Rôle de l'instabilité génétique dans la réponse aux traitements dans une population de cancers du sein localement avancés et traités par chimiothérapie première

Samy - Félix Picard

Description

Niveau: Supérieur
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté par Samy-Félix PICARD Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes Rôle de l'instabilité génétique dans la réponse aux traitements dans une population de cancers du sein localement avancés et traités par chimiothérapie première Soutenu le 2 décembre 2003 Devant le jury suivant : Andràs PALDI Président Joseph ABECASSIS Examinateur Sylvie REVENEAU Examinateur Sarab LIZARD-NACOL Examinateur Laboratoire EPHE : Laboratoire d'Immunologie et Immunothérapie des cancers Faculté de Médecine et de Pharmacie 21000 Dijon Directeur : M. Jean-François JEANNIN Laboratoire de Laboratoire de Génétique Moléculaire recherche : Centre George François Leclerc – Unité INSERM 517 21000 Dijon Directeur : Mme Sarab LIZARD-NACOL () ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE RÔLE DE L'INSTABILITÉ GÉNÉTIQUE DANS LA RÉPONSE AUX TRAITEMENTS DANS UNE POPULATION DE CANCERS DU SEIN EPHE Banque de Monographies SVT 1

• mécanismes de réparation des cdb


• laboratoire de laboratoire de génétique moléculaire


• composants de la pcr


• compréhension des mécanismes de la cancérisation


• lésions bénignes


• single strand


• instabilité génétique


• loh


• adn polymérase

Sujets

• TaqMan
• Abécassis
• Jeannin
• Institut national de la santé et de la recherche médicale
• Leclerc
• Picard

Informations

• Publié par: chaeh
• Publié le: 01 décembre 2003
• Nombre de lectures: 63
• Langue: Français

Extrait

MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE
ET DE LA RECHERCHE


ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES

Sciences de la Vie et de la Terre


MEMOIRE


Présenté par

Samy-Félix PICARD


Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes




Rôle de l'instabilité génétique dans la réponse aux traitements dans une population
de cancers du sein localement avancés et traités par chimiothérapie première



Soutenu le 2 décembre 2003 Devant le jury suivant :
Andràs PALDI Président Joseph ABECASSIS Examinateur Sylvie REVENEAU Sarab LIZARD-NACOL



Laboratoire EPHE : Laboratoire d'Immunologie et Immunothérapie des cancers
Faculté de Médecine et de Pharmacie 21000 Dijon
Directeur : M. Jean-François JEANNIN


Laboratoire de Laboratoire de Génétique Moléculaire
recherche : Centre George François Leclerc – Unité INSERM 517
21000 Dijon
Directeur : Mme Sarab LIZARD-NACOL
([e-mail])
ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES

SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE


RÔLE DE L'INSTABILITÉ GÉNÉTIQUE DANS LA RÉPONSE AUX
TRAITEMENTS DANS UNE POPULATION DE CANCERS DU SEIN
EPHE Banque de Monographies SVT 1LOCALEMENT AVANCÉS ET TRAITÉS PAR CHIMIOTHÉRAPIE
PREMIÈRE

Samy-Félix PICARD

Soutenu le 16 décembre 2003

L'altération génétique la plus fréquente dans le cancer du sein est la LOH (Loss of heterozygosity ou
perte d'allèle) qui résulte d'une instabilité génétique due aux erreurs de réparation des cassures double
brin de l'ADN par le système de recombinaison. Le but de cette étude est de déterminer le rôle de
l'instabilité génétique dans la tumorigenèse mammaire ainsi que dans la résistance aux traitements.
L'analyse des lésions non cancéreuses liées ou non au cancer du sein montre que la LOH est un
événement spécifique aux cellules tumorales. De plus, l’accumulation de LOH sur des loci impliqués
dans la réparation des cassures double brin (P53, BRCA1 et ATM) aurait un certain effet sur l'apparition
spontanée de LOH dès les stades les plus précoces de la tumorigenèse mammaire. Dans les lésions
cancéreuses, P53 est liée à une forte instabilité génétique. Nos résultats montrent aussi que les récidives
suite au traitement pourraient avoir comme origine des clones résistants contenant des altérations
spécifiques. En effet, la LOH au loci du gène FHIT apparaît liée à un mauvais pronostic. En outre, nos
résultats, bien que préliminaires, montrent que la LOH du gène BRCA1 pourrait diminuer son expression
et que l'instabilité génétique est associée à sa surexpression. L'ensemble de ces données indique que
l'étude des altérations génétiques contribue à la compréhension des mécanismes de la cancérisation
mammaire et de la résistance aux traitements. Ces altérations mettent en avant le rôle du système de
réparation par recombinaison des cassures double brin dans la stabilité génétique et la tumorigenèse
mammaire. D'autre part, l'étude de nouveaux gènes impliqués dans les mécanismes de réparation des
cassures double brin tels que c-Myc ou FHIT est envisagée. Les résultats seront complétés par la suite
par des études statistiques approfondies liées aux données cliniques.

MOTS-CLEFS : Cancer du sein localement avancé, instabilité génétique, analyse de fragments,
système de réparation des cassures doubles brins, BRCA1.
Table des matières

ble des matières 1
te des abréviations 6
roduction 7
I. Le cancer du sein : épidémiologie et dépistage_____________________________ 8
A) Epidémiologie______________________________________________________ 8
1. Facteurs de risque___________________________________________________________________ 8
a) Facteurs de risque hormonaux8
b) de risque génétiques9
c) Facteurs de risque comportementaux________________________________________________ 9
d) Groupes à haut et faible risque_____________________________________________________ 9
B) Dépistage_________________________________________________________ 10
II. Progression tumorale des lésions mammaires_____________________________ 10
EPHE Banque de Monographies SVT 2A) Les lésions bénignes________________________________________________ 10
B) Les lésions précancéreuses__________________________________________ 11
C) Les lésions préinvasives_____________________________________________ 11
D) Les lésions invasives11
III. Bilan pronostique du cancer du sein____________________________________ 12
A) Les facteurs pronostiques classiques__________________________________ 12
1. Classification TNM________________________________________________________________ 12
2. de Feldman___________________________________________________________ 13
3. Classification de Chevalier 13
4. de Sataloff____________________________________________________________ 14
5. Classification de Honkoop 14
6. d'Aberdeen15
B) Les nouveaux facteurs pronostiques___________________________________ 16
IV. Les anomalies génétiques du cancer du sein______________________________ 16
A) Niveau nucléotidique_______________________________________________ 16
B) Niveau chromosomique_____________________________________________ 17
V. Localisations chromosomiques les plus affectées dans le cancer du sein
sporadique________________________________________________________ 18
A) Proto-oncogènes___________________________________________________ 18
B) Gènes suppresseurs de tumeur_______________________________________ 19
VI. Réparation des lésions de l'ADN_______________________________________ 20
A) BER______________________________________________________________ 21
B) NER21
C) La réversion directe________________________________________________ 22
D) MMR_____________________________________________________________ 22
E) La tolérance_______________________________________________________ 23
F) TCR______________________________________________________________ 23
VII. Sources cellulaires spontanées de Cassure double brin (CDB) de l’ADN_______ 24
A) Topoisomérase_____________________________________________________ 24
B) Réplication________________________________________________________ 24
C) Méiose___________________________________________________________ 25
D) Sites fragiles______________________________________________________ 25
E) CDB : résultant de réparation par excision_____________________________ 25
F) Autres mécanismes_________________________________________________ 26
VIII. Rôle des CDB dans l’apparition de l'instabilité génétique__________________ 26
EPHE Banque de Monographies SVT 3IX. Syndromes humains d'instabilité génétique______________________________ 26
A) Ataxie télangiectasie (AT)___________________________________________ 27
B) Syndrome de Nijmegen_____________________________________________ 27
C) Anémie de Fanconi_________________________________________________ 28
D) Syndrome de Bloom________________________________________________ 28
E) de Werner_______________________________________________ 29
X. Mécanismes de réparation des CDB_____________________________________ 29
XI. Mécanisme dépendant de l'homologie (HRR)____________________________ 30
XII. HRR conservatrice__________________________________________________ 31
A) Modèle DSBR (Double Strand Break Repair : Réparation des CDB)________ 31
B) Modèle SDSA (Synthesis Dependant Strand Annealing : Hybridation de brins
néosynthétisés)______________________________________________ 32
C) Modèle BIR (Break-Induced Replication : Réplication induite par cassure)_ 32
XIII. HRR non conservatrice_______________________________________________ 33
A) Modèle SSA (Single Strand Annealing : Hybridation