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Publié par | profil-feym-2012 |
Publié le | 01 octobre 2006 |
Nombre de lectures | 65 |
Langue | Français |
Poids de l'ouvrage | 9 Mo |
Extrait
Ecole Doctorale
Vie et Santé
N° :
Thèse présentée pour obtenir le grade de
Docteur de l’Université Louis Pasteur
Strasbourg I
Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie
Option Biologie Moléculaire et cellulaire
Par
Tovo DAVID
Cartographie fonctionnelle des domaines intracellulaires du complexe
plaquettaire GPIb-V-IX et identification d’un nouveau partenaire
cytoplasmique.
Directeur de Thèse
Mr François LANZA
Présentée et soutenue publiquement le 19 octobre 2006
Membres du jury:
Directeur de Thèse Mr. François LANZA, Directeur de Recherche INSERM, Strasbourg
Rapporteur externe Prof. Hans DECKMYN, Korktrijk, Belgique. Prof. Wolfgang SIESS, Munich, Allemagne.
Rapporteur interne Mme. Patricia SIMON-ASSMANN, Directeur de Recherche CNRS,
Strasbourg.
Examinateur Mr. François LE NAOUR, Chargé de Recherche INSERM, Villejuif.
Examinateur Prof. Jean Pierre CAZENAVE, Strasbourg.
1
Application de la loi de Murphy :
« Quand on jette un chat en l’air, il retombe toujours du côté confiture… »
Patrice Cassard
2Je tiens tout d’abord à remercier le Professeur Jean-Pierre Cazenave et de m’avoir
accueilli au sein de l’Etablissement Français du Sang Alsace, et de m’avoir donné les moyens
de réaliser ce travail. Au cours de mon DEA et de ma thèse, j’ai beaucoup appris à vos côtés
et je vous en suis très reconnaissant.
Je remercie également le Docteur Christian Gachet de m’avoir accueilli au sein de
l’unité INSERM 311 et de m’avoir prodigué ses conseils tout au long de ce travail, avec un
œil attentif pour canaliser ma fougue et mes dispersions. Merci à vous.
Un grand merci aux membres de mon jury, Madame Simon-Assmann, Monsieur Le
Naour et Messieurs les Professeurs Deckmyn et Siess de me faire l’honneur de juger mon
travail de thèse.
Je remercie sincèrement François Lanza pour m’avoir intégré à son équipe et confié ce
projet de recherche. A son contact j’ai pu découvrir la rigueur scientifique et la poursuite du
travail bien fait. Tes connaissances et tes conseils m’ont été d’une grande aide, autant pour
cette thèse que pour la suite. Merci de ta grande patience à mon égard, j’ai beaucoup appris
avec toi.
Merci à Pierre qui a su être de bon conseil, de m’avoir laissé son bureau pendant son
absence, et pour les discussions scientifiques autour d’un Coca light. Merci à Catherine
d’avoir constitué le comité des fêtes en ma compagnie, ça y est, t’es toute seule pour les
cagnottes ! Un grand merci à Dominique pour les 2700 litres de suspension plaquettaire lavés,
et toujours avec le sourire. Merci à vous Anita, Fabienne et Jean-Yves pour votre contribution
précieuse à mon travail. Merci à Marie-Jeanne pour les transfections.
Je tiens à féliciter toutes les personnes de l’U311, techniciens, étudiants, secrétaire et
chercheurs pour avoir réussi à me supporter pendant ces 5 ans. Pardon pour le bruit, les cris et
les blagues graveleuses. Plus sérieusement, ça a été un plaisir de travailler avec vous, j’ai
apprécié votre disponibilité et votre sens de l’équipe.
Merci à Madame Perez pour nos discussions du soir, spéciale dédicace à vous.
3Un coucou à ceux qui sont partis, Anthony et Martine. Et même s’il ne lira pas ces
lignes, je tiens à remercier Gilles avec qui j’ai passé de très bons moments humains mais aussi
scientifiques.
Le pire et le meilleur pour la fin. Merci à toi Shiva (Nicolas), pour les grands moments
de travail et de complicité. Ce travail n’aurait pas pu autant avancer sans ta contribution
massive. C’est maintenant c’est toi le taulier. Sylvie, que dire… Tu aurais pu être ma mère
mais tu m’aurais eu à onze ans… Plus sérieusement je me répète mais j’ai beaucoup appris
avec toi, autant humainement que scientifiquement. Je te souhaite de trouver bientôt ton
nouveau David.
Je tiens à remercier ma famille. Merci à Mamy, Gus et Marie-Andrée, qui m’ont
soutenu (et nourri…) pendant ce long parcours. Un merci à Irina, Aline et Haja pour avoir été
là. Merci Papa de n’avoir toujours fait confiance, soutenu et laissé libre de mes choix. Cette
thèse est pour toi aussi. J’ai une pensée toute particulière pour ma mère, j’espère qu’elle aurait
été fière de moi et du trajet parcouru.
Pour finir, merci à toi Marie, pour cet exploit surhumain de partager au quotidien :
mes angoisses, mes tics, mes caprices, ma surdité, Maouaw et bien d’autres de mes défauts.
C’est peut être un lieu commun mais je ne serais pas là sans toi. J’aborde avec impatience et
sans angoisse la suite de notre aventure, on va bien en profiter (et rien comprendre quand on
nous parlera). A ce soir…
4SOMMAIRE
FIGURES ET TABLEAUX.............................................................................................................. 7
ABRÉVIATIONS......................................................................................................................... 10
INTRODUCTION GENERALE...................................................................................................... 13
REVUE BIBLIOGRAPHIQUE 18
1. Généralités sur les plaquettes sanguines ...................................................................... 19
1.1. Origine des plaquettes, la mégacaryocytopoïèse ................................................................. 19
1.2. Structure des plaquettes ....................................................................................................... 19
1.3. Fonctions des plaquettes 21
2. Les récepteurs d’adhésion ............................................................................................. 22
3. Les récepteurs impliqués dans l’activation plaquettaire............................................ 23
3.1. Les récepteurs couplés aux protéines G héterotrimeriques (RCPG).................................... 23
3.2. Les récepteurs activant une cascade de tyrosine kinases (RTK).......................................... 26
3.3. Signalisation « outside-in » des intégrines........................................................................... 28
3.3.1. Cascade de phosphorylation qui implique les src kinases. ........................................................... 29
3.3.2. Rôle de la PLC γ pour la formation de lamellipodes. ................................................................... 29 2
3.3.3. Rôle des PI3kinases....................................................................................................................... 29
3.3.4. Contrôle par les protéines associées à l’intégrine αIIb β3. 30
3.3.5. Signalisation par les autres intégrines.......................................................................................... 30
3.4. Les récepteurs canaux .......................................................................................................... 30
4. Régulations négatives..................................................................................................... 31
4.1.1. Les nucléotides cycliques. ............................................................................................................. 31
4.1.2. PECAM-1 : un récepteur à motifs ITIM........................................................................................ 33
4.1.3. Les protéines de la famille Cbl...................................................................................................... 34
5. Conséquences de l’activation sur le changement de forme des plaquettes et
l’activation des intégrines 34
5.1. Réorganisation du cytosquelette: « le changement de forme des plaquettes» .................... 34
5.1.1. Le cytosquelette des plaquettes au repos....................................................................................... 35
5.1.1.1. Le réseau de microtubules................................................................................................................... 35
5.1.1.2. Les réseaux de filaments d’actine........................................................................................................ 37
5.1.2. Le cytosquelette des plaquettes activées 39
5.1.2.1. Le réseau de microtubules 39
5.1.2.2. Le cytosquelette d’actine.....................................................................................................