Rôle de la protéine Ménine dans la prolifération intestinale

Claire Josso

Description

Niveau: Supérieur
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la vie et de la terre MEMOIRE Présenté par Claire JOSSO Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes Rôle de la protéine Ménine dans la prolifération intestinale Soutenu le 13 juillet 2004 devant le jury composé de : PRESIDENT : Dr. Y. BENYAMIN RAPPORTEUR : Pr. JM. EXBRAYAT EXAMINATEUR : Dr. J. YUAN LI EXAMINATEUR : C. BERNARD EXAMINATEUR : Dr. C. ROCHE LABORATOIRE DE STAGE : INSERM U45 LABORATOIRE EPHE : Système neuroendocrine et épithélium Reproduction et Développement intestinal normal et néoplasique des Vertébrés Adresse : Faculté de médecine RTH Laennec Adresse : Faculté Catholique de Lyon 8, rue Guillaume Paradin 25, rue du Plat 69 008 LYON 69 002 LYON Directeur du laboratoire : Pr. JA. Chayvialle Directeur d'études : Pr. JM. Exbrayat Responsables Scientifiques : Mmes C. Bernard et C. Roche EPHE Banque de Monographies SVT 1

• ménine


• prolifération intestinale


• analyse du cycle cellulaire


• inactivation de la ménine par stratégie antisens


• protéine


• proliferation intestinale


• phénomène d'auto- régulation

Sujets

• Institut national de la santé et de la recherche médicale
• Protéine

Informations

• Publié par: profil-nechor-2012
• Publié le: 01 juillet 2004
• Nombre de lectures: 87
• Langue: Français

Extrait

MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L’EDUCATION NATIONALE ET
DE LA RECHERCHE


ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES
Sciences de la vie et de la terre


MEMOIRE
Présenté par


Claire JOSSO

Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes



Rôle de la protéine Ménine dans la
prolifération intestinale



Soutenu le 13 juillet 2004 devant le jury composé de :

PRESIDENT : Dr. Y. BENYAMIN
RAPPORTEUR : Pr. JM. EXBRAYAT
EXAMINATEUR : Dr. J. YUAN LI : C. BERNARD : Dr. C. ROCHE



LABORATOIRE DE STAGE : INSERM U45 LABORATOIRE EPHE :
Système neuroendocrine et épithélium Reproduction et
Développement
intestinal normal et néoplasique des Vertébrés

Adresse : Faculté de médecine RTH Laennec Adresse : Faculté Catholique de
Lyon
8, rue Guillaume Paradin 25, rue du Plat
69 008 LYON 69 002 LYON

Directeur du laboratoire : Pr. JA. Chayvialle Directeur d'études : Pr. JM.
Exbrayat
Responsables Scientifiques : Mmes C. Bernard et C. Roche



EPHE Banque de Monographies SVT 1ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES
SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE

RÔLE DE LA PROTEINE MENINE DANS LA
PROLIFERATION INTESTINALE

Claire Josso


La NEM1 (Néoplasie Endocrinienne Multiple de type I) constitue un syndrome héréditaire, à
transmission autosomique dominante, caractérisé par des atteintes multi-focales touchant principalement
les organes endocrines. La ménine, produit du gène suppresseur de tumeurs MEN1, est exprimée chez
l'adulte sans restriction aux tissus endocrines. L'identification de nombreux partenaires n'a cependant pas
permis d'en déduire sa fonction ni le rôle fonctionnel de ces interactions. L'expression de la ménine étant
abondante dans les tissus en prolifération, notamment aux niveaux des cryptes intestinales, nous avons
cherché à déterminer le rôle de la ménine dans la prolifération intestinale.
Nous avons ainsi montré que l'inactivation de la ménine par stratégie antisens entraînait une
augmentation de la prolifération dans la lignée cryptique intestinale de rat IEC 17. Cette croissance
accrue est due à une absence d'arrêt du cycle cellulaire en phase G /G , associée à une surexpression de0 1
deux effecteurs majeurs de cette phase du cycle: la cycline D1 et Cdk4. Nous avons montré parallèlement
in vivo, qu'une période de jeûne augmente le niveau d'expression de la ménine au niveau de la muqueuse
intestinale.
L'étude des conséquences fonctionnelles de l'inactivation de la ménine a également démontré que
la perte de cette protéine empêche les effets anti-prolifératifs du TGFb. Cette altération de la réponse à ce
facteur étant corrélée à une diminution de ses récepteurs de type II.
Par ailleurs, nous avons voulu déterminer les mécanismes moléculaires impliqués dans la
surexpression de la cycline D1. L’intervention de NFkB dans la prolifération a été démontrée par
plusieurs études et est d’autant plus évidente que ce facteur augmente l’expression de la cycline D1.
L’interaction de la ménine avec ce facteur de transcription, impliquant l’inhibition de son activité
transcriptionnelle, constitue un indice supplémentaire quant au rôle de la ménine dans la régulation de la
prolifération. Afin de vérifier que la perte de ménine induit la surexpression de la cycline D1 par
l'intermédiaire de NFkB, nous avons mis au point une technique capture de protéine par l'ADN. Les
résultats préliminaires obtenus nous permettent d'envisager que la perte de l'interaction entre la ménine et
NFkB apparaît bien être responsable de la surexpression de la cycline D1.
Ces résultats indiquent clairement que la ménine contribue au contrôle de la prolifération
intestinale, dévoilant une fonction physiologique encore peu étudiée.



Mots clés : ménine ; cycline D1, TGFb, NFkB, prolifération intestinale, IEC-17.






SOMMAIRE

ABREVIATIONS ET ANGLICISMES
INTRODUCTION

CHAPITRE 1 : REVUE BIBLIOGRAPHIQUE
EPHE Banque de Monographies SVT 2

I. LA PROLIFERATION
INTESTINALE............................................................................................................... 81
1. STRUCTURE MORPHOLOGIQUE DE
L’INTESTIN................................................................................................... 81
1.1. Axe antéro-
postérieur..................................................................................................................................................
81
1.2. Architecture structurale de
l'intestin81
1.3. Axe crypto-
villositaire..............................................................................................................................................
113
2. CYCLE CELLULAIRE CHEZ LES MAMMIFÈRES..................................................................................................
135
2.1. Les étapes du cycle
cellulaire............................................................................................................................ 135
2.2. Les Cdk et leurs
cyclines....................................................................................................................................... 146
2.3. Régulation de l’activité des
Cdk...................................................................................................................... 157
2.4. Effets biologiques des complexes Cdk-cyclines................................................................................
1810
2.5. Implication des cyclines D dans la prolifération intestinale.................................................. 1911
3. LE TGFB ET LA PROLIFÉRATION INTESTINALE..............................................................................................
2012
3.1.
Historique
.......................................................................................................................................................................
2012
3.2. La superfamille du
TGFb................................................................................................................................... 2012
3.3. La famille du TGFb et ses
récepteurs...................................................................................................... 2113
3.4. Les protéines
médiatrices2213
3.5. Action du TGFb sur la prolifération intestinale..............................................................................
2314
3.6. Le système TGFb et la
cancérogenèse.................................................................................................... 2416
II. LES NEOPLASIES ENDOCRINIENNES MULTIPLES.............................................................
2517
1. LES NÉOPLASIES ENDOCRINIENNES MULTIPLES (NEM), ASPECTS CLINIQUES........................ 2517
1.1. Tableau clinique de la NEM
1....................................................................................................................... 2617
1.2. Pénétrance et
fréquence...................................................................................................................................... 2618
1.3. Lésions duodéno-pancréatiques fonctionnelles.................................................................................
2718
2. LE GÈNE DE PRÉDISPOSITION AUX
NEM1.......................................................................................................... 2719
2.1 Identification du gène
EPHE Banque de Monographies SVT 3MEN1............................................................................................................................ 2719
2.2. Le gène MEN1, gène suppresseur de tumeurs...................................................................................
2920
2.3. Structure du gène MEN1 et de son transcrit.......................................................................................
2921
3. LA PROTÉINE
MÉNINE.......................................................................................................................................................
3022
3.1. Structure de la
ménine...................................................................................