Thèse présentée pour obtenir le titre de

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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
        Thèse présentée pour obtenir le titre de        Docteur de l'Université Louis Pasteur Strasbourg 1    Discipline : Sciences du Vivant  Spécialité : Bioinformatique      par      Anne Friedrich     De la mutation structurale aux phénotypes des pathologies humaines : vers une approche intégrative des mutations et de leurs conséquences.              Soutenue publiquement le 21 décembre 2007 devant le jury :      Directeur de thèse  Olivier POCH, IGBMC, Illkirch Rapporteur interne  Bruno KIEFFER, IGBMC, Illkirch Rapporteur externe  Christophe BEROUD, IURC, Montpellier Rapporteur externe  Marie?Hélène LE DU, CEA Saclay, Gif?sur?Yvette  Examinateur  Thierry TOURSEL, AFM, Evry Membre invité  Luc MOULINIER, IGBMC, Illkirch

  • sein  d'un  groupe 

  • mutation structurale aux phénotypes des pathologies humaines

  • riches  que  dynamiques

  • mutation

  • efficacité  et 

  • que  tu m?as 

  •  merci  pour  votre 


Publié le : mercredi 20 juin 2012
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ThèseprésentéepourobtenirletitredeDocteurdel’UniversitéLouisPasteurStrasbourg1Discipline:SciencesduVivantSpécialité : Bioinformatique parAnneFriedrichDe la mutation structurale aux phénotypes des pathologies humaines : vers une approche intégrative des mutations et de leurs conséquences. Soutenuepubliquementle21décembre2007devantlejury:DirecteurdethèseOlivierPOCH,IGBMC,Illkirch RapporteurinterneBrunoKIEFFER,IGBMC,Illkirch IURC RapporteurexterneChristopheBEROUD, ,Montpellier RapporteurexterneMarieHélèneLEDU,CEASaclay,GifsurYvetteExaminateurThierryTOURSEL,AFM,Evry MembreinvitéLucMOULINIER,IGBMC,Illkirch
àmesparents,
Remerciements
Avanttout,jetiensàexprimermaprofondereconnaissanceàBrunoKieffer,ChristopheBéroud,MarieHélèneLeDuetThierryTourselpouravoiracceptédejugercetravaildethèse.JevoudraiségalementremercierDinoMorasetJeanClaudeThierrypourm’avoirpermisdetravaillerauseind’ungroupeetd’undépartementscientifiquementaussirichesquedynamiques.Unmercitoutparticulieràmesdeux«codirecteurs»dethèse,OlivieretLuc,mêmesicetteappellationneserafinalementpasofficielle,peutêtremonseulregretpourcettethèse.Merciàvousdeuxpourtoutcequevousavezfaitpourmoi:lafaçondontvousavezsuêtrepourmeguider,mesoutenir,memotiverparfois,meremettreenplaceaussi,pourmʹavoirfaitconfianceetmʹavoirapprisàavoir(detempsentemps)confiance.Mercipourvotrecomplémentarité,votregénérosité,cettepassionquivousanimeetvoscaractèresparfoistellement…euh,commentdire…forts?!quifontdevouscequevousêtesetesttellementprécieux.Jetiensaussiàremercierles«souteneursfinanciers»decetteaventure,sommetouteasseznombreux,principalementl’AFMetplusparticulièrementThierryToursel,pourlaconfianceaccordéeetlesoutieninfaillibledepuisledébutdelʹaventureMS2PH!
Ungrandmerciàl’équipedeGilbertDeléageetenparticulieràNicolasG.,quiatoujoursétédisposéetdisponibledanslesmomentsilfallaitquetoutaillevite,etilsontéténombreux!Boncourageàtoipourladernière(longue)lignedroitedetathèse.MerciaussiàRaphaëletNicolasB.,tellementefficacesetànotreécoute,ainsiquʹauxnombreuxIBMeursquenousavonsétéamenésàcôtoyer.Biensûr,merciàtoi,leLaboratoiredeBioinformatiqueetGénomiqueIntégratives.Commentexprimertoutcequetumʹasapportédurantlestroisdernièresannées…Cequ’ilyadeparticulierdanscelabo,c’estcetteambiance,cemélangedegens,degenres,desolidarité,desoutien,dediscussionsanimées,de(fous)rires,deconfidencesparfois…Maislelabo,c’estaussibeaucoupdetravail,pasmald’efficacitéetunebellesynergie,quifaitqu’onseretrouveà«environ»25àcejourettoujoursenbelleharmonie.Commentremerciertoutlemondesansoublierpersonne...Bon,lelabo,c’estavanttoutOlivier,«extraordinaire»chercheurqui,malgrélesinnombrablestâchesadministrativesquiluiincombent,nousfaitprofiterdesondontantquʹillepeutetarrivesisouventàfaireémergerl’implicitecachétoutaufonddechacundʹentrenous.Lelabo,c’estaussisespiliers:Raymond,Julie,Odile,FredetLuc,aulabodepuistoujourssansdoute…oupresque.Mercid’êtrepournous,alorsquevousavezdéjàtellementpeudetempspourvous!Raymond,leTcl,gscopeetlapiscine…Julie,lessempiternellescorrections,cettesobritishattitudeetletoutaveclesourirepleaseOdile,uncalmedéroutant,unebonnehumeurinfaillibleetcedonquetuasdetransmettretonsavoir.Fred,toujourszenetprêtàrendreservice,estampillésISO9001dansleursqualités!Etpis«msieurLusss»biensûr,quim’asfaitmelancerdansl’aventure,m’aappristellementetm’aaussi
offertquelquesbellesdiscussionsdurantnostrajetsderetour(etpourcesoir,jeproposesandwichmerguez!!).Lelabo,cʹestencorececouloir,noussommestellementheureuxden’avoirpasàtravailler!LaetitiaetManu,bravoderésisterencoreettoujours,denoussupporterquandonvientàlarencontreduchefetmercipourvotresympathieetvotredisponibilité.Lelabo,c’estbiensûraussiles«djeuns»,quinecessentdesedémultiplier:Guillaume,YannickN,LaurentP,DavidetNicolas,quiontmêmeréussià«djeunifier»Radwen...Retranchésdansunbureauseulseuxveulentbiensiéger,jamaisàcourtdeblaguesgraveleuses,toujoursquelquesbonbecssouslamain,maisaussietavanttoutconstammentprêtsàrendreservice,avecunpetitmotsympapourlabonnehumeurenprime.Mercipourvotreaideetvotresoutien…Maislelabocʹestaussilaplateforme:Laurentetmespremierspasverslescours,Véroetlessibonnes«papoteries»entrefillesetSophie,dernièreblondearrivéeaulabo(unpeuderenfort,merci!),toujourssouriante,àquiilnemanqueplusquel’accentdecheznous(t’inquiètes,cavavenir)!Pisenfin,lelabo,cʹestceuxquionteulalourdetâchedemesupporterdurantlesderniersmois,lesprochesauquotidien,ceuxavecquij’aieulebonheurdepartagermonbureau.Annaïcketsagentillesse,àquijetiensàsouhaitervielGlückfürdieweiteren;Hoan,àquijedécerneofficiellementleprixdumeilleurstandardistevietnamiendelʹinstitut;Nicolas,toujoursunepetiteanecdotesouslecoudepourlesouriredumatin;Wolfgangquibienqu’unmurnoussépare,apartagé,peutêtrebienmalgréluiparfois,notrequotidien!Etbiensûrmescompagnonsd’écritureetdegalère:Ravi,toujourssereinetserviable,etYann,àtomberdansladépressionquandj’ensortaisetviceversa.Mercipournosdosàdosdesdernièressemaines,cespetitsmotsrassurants,lesoutienettoutlereste.Maisn’oublionspas,lelabo,c’estaussilesanciens,allésvoirsil’herbeétaitplusverteière ailleurs:lesjeunesdocteurs,Jean,AurélieetFred;Adeline,ma1voisinedebureau,grâceàquij’aipurapidementacquérirmonstatutdepipelette(Véron’yétantpastoutàfaitétrangèrenonplus!).Bref,mercilelabo...MerciàSergeaussi,pourlagestiondesserveursetautresaléasinformatiques.UnmerciparticulieràLaetitia,Anneetnotrejeuneretraitée,Christiane,pourvotregentillesseetvotreefficacitéetpouravoirtoujoursétépourm’éclairerdanslesméandresadministratifsdel’institut.Merciàtousmesproches,familleetamis,grâceàquij’aipuconservercesemblantd’équilibreetquimʹontpermisdegarderlesyeuxouvertssurla«vraie»vied’àcoté…MerciMinietChrisi,lesamiesdetoujours;PerrineetEricdontlesvisitesmesonttellementprécieuses;Anne,Arco,Patty,Céloucheetlesautres.Mercipourvotreamitié,votresoutien,lesbonsmomentsetpourêtretoujourspourmoi.MerciJérôme,FrançoisetDaviddevousêtreoccupésdemonhommependantquejepassaisdesheuressolitairesdevantmonPC.Attention,là,jelerécupèreunpeu,latendancevasʹinverser!
Ungrandmerciaussiàmabellefamille:CatietYves,lesM&M&M&M,OliveetAurélie,Manu,StéphyetleurpetiteterreurdeLise.Mercipourtoutlesoutien,lesencouragements,lesbonsmoments,NewYorketlescorrectionsbiensûr!Unimmensemerciàmesparents,etmêmes’iln’estpasvraimentcoutumedansnotrefamilledes’étalersurcegenredeconsidérations,sachezquejevoussuisextrêmementreconnaissantepourtout,depuistoujours,etquejevousaimeprofondément!Etjet’assuremaman,«Docteur»,c’estpassimalqueça,t’aspasàrougirdevantlescopines!MerciaussiàmonfrèreThomas,àCélineetauxfilles,MarineetEmmy.Mercid’êtrepourmoi,toujours.Mercipourlesoutien,laconfianceetpromis,jeseraidenouveau:plusdefauxplansetde«débinades»en2008!Enfin,merci,mercimonCyrillou!Pourtout,depuisbienlongtempsetsurtoutd’avoirsupportécesderniersmoisenmacompagnie.C’estavecregretquejelâcheraimonstatutdeer «princesse»au1janvier2008,maisjetâcheraid’enprofiterencored’ici!Danscesremerciements,jenʹoublieraipasnonpluslesprofondeursabyssalesdespiscinesdelaCUS,quiontsuretenirbonnombredemesangoisses,doutesetautresremisesenquestiondurantcestroisannées.MerciaussiaFranzFerdinand,Mika,M,nounoursetquelquesautrespouravoirsystématiquementréussiàmeredonnerducouragequandl’inspirationvenaitàmemanquer…Pourfinir,jetiensàsaluercesenchaînementsd’heureuxhasardsquifontavancer,évoluer,bouger,pourfinalementrevenirauxsources;cesrencontres,scientifiquesethumaines;ceuxquivousfontconfiance,vousdonneconfianceetvousfontaufuretàmesuretrouvervotrevoie…Merciàtousceuxquim’ontpermisd’enarriverlà.
Listedesabréviations
ÅADN(c)ARN(m)BIRD
BIRDQLCDDCDSCGICRIHANEBIEMBLGDBGmeanGoGOHapMapHGMDHGPHTMLHTTPIBCPIGBMCkbLMSLOVDLSDBMACS
MACSIMSMAGOSMIMmmMS2PHMS2PHdbMSF
AngströmAcideDésoxyriboNucléique(complémentaire)AcideRiboNucléique(messager)BiologicalIntegrationandRetrievalData,systèmegénériquedecréationdesystèmesdebasesdedonnéesBIRDQueryLanguage,langagederequêtespécifiquedusystèmeBIRDCentredeDonnéesDécrypthonCoDingSequence,ouséquenced’ADNcodanteCommonGatewayInterfaceCentredeRessourcesInformatiquesdeHAuteNormandieEuropeanBioinformaticsInstituteEuropeanMolecularBiologyLaboratoryhumanGenomeDataBaseGeometricmeanofaccuracyGigaoctetGeneOntologyHaplotypeMapHumanGeneMutationDatabaseHumanGenomeProjectHyperTextMarkupLanguageHyperTextTransferProtocol,ouprotocoledetransferthypertexteInstitutdeBiologieetdeChimiedesProtéinesInstitutdeGénétiqueetdeBiologieMoléculaireetCellulairekilobases,soit1000pairesdebasesLocalMaximumSegments,ousegmentsdeconservationmaximaleLeidenOpensourceVariationDatabaseLocusSpecificDataBase,oubanquededonnéesspécifiquesd’unlocusMultipleAlignmentofCompleteSequences,oualignementmultipledeséquencescomplètesMACSInformationManagementSystemMultipleAliGnmentandmOdellingServerMendelianInheritanceinManmeanmethod,méthoded’échantillonnageditedesmoyennesdelaMutationStructuraleauxPhénotypesdesPathologiesHumainesMS2PHdatabaseMultipleSequenceFormat
NCBINMDBOMIMpbPCRPDBPHATPSICRENATER
sdmSesm(ns)SNPSpSQLTCPTMTNSALP
ToUCSCUMDUniRefUTRXML
NationalCenterforBiotechnologyInformationNationalMutationDataBaseOnlineMendelianInheritanceinManpairedebasesPolymeraseChainReactionProteinDataBankPredictedHydrophobicAndTransmembranePositionSpecificIndependentCountsRéseauNationaldeTélécommunicationspourlaTechnologie,l’EnseignementetlaRecherchesecondderivativemethod,méthoded’échantillonnageditedeladérivéesecondeSensibilitéstripsmethod,méthoded’échantillonnageditedesbandelettes(nonsynonymous)SingleNucleotidePolymorphism,oumutationponctuelleisoléeSpécificitéStructuredQueryLanguageTransferControlProtocolTransMembraneTissueNonSpecificALkalinePhosphatase,phosphatasealcalinenontissuspécifiqueTéraoctetUniversityofCalifornia,SantaCruzUniversalMutationDatabaseUniProtReferenceclustersUnTranslatedRegion,ourégionnontraduiteExtensibleMarkupLanguage
TabledesMatières
AvantPropos ................................................................................................................................................ 1Introduction .................................................................................................................................................. 3Chapitre1Contextebiologiqueetbioinformatique.............................................................................. 51.1.Deladécouvertedel’ADN… ......................................................................................................... 51.2.àladisponibilitédugénomehumain ..................................................................................... 10Chapitre2Legénomehumainetsesvariations.................................................................................. 152.1.Legénomehumain ......................................................................................................................... 152.1.1.Structuredesgènesprotéiqueshumains ............................................................................. 172.1.2.Expressiondesgèneshumains.............................................................................................. 192.1.3.Lesprotéines:produitdel’expressiondegènes ................................................................ 192.1.4.Régions20intergéniques ............................................................................................................ 2.2.Variabilitédugénomeetévolution.............................................................................................. 212.2.1.Modificationsdel’informationgénétique ........................................................................... 232.2.2.Originedel’apparitiondesmutations ................................................................................. 242.2.2.1.Mutationsspontanées ..................................................................................................... 242.2.2.2.Mutationsinduites........................................................................................................... 262.2.3.Effetsdesmutationssurlegénome ...................................................................................... 262.2.3.1.Substitution....................................................................................................................... 262.2.3.2.Insertionetdélétiondepetitetaille............................................................................... 272.2.3.3.Autresmutations ............................................................................................................. 282.2.4.Conséquencesdesmutationsselonleurlocalisationdanslegénome ............................. 292.2.4.1.Mutationdansunerégionintergénique ....................................................................... 292.2.4.2.Mutationdansunerégionnontranscrited’un29gène .................................................. 2.2.4.3.Mutationdansunerégiontranscritenoncodanted’ungène.................................... 302.2.4.4.Mutationdansunerégioncodanted’ungène............................................................. 302.2.4.4.1.Mutationsilencieuse ................................................................................................ 312.2.4.4.2.Mutationexprimée................................................................................................... 31Chapitre3Lesmaladiesgénétiqueshumaines.................................................................................... 353.1.Qu’estcequ’unemaladiegénétique? ......................................................................................... 353.1.1.Maladiesgénétiquesetphénotypes...................................................................................... 363.1.2.Génotypeoulescausesmoléculairesd’unemaladiegénétique....................................... 373.1.2.1.Pertedefonction .............................................................................................................. 373.1.2.2.Gaindefonction............................................................................................................... 383.1.2.3.Effetdominant38négatif .................................................................................................... 3.1.3.Corrélationgénotype/phénotype.......................................................................................... 383.2.Schémadetransmissiondesmaladiesmonogéniques.............................................................. 393.3.Caractérisationdugénotype ......................................................................................................... 413.3.1.Déterminationdesgènesresponsablesdemaladiesgénétiques ...................................... 423.3.1.1.Identificationparvoiecytogénétique ........................................................................... 423.3.1.2.Approchepositionnelle................................................................................................... 423.3.1.3.Identificationparl’approchedugènecandidat .......................................................... 433.3.2.Détectionexpérimentaledesmutations............................................................................... 443.3.2.1.Identification45directe ....................................................................................................... 3.3.2.2.Détectionindirecte........................................................................................................... 463.4.Sourcesd’information .................................................................................................................... 473.4.1.Banquescentrales .................................................................................................................... 49
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