UNIVERSITE JOSEPH FOURIER FACULTE DE PHARMACIE DE GRENOBLE Année: EVALUATION CLINIQUE PRECOCE EN DERMATOLOGIE PAR LA MEDECINE TRANSLATIONNELLE: APPLICATION POUR UN NOUVEL AGENT TOPIQUE DANS LE TRAITEMENT DU PSORIASIS EARLY SCREENING IN DERMATOLOGY USING TRANSLATIONAL MEDICINE: APPLICATION FOR A NEW TOPICAL AGENT IN THE TREATMENT OF PSORIASIS THESE PRESENTEE POUR L'OBTENTION DU TITRE DE DOCTEUR EN PHARMACIE DIPLÔME D'ETAT ALINE SCHOLLER Née le: Octobre A: Saint Martin d'Hères THESE SOUTENUE PUBLIQUEMENT A LA FACULTE DE PHARMACIE DE GRENOBLE Le: novembre DEVANT LE JURY COMPOSE DE: Président du jury: Mr DROUET EMMANUEL Directeur de thèse: Mme SALIN LAURENCE Membres: Mr BAKRI AZIZ Mr SEVE MICHEL La Faculté de Pharmacie de Grenoble n'entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ces opinions sont considérées comme propres leurs auteur

De
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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
UNIVERSITE  JOSEPH  FOURIER  FACULTE  DE  PHARMACIE  DE  GRENOBLE      Année:  2010         EVALUATION  CLINIQUE  PRECOCE  EN  DERMATOLOGIE  PAR  LA  MEDECINE  TRANSLATIONNELLE:  APPLICATION  POUR  UN  NOUVEL  AGENT  TOPIQUE  DANS  LE  TRAITEMENT  DU  PSORIASIS    EARLY  SCREENING  IN  DERMATOLOGY  USING  TRANSLATIONAL  MEDICINE:  APPLICATION  FOR  A  NEW  TOPICAL  AGENT  IN  THE  TREATMENT  OF  PSORIASIS       THESE  PRESENTEE  POUR  L'OBTENTION  DU  TITRE  DE  DOCTEUR  EN  PHARMACIE  DIPLÔME  D'ETAT    ALINE  SCHOLLER    Née  le:  18  Octobre  1986  A:  Saint  Martin  d'Hères    THESE  SOUTENUE  PUBLIQUEMENT  A  LA  FACULTE  DE  PHARMACIE  DE  GRENOBLE    Le:  25  novembre  2010    DEVANT  LE  JURY  COMPOSE  DE:  Président  du  jury:     Mr  DROUET  EMMANUEL  Directeur  de  thèse:     Mme  SALIN  LAURENCE  Membres:       Mr  BAKRI  AZIZ  Mr  SEVE  MICHEL    La  Faculté  de  Pharmacie  de  Grenoble  n'entend  donner  aucune  approbation  ni  improbation  aux  opinions  émises  dans  les  thèses;  ces  opinions  sont  considérées  comme  propres  à  leurs  auteur du m as -0 05 93 25 9, v er sio n 1 - 1 3 M ay 2 01 1

  •  38700  la

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  •  et  biologie

  •  –  aline

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  • chimie  analytique

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Publié le : mardi 19 juin 2012
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UNIVERSITEJOSEPHFOURIER
FACULTEDEPHARMACIEDEGRENOBLE


Année:2010



EVALUATIONCLINIQUEPRECOCEENDERMATOLOGIEPARLAMEDECINE
TRANSLATIONNELLE:APPLICATIONPOURUNNOUVELAGENTTOPIQUEDANS
LETRAITEMENTDUPSORIASIS

EARLYSCREENINGINDERMATOLOGYUSINGTRANSLATIONALMEDICINE:
APPLICATIONFORANEWTOPICALAGENTINTHETREATMENTOFPSORIASIS


THESE
PRESENTEEPOURL’OBTENTIONDUTITREDEDOCTEURENPHARMACIE
DIPLÔMED’ETAT

ALINESCHOLLER

Néele:18Octobre1986
A:SaintMartind’Hères

THESESOUTENUEPUBLIQUEMENTALAFACULTEDEPHARMACIEDEGRENOBLE

Le:25novembre2010

DEVANTLEJURYCOMPOSEDE:
Présidentdujury: MrDROUETEMMANUEL
Directeurdethèse: MmeSALINLAURENCE
Membres: MrBAKRIAZIZ
MrSEVEMICHEL

LaFacultédePharmaciedeGrenoblen’entenddonneraucuneapprobationniimprobationauxopinions
émisesdanslesthèses;cesopinionssontconsidéréescommepropresàleursauteur

dumas-00593259, version 1 - 13 May 2011Thèsed’ExercicePharmacie–AlineScholler–Novembre2010
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UNIVERSITEJOSEPHFOURIER
FACULTEDEPHARMACIEDEGRENOBLE
DomainedelaMerci38700LATRONCHE

DoyendelaFaculté:MmeleProfesseurRenéeGRILLOT
Vice-DoyenetDirecteurdesEtudes:MmeEdwigeNICOLLE

Année2009-2010

MAITRESDECONFERENCESDEPHARMACIE(n=32)

ALDEBERT Delphine Parasitologie–Mycologie(L.A.P.M)
ALLENET Benoît PharmacieClinique(ThEMASTIMC-IMAG/MCU-PH)
BATANDIER Cécile NutritionetPhysiologie(L.B.F.A)
BRETON Jean BiologieMoléculaire/Biochimie(L.C.I.B–LAN)
BRIANCON-MARJOLLET Anne PhysiologiePharmacologie(HP2)
BUDAYOVASPANO Monika Biophysique(U.V.H.C.I)
CAVAILLES Pierre BiologieCellulaireetgénétique(L.A.P.M)
CHOISNARD Luc Pharmacotechnie(D.P.M)
DELETRAZ-DELPORTE Martine DroitPharmaceutique
DEMEILLIERS Christine Biochimie(L.B.F.A)
DURMORT-MEUNIER Claire Biotechnologies(I.B.S)
GEZE Annabelle Pharmacotechnie(D.P.M)
GERMI Raphaële Microbiologie(U.V.H.C.I./MCU-PH)
GILLY Catherine ChimieThérapeutique(D.P.M)
GROSSET Catherine ChimieAnalytique(D.P.M)
GUIEU Valérie ChimieAnalytique(D.P.M)
HININGER-FAVIER Isabelle Biochimie(L.B.F.A)
JOYEUX-FAURE Marie Physiologie–Pharmacologie(HP2)
KRIVOBOK Serge BiologieVégétaleetBotanique(L.C.B.M)
MOUHAMADOU Bello Cryptogamie,MycologieGénérale(L.E.C.A)
MORAND Jean-Marc ChimieThérapeutique(D.P.M)
MELODELIMA Christelle ProbabilitésBiostatistiques(L.E.C.A)
NICOLLE Edwige ChimieOrganique(D.P.M)
PEUCHMAUR Marine ChimieOrganique(D.P.M)
PINEL Claudine Parasitologie–MycologieMédicale(CIB/MCU-PH)
RACHIDI Walid Biochimie(L.C.I.B)
RAVEL Anne ChimieAnalytique(D.P.M)
RAVELET Corinne ChimieAnalytiques(D.P.M)
SOUARD Florence Pharmacognosie(D.P.M)
TARBOURIECH Nicolas Biophysique(U.V.H.C.I)
VANHAVERBEKE Cécile ChimieOrganique(D.P.M)
VILLET Annick ChimieAnalytique(VPFormAdjointUJF,D.P.M)

Miseàjourdu03/09/2009
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ASSISTANTSHOSPITALO-UNIVERSITAIRES(AHU)(N=2)
BUSSERBenoît Biochimie(IAB,AHU-Biochimie)
MONNERETDenis Biochimie(IAB,AHU-Biochimie)


ENSEIGNANTSANGLAIS(N=3)
COLLEPierreEmmanuel MaîtredeConférence
FITEAndrée ProfesseurCertifié
GOUBIERLaurence ProfesseurCertifié


ATER(N=5)
ATER ELAZZOUZISamira PharmacieGalénique
ATER SHEIKHHASSANAmhed PharmacieGalénique
ATER MASMarie AnglaisMasterISM
ATER ROSSICaroline AnglaisMasterISM
ATER SAPINEmilie PhysiologiePharmacologie


MONITEURSETDOCTORANTScontractuels(N=6)
LydiaCARO(01-10-2007au30-09-2010)
BenjaminDUCAROUGE(01-10-2008au30-09-2011)
RomainHAUTECOEUR(01-10-2008au30-09-2011)
LaurelinePOULAIN(01-10-2009au30-09-2012)
AudreyBOUCHET(01-10-2009au30-09-2012)
MathieuFAVIER(01-10-2009au30-09-2012)

ATER:AttachésTemporairesd’EnseignementetdeRecherches
CHU:CentreHopitaliersUniversitaire
CIB:CentreD’InnovationenBiologie
DPM:DépartementdePharmacochimieMoléculaire
HP2:HypoxiePhysiopathologieRespiratoireetCardiovasculaire
IAB:InstitutAlbertBonniot,CentredeRecherche«OncogenèseetOntogenèse»
IBS:InstitutdeBiologieStructurale
LAPM:LaboratoireAdaptationetPathogénèsedesMicroorganismes
LBFA:LaboratoiredeBioénergétiqueFondamentaleetAppliquée
LCBM:LaboratoireChimieetBiologiedesMétaux
LCIB:LaboratoiredeChimieOrganiqueetBiologie
LECA:Laboratoired’EcologieAlpine
TIMC-IMAG:LaboratoireTechniquedel’Imagerie,delaModélisationetdeCognition
UVHCI:UnitofVirusHostCellInteractions
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UNIVERSITEJOSEPHFOURIER
FACULTEDEPHARMACIEDEGRENOBLE
DomainedelaMerci38700LATRONCHE

DoyendelaFaculté:MmeleProfesseurRenéeGRILLOT
Vice-DoyenetDirecteurdesEtudes:MmeEdwigeNICOLLE

Année2009-2010

PROFESSEURSAL’UFRDEPHARMACIE(n=17)


BAKRI Aziz PharmacieGaléniqueetIndustrielle,FormulationetProcédés
Pharmaceutiques(LR)
BOUMENDJEL Ahcène ChimieOrganique(D.P.M)
BURMEISTER Wilhelm Physique(U.V.H.C.I)
CALOP Jean PharmacieClinique(PU-PH)
DANEL Vincent Toxicologie(SMURSAMU/PU-PH)
DECOUT Jean-Luc ChimieInorganique(D.P.M)
DROUET Christian ImmunologieMédicale(GREPI–TIMC)
DROUET Emmanuel Microbiologie(U.V.H.C.I)
FAURE Patrice Biochimie(HP2/PU-PH)
GODIN-RIBUOT Diane Physiologie–Pharmacologie(HP2)
GRILLOT Renée Parasitologie–MycologieMédicale(DirecteurUFR/LAPM,PU-
PH)
LENORMAND JeanLuc IngénieurieCellulaire,Biothérapies(Therex,TIMC)
PEYRIN Eric ChimieAnalytique(D.P.M)
SEVE Michel Biochimie–Biotechnologie(IAB,PU-PH)
RIBUOT Christophe Physiologie–Pharmacologie(HP2)
ROUSSEL Anne-Marie Biochimie-Nutrition(L.B.F.A)
WOUESSIDJEWE Denis Pharmacotechnie(D.P.M)

Miseàjourle03/09/2009









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PROFESSEUREMERITE(N=1)
FAVIER Alain


PROFESSEURSASSOCIES(PAST)(N=3)
BELLET Béatrice PharmacieClinique
RIEU Isabelle Qualitologie(PraticienAttaché–CHU)
TROUILLER Patrice SantéPublique(PraticienHospitalier–CHU)



PROFESSEURAGREGE(PRAG)(N=1)
GAUCHARD PierreAlexis Chimie(D.P.M)



CHU:CentreHopitaliersUniversitaire
DPM:DépartementdePharmacochimieMoléculaire
HP2:HypoxiePhysiopathologieRespiratoireetCardiovasculaire
IAB:InstitutdeBiologieStructurale
LBFA:LaboratoiredeBioénergétiqueFondamentaleetAppliquée
LCIB:LaboratoiredeChimieOrganiqueetBiologie
LR:LaboratoiredesRadioPharmaceutiques
PAST:ProfesseurAssociéàTempsPartiel
PRAG:ProfesseurAgrégé
UVHCI:UnitofVirusHostCellInteractions


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-ACKNOWLEDGEMENTS-
ItisarealpleasureformetoattendthisthesisinfrontofEmmanuelDrouet,
AzizBakriandMichelSèvewhosharedtheirpassion,believedinmeandwhomademe
lovewhatIdo.
IamgratefultomyCompanysupervisor,LaurenceSalin,whogavemethe
opportunitytodomyplacementinGaldermaandwhoseencouragement,guidance
andsupporthelpedmeinthecompletionofmythesis.
IwanttogiveaspecialthankstoAnnickJaninwhoofferedmeinvaluable
assistancebysharingherknowledgeandexperience.
It is a pleasure to thank Philippe Andres, the head of the Early Clinical
Evaluationdepartment,forhisprecioustimeandwiseadvice.
I am indebted to many of my colleagues (Khaled Benkali, Andre Jomard,
NathalieKucharczyk,AnneLeFlamanc,AnnePascaleLuzyandIrinaSafonova),fortheir
time and kindness, and for providing me with precious comments on my thesis,
accordingtotheirexpertise.
Ioffermyregardstoallofthosewhosupportedmeinanyrespectduringthe
completionoftheproject.
Lastly, I would like to thank all my friends who came to see me during
weekendsandencouragedmeinmywork.Iwouldliketoshowmygratitudetomy
belovedfamilyandtoMatthieuMoureywhoalwaysunderstoodmeandhavebeen
hereforme.
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-FOREWORD-
ThisThesiswaselaboratedduringmyMaster2placementperiodspentinthe
EarlyClinicalEvaluation(ECE)departmentoftheworldfirstdermatologicalcompany
calledGalderma.
Createdin1981,thispharmaceuticalcompanyisajointventurebetweenNestlé
andl’Oréalemployingmorethan3000collaboratorsin31subsidiariesworldwide.
UnderthedirectionofHumbertoC.Antunes(CEO),thecompanyrepresents7.2%of
the worldwide dermatological market share in 2009. 20.8% of its turnover (978
Millions)isdedicatedtoinnovationanddevelopmentofdrugsandmedicalsolutions,
issuedfromresearch.GaldermaR&DactivitiesarebasedinSophiaAntipolis(France),
Princeton (USA) and Tokyo (Japan). Committed to the future of dermatology,
Galdermafocusesonpathologiessuchasacne,psoriasis,rosacea,atopicdermatitis,
pigmentationdisorders,skinaging,skincancerandonychomycosis.

The choice of this thesis was considered according to the thoughts and
activities performed during my placement within the early clinical evaluation
department.ThetitleoftheThesisisthefollowing:‘Earlyscreeningindermatology
usingtranslationalmedicine:Applicationforanewtopicalagentinthetreatmentof
psoriasis’whichis,inmyopinion,agoodsummaryoftheECEobjectivesandactivities
inwhichIparticipatedinthiscompany.
Beforereachingthisthought,Ihadtounderstandthecompanystrategyin
termsofresearchanddevelopmentobjectives.Ihavemetalargenumberofpeoplein
early development such as managers of the early clinical department, advanced
pharmacology, early ADMET, early formulation, toxicology, etc… These meetings
helpedmeappreciatetheirmission,theirresearchstrategy,aswellastheiractions
andobjectivesfacingconcernsofthecurrentapproachinearlydrugdevelopment,
especiallyinthetreatmentofpsoriasis.Indeed,thereisastrongwilltointegrate
translationalmedicineattheinterfacebetweenResearchandDevelopment.

Myinvolvementinscientificdocumentationwriting,setting-up,follow-upand
dataanalysesofseveralclinicalstudieshelpedmeappreciatetherationalandthe
developmentstrategyinvolvedinclinicalprojects.Inaddition,workingalongside
clinicalscientists,researchersandclinicaltrialadministratorsmademefamiliarisewith
jobs in clinical research as well as the required skills. Besides, interactions with
researchers,statisticians,datamanager,qualityinsurance,pharmacovigilance(etc…)
showedmehowimportantitistoworkinmultidisciplinaryteams.
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TableofContents
-ACKNOWLEDGEMENTS-.....................................................................................................VI
-FOREWORD-.....................................................VII
-LISTOFFIGURES–...............XI
-LISTOFABBREVIATION-....XIII
-INTRODUCTION(FRANÇAIS)-...............................................................................................XIV
-RESUMEDELATHESE(FRANÇAIS)-.......................XV
CHAPTER1:BACKGROUNDANDLITERATUREREVIEW–........................................................1
INTRODUCTION.............................................................................................1
1.1 CURRENTCHALLENGESFACEDBYPHARMACEUTICALINDUSTRY.........................4
1.1.1 PHARMACEUTICALCOMPANIESAREFACINGARESEARCH&DEVELOPMENTPRODUCTIVITYGAP..........4
1.1.1.1 DRUGDISCOVERY,DEVELOPMENTANDAPPROVALPROCESS.......................................................4
1.1.1.2 RESEARCH&DEVELOPMENTEXPENDITUREVERSUSNEWMOLECULARENTITIESOUTPUT.................4
1.1.1.3 ATTRITIONRATE................................................................6
1.1.1.4 REASONSFORDEVELOPMENTFAILURES..................8
1.1.2 CHANGINGDEVELOPMENTPARADIGM......................................................9
1.1.2.1 LEARN-AND-CONFIRMPARADIGMPROPOSEDBYSHEINER.........................9
1.1.2.2 THEFDA’SCRITICALPATHCHALLENGE.................................................10
1.1.2.3 CRITICALPATHINITIATIVE..................................................................12
1.2 RATIONALEANDCHALLENGESINDRUGDISCOVERYANDDEVELOPMENTINPSORIASIS.........................14
1.2.1 GENERALITIESONPSORIASIS.................................14
1.2.1.1 EPIDEMIOLOGIC&CLINICALFEATURES.................................................................................14
1.2.1.2 AETIOLOGYANDPATHOPHYSIOLOGY...................16
1.2.2 MANAGEMENTOFPSORIASISDISEASE:AFOCUSONTOPICALTHERAPIES.......18
1.2.2.1 PRESENTSTATEOFMARKETEDTOPICALTHERAPIESINPSORIASIS...............18
1.2.2.2 CONSENSUS,GUIDELINES,ANDEVIDENCE-BASEDDERMATOLOGY:.............................................21
1.2.2.3 NEWDIRECTIONSFORFUTURETOPICALTHERAPYOFPSORIASIS................21
1.3 LIMITATIONSANDPERSPECTIVESINDEVELOPINGNEWTOPICALTHERAPIESFORPSORIASIS...................24
1.3.1 PARTICULARITIESANDCONCERNSREGARDINGTHEROUTEOFADMINISTRATION.............................24
1.3.1.1 TYPEOFMOLECULE-SKINBARRIER&TOPICALDELIVERY........................................................25
1.3.1.2 PERCUTANEOUSABSORPTION&FORMULATIONASPECTS27
1.3.1.3 TOPICALAPPLICATIONONTHESKIN.....................................................28
1.3.1.4 SAMPLINGMETHODS........................................................................29
1.3.1.5 REGULATORYGUIDELINES..................................29
1.3.1.6 TOPICALDRUGDEVELOPMENTTIME....................29
1.3.2 LIMITATIONSOFCURRENTNON-CLINICALMODELSINPSORIASISRESEARCH....30
1.3.2.1 PHARMACOLOGICALMODELSOFPSORIASIS&PERSPECTIVES...................................................31
1.3.2.2 DERMALPHARMACOKINETICSMODELS&PROSPECTS.............................35
1.3.2.3 SAFEFIRST-IN-MANSTARTINGDOSE&SYSTEMICTOXICITY&LOCALTOLERANCE........................38
1.4 EARLYCLINICALTRIALSINPSORIASIS..........................................................................................39
1.4.1 STREAMLININGOFCLINICALRESEARCH....................39
1.4.2 INNOVATIONINCLINICALTRIALDESIGNS&NOVELSCREENINGMETHODOLOGIESINPSORIASIS..........40
1.4.2.1 INNOVATIONINCLINICALTRIALSTRATEGIES................................................................41
1.4.2.2 INNOVATIVECLINICALTRIALDESIGNSINDERMATOLOGYANDPARTICULARLYINPSORIASIS.............43
1.4.2.3 NEWTOOLSTOASSESSHUMANPKAND/ORPDSKINPARAMETERS..........46
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CHAPTER2:AIMS&OBJECTIVES–.......................................................................................52
2.1 HYPOTHESIS..........................................................52
2.2 AIMS....................................53
2.3 OBJECTIVES...........................54
CHAPTER3:MATERIALS&METHODS–...............................................................................56
3.1 MATERIALS&METHODSUSEDFORTHELITERATUREREVIEW.........................56
3.2 MATERIALS&METHODSUSEDFORTHEEARLYCLINICALSTUDIESOFINTEREST..................................57
3.2.1 21-DAYTOLERANCEPHASELHUMANPHARMACOLOGYINHEALTHYVOLUNTEERS..........................58
3.2.2 POCPHASEIHUMANPHARMACOLOGYINPSORIATICPATIENTS...................................................60
3.2.3 EVALUATIONTOOLSUSEDFORDERMALMEASUREMENTS...........................63
3.3 MATERIALS&METHODSOFTHENON-CLINICALSTUDYOFINTEREST................64
3.4 STATISTICALANALYSISOFTHESKINDISTRIBUTIONRESULTS............................................................65
CHAPTER4:RESULTS–........................................................................................................66
4.1 SUMMARYOFTHESKINDISTRIBUTIONRESULTSINHEALTHYVOLUNTEERS.........66
4.1.1 INTRODUCTION...................66
4.1.2 KEYRESULTS.......................................................................................................................66
4.1.3 DETAILEDRESULTS...............................................................................67
4.1.3.1 DRUGACUMULATEDCONCENTRATIONINTHESC,THE(E+D)ANDINTHETOTALSKIN(SC+E+D):67
4.1.3.2 DRUGACONCENTRATIONPROFILETODETERMINEDRUGDISTRIBUTIONINTHESC......................68
4.2 SUMMARYOFTHESKINDISTRIBUTIONRESULTSINPSORIATICPATIENTS............69
4.2.1 INTRODUCTION...................................................................................................................69
4.2.2 KEYRESULTS......................69
4.2.3 DETAILEDRESULTS..............70
4.2.3.1 DRUGACUMULATEDCONCENTRATIONINTHESC,THE(E+D)ANDTHETOTALSKIN(SC+E+D):...70
4.1.3.2 DRUGACONCENTRATIONPROFILETODETERMINEDRUGDISTRIBUTIONINTHESC......................72
4.3 SUMMARYRESULTSOFIN-VITROLIBERATIONPENETRATIONSTUDY.................................................73
CHAPTER5:DISCUSSION–...................................................................76
5.1 INTRODUCTION......................................................76
5.2 CLINICALSKINDISTRIBUTIONDATACROSSANALYSIS:NORMALSKIN(HEALTHYVOLUNTEERS)VERSUS
PSORIATICSKIN(PATIENTS)................................................................................78
5.2.1 DATACOMPARISON.............................................78
5.2.2 DOESPSORIATICSKIN(I.E.PATHOLOGICALSKIN)IMPACTSDRUGAPENETRATION?COULDHEALTHY
VOLUNTEERSBEPHARMACOLOGICALMODELSFORPSORIATICPATIENTS?...................81
5.2.3 LIMITSINTHEINTERPRETATION.............................................................................................82
5.2.4 WERETHEREANYRELATIONSBETWEENSKINDISTRIBUTIONRESULTSSAFETYANDEFFICACYOBJECTIVES
OFTHESTUDYPERFORMEDINPSORIATICPATIENTS................83
5.3. OVERALLCROSSANALYSIS.......................................................................................................85
5.3.1 DATACOMPARISON.............85
5.3.2 DOESLIBERATION-PENETRATIONSTUDYREFLECTCLINICALSITUATIONSINHEALTHYVOLUNTEERSAND
PSORIATICPATIENTSTREATEDWITHDRUGA?......................................................................................88
CONCLUSION-.....................................................92
-CONCLUSION(FRANÇAIS)-...................................................................................................95
-REFERENCES-.....................98
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-APPENDICES-...................................................................................................................103
-SERMENTDESAPOTHICAIRES-.........................106
-ABSTRACT-......................107

x
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