UNIVERSITE JOSEPH FOURIER FACULTE DE PHARMACIE DE GRENOBLE

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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
1 UNIVERSITE JOSEPH FOURIER FACULTE DE PHARMACIE DE GRENOBLE Année : 2012 n° MICROBIOTE ET MALADIE DE CROHN ETAT DES LIEUX EN 2011 PLACE DU PHARMACIEN DANS LA PRISE EN CHARGE THESE PRESENTEE POUR L'OBTENTION DU TITRE DE DOCTEUR EN PHARMACIE DIPLOME D'ETAT EMMANUELLE DI MARIA Née le 21/09/1985 à SAINT MARTIN D'HERES COLINE MOUSQUES Née le 22/03/1988 à ANNECY Thèse soutenue publiquement à la faculté de Pharmacie de Grenoble Le 3 Février 2012 à 17h30 DEVANT LE JURY COMPOSE DE : Président et Directeur du jury : Mme HININGER-FAVIER Isabelle (Maître de conférences) Membres : Dr BAUDRANT-BOGA Magalie (Pharmacien hospitalier) Dr BELLET Béatrice (Professeur associé à l'UFR de pharmacie) du m as -0 06 67 01 0, v er sio n 1 - 7 F eb 2 01 2

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Publié le : mardi 19 juin 2012
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UNIVERSITE JOSEPH FOURIER
FACULTE DE PHARMACIE DE GRENOBLE
Année : 2012 n°

MICROBIOTE ET MALADIE DE CROHN
ETAT DES LIEUX EN 2011
PLACE DU PHARMACIEN DANS LA PRISE EN CHARGE


THESE PRESENTEE POUR L’OBTENTION DU TITRE DE
DOCTEUR EN PHARMACIE

DIPLOME D’ETAT


EMMANUELLE DI MARIA
Née le 21/09/1985 à SAINT MARTIN D’HERES

COLINE MOUSQUES
Née le 22/03/1988 à ANNECY


Thèse soutenue publiquement à la faculté de Pharmacie de Grenoble
Le 3 Février 2012 à 17h30

DEVANT LE JURY COMPOSE DE :

Président et Directeur du jury : Mme HININGER-FAVIER Isabelle (Maître de conférences)
Membres :
Dr BAUDRANT-BOGA Magalie (Pharmacien hospitalier)
Dr BELLET Béatrice (Professeur associé à l’UFR de pharmacie)
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REMERCIEMENTS




Nous remercions les personnes qui nous ont apporté leur aide et qui
ont contribué à l’élaboration de cette thèse.

Nous tenons à remercier sincèrement Madame Hininger-Favier
(Maître de conférences) qui, en tant que Directeur et Président de
thèse s’est toujours montré à l’écoute tout au long de la réalisation de
cette thèse.

Nos remerciements s’adressent également à Madame Baudrant-Boga
(Pharmacien hospitalier, Pôles Pharmacie et Digidune, CHU de
Grenoble) et à Madame Bellet (Docteur en Pharmacie) qui nous font
l’honneur d’être membre de notre jury.

Enfin, nous adressons nos plus sincères remerciements à nos parents,
fiancés, proches et amis qui nous ont toujours soutenus et encouragés
au cours de ces années d’études et dans la réalisation de cette thèse.

Merci à toutes et à tous.











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LISTE DES PRINCIPALES ABREVIATIONS


5-ASA : Acide-5-aminosalicylique
Ac : Anticorps
AESA : Autorité Européenne de Sécurité des Aliments
AIEC : Adherent Invasive E.coli
AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien
AMM : Autorisation de mise sur le marché
ANC : Apports nutritionnels conseillés
ASCA: Anticorps anti-Saccharomyces cervisiæ
ATG16 L1: Autophagy related protein 16 like 1
ATU : Autorisation temporaire d’utilisation
BALT : Bronchus Associated Lymphoid Tissu
CD : Cellule dendritique
CE : Commission Européenne
CPA : Cellules Présentatatrices d’Antigènes
CS : Cortico-surrénale
DER : Dépense énergétiques de repos
DHA : Acide docosapentaénoïque
EPA : Acide eicosapentaénoïque
Fab : Fraction antigen binding
FAO : Food and Agriculture Organisation
Fc : Fraction cristallisable
FISH : Fluorescent In Situ Hybridization
GALT : Gut Associated lymphoid Tissu
HE : Huile essentielle
HGPRT : Hypoxanthine guanine phosphoribosyl
Ig : Immunoglobuline
IMC: Indice de masse corporelle
IRGM : Immunity relatedGTPase family M
LB : Lymphocytes B
LPS : Lipopolyssacharides
LT : Lymphocytes T
MALT : Mucous Associated Lymphoid tissu
MAM : Microbiote associé à la muqueuse
MetaHIT : Metagenomics of the Human Intestinal Tract
MC : Maladie de Crohn
MDP : Muramyl-dipeptide
MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales
NK : Cellule natural killer
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
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dumas-00667010, version 1 - 7 Feb 2012PAMP : Pathogen associated molecular pattern
PCR : Polymerase chain reaction
PRR: Pattern Recognition Receptor
RCH : Rectocolite Hémorragique
RCUH : Rectocolite Ulcéro Hémorragique
SII : Système immunitaire intestinal
TLR : Toll Like Receptor
TMPT : Thiopurine S-méthyltransférase
UFC/CFU : Unité formant une colonie























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LISTE DES FIGURES ET TABLEAUX

Figures :
Figure 1: Structure fondamentale du tube digestif ................................................................... 18
Figure 2: Système nerveux entérique ....................................................................................... 20
Figure 3:Voies réflexes nerveuses ............................................................ 21
Figure 4: Figure simplifiée représentant la structure tissulaire de la plaque de Peyer ............. 24
Figure 5: Réponse immunitaire muqueuse intestinale ............................................................. 27
Figure 6:Organisation fonctionnelle schématique du tissu lymphoïde associé au tube digestif
.................................................................................................................................................. 28
Figure 7: Présentation d'un peptide exogène par la protéine CMH II ...... 30
Figure 8: Populations de lymphocytes T CD4+ en fonction du profil des cytokines qu'elles
sécrètent .................................................................................................................................... 32
Figure 9:L'intestin grêle ........................................................................... 33
Figure 10: Modifications structurales de l'intestin grêle .......................................................... 35
Figure 11: Le gros intestin ....... 37
Figure 12: Résumé de la dégradation de l'amidon ................................... 43
Figure 13: Absorption des glucides par les entérocytes ........................................................... 44
Figure 14: Absorption des acides aminés par les entérocytes .................................................. 45
Figure 15: Action de la lipase pancréatique ............................................. 47
Figure 16: Absorption des lipides ............................................................ 48
Figure 17:Arbre phylogénétique de la vie ................ 49
Figure 18:Répartition de la flore le long du tube digestif (concentrations bactériennes aux
différents étages du tube digestif, exprimées en nombre de bactéries par gramme de contenu
intestinal). ................................................................................................................................. 55
Figure 19:Vue générale sur la microflore du colon humain. Adapté de Gibson & Roberfroid
(1995). ...... 56
Figure 20:Mécanisme d’action du gène NOD2 dans la MC .................................................... 71
Figure 21 : Réponse immunes locales : différence entre sujet sain et porteur de la MC ......... 72
Figure 22: Dysfonctions immunitaires et MC .......................................................................... 77
Figure 23: Proportion des patients MC en rémission avec des concentrations plasmatiques en
micronutriments inférieures aux valeurs de références ............................................................ 83
Figure 24:Cliché de microscopie électronique à transmission de macrophage infecté par des
bactéries AIEC mettant en évidence une forte multiplication de ces bactéries dans une large
vacuole de phagocytose. ........................................................................................................... 88
Figure 25 : E.coli adhérent invasif ........................................................................................... 89
Figure 26: La formation des médiateurs de l'inflammation ..................................................... 94
Figure 27: La métabolisation de l'azathioprine ........ 98
Figure 28: les anti TNFα ........................................................................................................ 102
Figure 29: Le mode d´action des probiotiques mieux cerné. ................. 112
Figure 30:Gravité de la colite évaluée par son score histologique chez les souris en fonction
de la prise de lait fermenté irradié et d’eau ............ 113
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dumas-00667010, version 1 - 7 Feb 2012Figure 31:Gravité de la colite évaluée par son score histologique chez les souris en fonction
de la prise de lait fermenté (av B. lactis), de lait fermenté irradié et d'eau ............................ 113
Figure 32: Comparaison des patients traités avec Symbiotic 2000® (« Active treatment ») ou
le placebo ............................................................................................................................... 117
Figure 33: Rémission clinique et endoscopique dans le groupe LGG et le groupe placebo. . 118
Figure 34: Gravité des lésions endoscopiques chez les patients recevant LA1 ou le placebo 121
Figure 35: Score endoscopique moyen dans chacun des deux groupes ................................. 122
Figure 36: Classification des patients de chaque groupe en fonction de la sévérité de la
récurrence endoscopique ........................................................................ 122
Figure 37: Représentation de l’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien lors
d’un stress .............................................................................................................................. 129
Figure 38:Devenir des huiles alimentaires dans l'organisme ................................................. 137


Tableaux :
Tableau 1: Médiateurs chimiques 1 ............................................................................................ 22
Tableau 2: Médiateurs chimiques 2 23
Tableau 3: Cytokines dans la réponse immune ........................................................................... 31
Tableau 4: Classification des bactéries par phyllum ... 50
Tableau 5: Classification des bactéries selon leurs caratéristiques respiratoires ........................ 52
Tableau 6: Microbiote fécal ........................................................................ 64
Tableau 7:Principaux gènes de prédisposition : .......................................................................... 74
Tableau 8: causes et mécanisme de la dénutrition au cours des MICI ........ 80
Tableau 9 : Microbiote fécal et microbiote associé à la muqueuse chez un patient MC ............ 90
Tableau 10: Glucocorticoïdes: effets métaboliques et effets indésirables .. 95
Tableau 11:Tableau récapitulatif des études décrites ................................................................ 124
Tableau 12: Régime sans résidus .............................................................................................. 132
Tableau 13: Régime pauvre en fibres ........................................................ 134
Tableau 14: Synthèse des nutriments déficients dans la MC .................................................... 139
Tableau 15: Composition d'Azinc Probiotiques ........................................ 141
Tableau 16: Phytothérapie et stress ........................................................................................... 143











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