INSTITUT DE SCIENCE ET D'INGENIERIE SUPRAMOLECULAIRES

Gaëlle Valot

Description

Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
UNIVERSITE DE STRASBOURG INSTITUT DE SCIENCE ET D'INGENIERIE SUPRAMOLECULAIRES LABORATOIRE DE CHIMIE ORGANIQUE ET BIOORGANIQUE THESE DE DOCTORAT Gaëlle VALOT Extending the diversity of privileged natural product motifs: Synthesis of a library of resorcylic acid lactones and studies towards the guaianes and pseudoguaianes Soutenue publiquement le 13 mai 2011 devant la commission d'examen: Professeur Olivier BAUDOIN Rapporteur externe Professeur Françoise COLOBERT Rapporteur interne Professeur Cristina NEVADO Rapporteur externe Professeur Nicolas Winssinger Directeur de thèse

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• Publié le: 01 mai 2011
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Extrait

UNIVERSITE DE STRASBOURG
INSTITUT DE SCIENCE ET D’INGENIERIE SUPRAMOLECULAIRES
LABORATOIRE DE CHIMIE ORGANIQUE ET BIOORGANIQUE


THESE DE DOCTORAT


Gaëlle VALOT




Extending the diversity of privileged natural
product motifs: Synthesis of a library of resorcylic
acid lactones and studies towards the guaianes
and pseudoguaianes





Soutenue publiquement le 13 mai 2011 devant la commission d’examen:

Professeur Olivier BAUDOIN Rapporteur externe
Professeur Françoise COLOBERT Rapporteur interne
Professeur Cristina NEVADO Rapporteur externe
Professeur Nicolas Winssinger Directeur de thèse






M es p re m iers r em ercie m e n ts s’ad resse n t au P ro f esse u r N ico las Win ssin g er, d ire cte u r d e cet te thès e,
p o u r m ’av o ir a v an t to u t ac cueil li e d u ran t c es tro is an n ée s d an s s o n lab o rat o ire. M erci d e m ’a v o ir fai t
co n fia n ce, d ’av o ir respe cté m es ch o ix, et d e m ’a v o ir d o n n é l’ o p p o rtun it é d e tra v ail ler sur ce s d eu x
p ro jet s p assi o n n an ts. M e rci d ’av o ir p ar tagé a v e c m o i v o s co n n ais san ces e t v o tr e e xpérien c e.
Trav ail ler à v o tre co n tact m ’a p er m is d e d éc o u v ri r le m o n d e d e la rech er che sci entifi q u e e t
d ’ap p rend re la ri g u eur, la persévérance.
M es re m er cie m ents s’ad r e ssent ensu ite au D o cte u r S o fia Barl u eng a. J e la rem er cie p articu li ère m ent
pour sa grande disponibilité, sa gentillesse, et son encadrement quotidien. Ses conseils et son
ex p érienc e m ’ o n t p er m is d’ éno r m é m ent pro g re s ser.
Je tiens également à remercier les membres de mon jury, le Professeur Olivier Baudoin, le Professeur
Fr an ço ise C o l o b ert e t le P ro f esse u r Cri s tin a N ev ad o , d ’av o ir acc epté d e ju g er m o n tra v ail et d e
m ’a v o ir c o n sa cré d e leu r te m p s.
Un merci tout particulier au Docteur Pierre-Yves Dakas et au Docteur Rajamalleswaramma Jogireddy
p o u r le trav ail én o rm e q u ’i ls o n t fo u rn i l o rs d e la r éali satio n d e la li b rai rie. P i erre - Yv es , m erci d ’av o ir
to u j o u rs é t é là d an s les m o m ents dif fici les et m erci d’ av o ir re n d u c e s t rois années plus légères.
Merci également au Docteur José Garcia-Rodriguez pour sa contribution sur le deuxième projet et sa
disponibilité.
J e rem ercie to u s l es m e m b res d u lab o rat o ire q u e j ’ai cô t o y és: Su san a, P ierr e, Ka rthi k, Al ex , Ar n au d ,
Kaiss, Helen, Jean-Gonzague, Laurence, Giangi, Mehdi, Dalila, Kasia, Manuel, Mihai, Zibi, Srba,
Vincent, Kuo-Ting, Kreena, Pierre, Julien, Girish, Sylvain, Antoine, Bahnu, Emilie, Sylvie. Votre bonne
h u m eur q u o tid ien n e e t v o s c o n s eils m ’o n t é té pré cieu x.
Merci Isabelle d e m ’a v o ir a ig u il lée d an s t o u te s les d é m arch es adm in is trati v es.
M erci à t o u te s les pers o n n es d ’IS IS qu i m ’ o n t ent o u ré e d u ran t ce s t r o is an n é es.
M erci au M in is tè re de la R echerche d’av o ir fi n an c é m es tra v au x.
Enfin, je remercie sincèrement ma famille, et tou t p articu li ère m ent m es p aren ts et m es sœu rs, p o u r
m ’a v o ir t o u j o u rs s o u t enu e et e n c o u rag é e d an s m es é t u d es. Ce m é m o ire d e thè se v o u s e s t d édi é.


















Table of contents







Résumé 5

Summary 11

Irreversible inhibitors – attractive candidates for drug discovery 17

Chapter 1 – Synthesis of a resorcylic acid lactones library 25
I. Introduction 27
1. Protein kinases - promising targets 27
1. a. Generalities 27
1. b. Mitogen-activated protein (MAP) kinases family 27
2. The cis-enone resorcylic acid lactones 29
2. a. Potent irreversible MAP kinases inhibitors 29
2. b. Modular total synthesis of radicicol A 32

II. Diversity oriented synthesis of the cis-enone scaffold 39
1. Main technologies available for the synthesis of libraries 39
1. a. Solid phase synthesis 39
1. b. Isolation tags 42
2. Preliminary studies - adaptation of radicicol A synthetic pathway 44
3. Synthesis of a library of over fifty cis-enone macrocycles 48
3. a. Synthetic planning and diversification points 48
3. b. Tagging - synthesis of fragments 110a-d 50
3. c. Synthesis of aldehydes 111h-j 51
3. d. Synthesis of cis-enol pools 109a-d 53
3. e. Synthesis of aryl moieties 108e-g 54
3. f. Coupling/demixing 54
3. g. Biological evaluations 56

III. Conclusion 60
1
Chapter 2 – Studies towards the synthesis of guaianes and pseudoguaianes 63
I. Introduction 65
1. Presentation of the sesquiterpene lactones family 65
2. Biological activity and structural requirements 66
2. a. Structure-activity relationship studies 66
2. b. Biological mechanism 72
3. Biogenesis 79
4. Previous total syntheses 82
4. a. Previous total syntheses of (±)-helenalin 82
4. b. Previous total synthesis of (±)-geigerin 85

II. Towards the flexible total synthesis of (±)-helenalin and (±)-geigerin 87
1. Retrosynthetic pathway 87
1. a. Retrosynthesis of the common and simple intermediate hydroazulene 87
1. b. Functionalization towards (±)-helenalin 87
1. c. Functionalization towards (±)-geigerin 88
2. Efforts towards (±)-helenalin synthesis and (±)-geigerin total synthesis 88
2. a. Synthesis of the (±)- α,β-unsaturated lactone 88
2. b. Introduction of the chirality 91
2. c. Synthesis of the (±)-alkyne 93
2. d. Domino enyne metathesis – Access to the hydroazulene moiety 97
2. e. Efforts towards the functionalization into (±)-helenalin 99
2. f. Total syntheses of (±)-6-deoxygeigerin and (±)-geigerin 104

III. Conclusion 107


Bibliographical references 109

Experimental section 119
1. Experimental Chapter 1 123
2. Experimental Chapter 2 231
2
Annexes 257
11. H NMR spectra of (±)-6-deoxygeigerin 259
12. H NMR spectra of (±)-geigerin 259















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