UNIVERSITE LOUIS PASTEUR DE STRASBOURG

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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
- 1 - UNIVERSITE LOUIS PASTEUR DE STRASBOURG THESE Pour l'obtention du grade de DOCTEUR DE L'UNIVERSITE LOUIS PASTEUR Présentée par Vincent GEMBUS Sur quelques utilisations d'époxydes en synthèse organique ; nouvelles voies d'accès au tocophérol et synthèse formelle de la borrélidine Soutenue le 11 mai 2006 devant la commission d'examen : Dr. Charles MIOSKOWSKI Rapporteur interne Pr. Janine COSSY Rapporteur externe Dr. Siméon ARSENIYADIS Rapporteur externe Pr. Jean-Pierre GENÊT Examinateur Pr. Daniel UGUEN Directeur de thèse

  • laboratoire de synthèse organique

  • membre du laboratoire

  • service commun de rx

  • ministère de l'education, de la recherche et de la technologie pour le soutien financier

  • hydrure de diisobutylaluminium dipea


Publié le : lundi 1 mai 2006
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Source : scd-theses.u-strasbg.fr
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UNIVERSITE LOUIS PASTEUR DE STRASBOURG


THESE

Pour l’obtention du grade de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITE LOUIS PASTEUR







Présentée par

Vincent GEMBUS







Sur quelques utilisations d’époxydes en synthèse
organique ; nouvelles voies d’accès au tocophérol et
synthèse formelle de la borrélidine





Soutenue le 11 mai 2006 devant la commission d’examen :

Dr. Charles MIOSKOWSKI Rapporteur interne
Pr. Janine COSSY Rapporteur externe
Dr. Siméon ARSENIYADIS Rapporteur externe
Pr. Jean-Pierre GENÊT Examinateur
Pr. Daniel UGUEN Directeur de thèse



- 1 -

















































- 2 - Avant-propos





Ce travail a été réalisé au Laboratoire de Synthèse Organique de l’Ecole Européenne de
Chimie, Polymères et Matériaux de Strasbourg, sous la direction du Professeur Daniel Uguen. Je tiens
ici à lui exprimer mes plus vifs remerciements et ma profonde reconnaissance pour m’avoir donné la
possibilité de réaliser ce travail dans un environnement aussi enrichissant tant sur le plan scientifique
que personnel.

J’adresse également mes sincères remerciements aux Professeurs Janine Cossy et Jean-Pierre
Genêt, ainsi qu’aux Docteurs Charles Mioskowski et Siméon Arséniyadis pour avoir accepté de juger
ce travail.

Je remercie le Ministère de l’Education, de la Recherche et de la Technologie pour le soutien
financier.

Je veux par ailleurs remercier toutes les personnes, qui par leur disponibilité et leur
compétence professionnelle ont participé à l’aboutissement de ce travail : Thomas Zoller, Nathalie
Sala-Jung, André De Cian, du service commun de RX, Bernard Schaffner de la verrerie et Michel
Schmitt du Service Commun de RMN de l’ECPM.

Enfin, Je tiens également à remercier très chaleureusement tous les membres du laboratoire
pour leur disponibilité et leur bonne humeur : Pascal, Thomas, Câline, Nathalie, Jérôme, Céline,
Christophe, Régis, Goulya, Nobu, Nicolas P. et C., Annabelle, Flore, Renaud, Guillaume, Fabrice,
Nicolas, Bénédicte, Carolina, Yazan et Damien.


- 3 - Abréviations

Ac : acétyle
ACS : Acide camphorsulfonique
Ar. : aromatique
Bn : Benzyle
Borax : tetraborate de sodium
n-Bu : n-butyle
t-Bu: t-butyle
cat. : catalytique
CCM : chromatographie sur couche mince
COSY : Correlated Spectroscopy
: déplacement chimique
DAST : trifluorodiéthylaminosoufre
DBU : 1,8-diaabicyclo[5,4,0]undèn-7-ène
DCC : N,N’-dicyclohexylcarbodiimide
DDQ : 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone
DIBAL-H hydrure de diisobutylaluminium
DIPEA : diisopropyléthylamine
DIPT : tartrate de diisopropyle
DMAP : 4-(N,N-diméthylamino)-pyridine
DMF : N,N-diméthylformamide
DMP périodinane de Dess-Martin
DMPU : N,N-diméthylpropylèneurée
DMSO : diméthylsulfoxyde
e.d. : excès diastéréoisomèrique
e.e. : excès énantiomérique
éq. : équivalent
Et : éthyle
F : point de fusion
g : gramme
h : heure
HMDS : Héxaméthyldisilazane
HPMA : Héxaméthylphophoramide
Hz : Hertz
IR : infra-rouge
j : jour
- 4 -
dJ : constant de couplage (en Hertz)
L : litre
μL : microlitre
LAH : hydrure double de lithium et d’aluminium
LDA : diisopropylamidure de lithium
M : mole par litre
m-CPBA acide métachloroperbenzoïque
Me : méthyle
min : minute
mL : millilitre
MM : masse moléculaire
NCS : n-chlorosuccinimide
NOESY: Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy
OTf : triflate
PCC : Chlorochromate de pyridinium
Ph : phényle
PMB : para-méthoxybenzyle
ppm partie par million
PPTS : p-toluènesulfonate de pyridinium
Pr : propyle
Py : pyridine
quant : quantitatif
Rdt : rendement
Réf. : référence
R : rapport frontal en CCM f
t.a. : température ambiante
TBAF : fluorure de tétrabutylammonium trihydraté
TBDMS : t-butyldiméthylsilyle
TBDPS : t-butyldiphénylsilyle
TES : triéthylsilyle
TMS : triméthylsilyle
THF : tétrahydrofuranne
THP : tétrahydropyranyle
Tos : tosyle
TT : taux de transformation
UV : ultraviolet
- 5 - - 6 - Sommaire


Introduction générale et plan de la thèse 13
I. Les époxydes en synthèse organique 16
I.1. Préparation des époxydes 16
I.2. Réactivité des époxydes 19
I.2.1. Attaque nucléophile 19
I.2.2. Réarrangement des époxydes 21
II. Plan du mémoire de thèse 23
Bibliographie – Introduction 26

Chapitre 1. Synthèse du (all-rac)-tocophérol à partir de citral 29
I. Généralités sur la vitamine E 31
I.1. Introduction 31
I.2. Action physiologique de la vitamine E 32
I.3. Structure, dosage, activité 35
I.3.1. Structure 35
I.3.2. Dosage 35
I.3.3. Activité biologique 36
I.4. Biosynthèse des vitamères 37
I.5. La synthèse chimique ; les procédés industriels actuels 39
I.6. Approche développée dans notre laboratoire 46
II. Objectifs 47
III. Synthèse de l’isocitral à partir de citral 49
IV. Préparation de chlorure de citronnellylmagnésium 51
V. Chromènylation 52
V.1. Travaux antérieurs 52
V.1.1. De la littérature 52
V.1.2. Au laboratoire 57
V.2. Résultats 58
V.2.1. Approche « 2 + C-10 » 58
V.2.2. Approche « C-10 + C-10 » 61
VI. Conclusion du chapitre 1 62
- 7 - Bibliographie – Chapitre 1 63
Partie expérimentale – Chapitre 1 67

Chapitre 2. Synthèse du (all-rac)-tocophérol à partir de linalool 89
I. Objectifs et choix stratégiques 91
II. La condensation linalool 17 / TMHQ 2 92
II.1. Rappel des faits ; analyse de la littérature 92
II.2. Résultats des premières expériences 95
III. Résultats 97
III.1. Stratégie « C-10 + C-10 » 97
III.2. Stratégie « THMQ 2 + C-10 » 98
III.2.1. Etude préliminaire 98
III.2.2. La voie époxyde 100
III.2.2.a. Vérification de la faisabilité du processus ; préparation d’échantillons 101
authentiques
III.2.2.b. Réexamen de la condensation TMHQ 2/ linalool 17 102
III.2.2.c. Etude du couplage du magnésien 25 avec les acétates allyliques 108
IV. Conclusion du chapitre 2 116
Bibliographie – Chapitre 2 117
Partie expérimentale – Chapitre 2 119

Chapitre 3. Valorisation du Dihydromyrcène en synthèse de dérivés phytyles
I. Position du problème et plan du chapitre 143
II. Fonctionnalisation du dihydromyrcène 146
II.1. Littérature sur la réactivité du dihydromyrcène 146
II.1.1. Epoxydation du dihydromyrcène 146
II.1.2. Mono-chloration 147
II.1.3. Fonctionnalisation en C-1 148
II.2. Résultats sur la mono-fonctionnalisation du DHM 149
II.3. Chlorosulfanylation de l'époxyde 71 150
II.3.1. Rappel de la littérature 151
II.3.2. Résultats 153
III. Synthèse de dérivés phytyles 154
- 8 - III.1. Couplage C10-C10 ; préparation de la déhydrophytylsulfone 77 154
III.2. L’isomérisation sulfure vinylique / alcool allylique ; synthèse d’un 156
déhydroisophytol à partir de DHM
III.2.1. Utilisation de la réaction de Pummerer 157
III.2.1.a. Analyse du problème 157
III.2.1.b. Résultats 159
III.2.2. Utilisation du réarrangement de Mislow-Evans ; synthèse du déhydroisophytol 161
III.2.2.a. Analyse du problème 161
III.2.2.b. Résultats 162
IV. Couplage C10-C10 par réarrangement de Wittig 163
IV.1. Objectifs 163
IV.2. Analyse de la littérature 164
IV.3. Résultats 167
V. Couplage C10-C10 par condensation de Barbier 170
V.1. Analyse de la littérature 171
V.1.1. Condensation de Barbier en milieu de solvant organique 172
V.1.2. Condensation de Barbier en milieu protique 174
V.1.3. Mécanisme de la réaction de Barbier 176
V.1.4. Régiosélectivité de la réaction de Barbier 177
V.2. Résultats 177
V.2.1. Milieu organique 178
V.2.2. Milieu protique 179
VI. Conclusion 180
Bibliographie – Chapitre 3 182
Partie expérimentale – Chapitre 3 185

Chapitre 4. Le 2-méthylglutaronitrile et le 2-pentène comme précurseurs de
synthons isopréniques ; application à la synthèse du phytal 217
I. Position du problème et plan du chapitre 219
II. Synthèses d’enchaînements terpéniques par condensation du 2-
méthylglutaronitrile 104 et de l’ester 105 223
II.1. Préparation de l’ester 105 223
II.1.1. Synthèses décrites dans la littérature 223
II.1.2. Résultats 224
- 9 - II.2. Condensation du 2-MGN sur l’ester 105 ; accès au phytal 106 225
III. L’interconversion cyclobutane/cyclopropane ; nouvelle approche à des
composés terpéniques au départ de 2,3-pentanedione 227
III.1. Objectifs 227
III.2. Analyse de la littérature 228
III.2.1. Photolyse des 1,2-dicétones 228
III.2.2. Régression de cycle des cyclobutanones et des cyclobutanediols 231
III.3. Résultats 232
III.3.1. Synthèse de la 2-hydroxy-2-méthylcyclobutanone 233
III.3.2. Préparation de dérivés de la 2-hydroxy-2-méthylcyclobutanone 129 234
III.3.2.a. Sulfonylation 234
III.3.2.b. Silylation 235
III.3.2.c. Estérification 236
III.3.3. Essais de préparation de l’acide méthylcyclopropane carboxylique 130 236
III.3.3.a. A partir du dérivé silylé 131 236
III.3.3.b. A partir de l'ester 139 237
IV. Condensation anionique de sulfones et de 2-oxycyclobutanones 237
IV.1. Addition sur le dérivé silylé 131 239
IV.2. Addition sur la 2-hydroxy-2-cyclobutanone 129 244
V. Etude de la régression de cycle C -C ; accès divergent aux synthons 142 4 3
et 146 244
V.1. Régression de cycle des -hydroxysulfones 133, 135 et 136 244
V.2. Etude de la régression de cycle de la -hydroxysulfones 133 247
VI. Accès au squelette phytyle par une stratégie C-14 + C-6 257
VI.1. Stratégie envisagée 257
VI.2. Résultats 258
VI.2.1. Etude modèle de la réaction de Tsuji-Trost 258
VI.2.2. Accès au carbonate 156 259
VI.2.3. Synthèse d’un précurseur du phytal 106 259
VII. Conclusion du chapitre 4 260
Bibliographie – Chapitre 4 262
Partie expérimentale – Chapitre 4 265

- 10 -
bb

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