X NEPHROPATHIE DIABETIQUE

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X - NEPHROPATHIE DIABETIQUE 1 – INTRODUCTION L'atteinte rénale chez le diabétique s'intègre dans le cadre des complications micro-angiopathiques. Elle correspond à une atteinte glomérulaire. Sa prévalence a augmenté (par augmentation de la prévalence du diabète, sa survenue plus précoce, et l'amélioration de la prise en charge cardio-vasculaire des diabétiques). Il s'agit de la première cause de mise en dialyse dans les pays développés et sa proportion progresse (25 à 50%) par augmentation de la prévalence du diabète de type 2. Or, les patients diabétiques dialysés chroniques ont un risque de décès vasculaire deux fois plus important que les dialysés non diabétiques et 100 fois plus important que la population générale. La mortalité est supérieure à 25% dans les deux ans qui suivent la mise en dialyse chez les diabétiques. De plus, la dialyse représente un coût d'environ 40 000 euros par an et la greffe rénale de 100 000 euros la première année puis 25 000 euros par an. Il s'agit donc d'une des complications du diabète qui conditionne le pronostic vital. Un dépistage précoce en améliore le pronostic. . La néphroprotection permet en effet de ralentir la dégradation de la fonction rénale et le risque d'insuffisance rénale chronique terminale, avec ses conséquences humaines et économiques. La néphroprotection comporte plusieurs axes : le contrôle glycémique strict, le contrôle tensionnel, le contrôle de la protéinurie et les traitements agissant au niveau glomérulaire comme les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou les antagonistes de l'angiotensine 2 (ARA2).

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Sujets

• Développement
• Diabète
• Néphropathie diabétique

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X  NEPHROPATHIE DIABETIQUE 1 – INTRODUCTION L’atteinte rénale chez le diabétique s’intègre dans le cadre des complications microangiopathiques. Elle correspond à une atteinte glomérulaire. Sa prévalence a augmenté (par augmentation de la prévalence du diabète, sa survenue plus précoce, et l’amélioration de la prise en charge cardiovasculaire des diabétiques). Il s’agit de la première cause de mise en dialyse dans les pays dév eloppés et sa proportion progresse (25 à 50%) par augmentation de la prévalence du diabète de type 2. Or, les patients diabétiques dialysés chroniques o nt un risque de décès vasculaire deux fois plus important que les dialysés non diabétiques et 100 fois plus important que la population générale. La mortalité est supérieure à 25% dans les deux ans qui suivent la mise en dialyse chez les diabétiques. De plus, la dialyse représente un coût d’environ 40 000 euros par an et la greffe rénale de 100 000 euros la première année puis 25 000 euros par an. Il s’agit donc d’une des complications du diabète q ui conditionne le pronostic vital. Un dépistage précoce en améliore le pronostic. . La néphroprotection permet en effet de ralentir la dégradation de la fonction rénale et le risque d’insuffisance rénale chronique terminale, avec ses conséquences humaines et écono miques. La néphroprotection comporte plusieurs axes : le contrôle glycémique strict, le contrôle tensionnel, le contrôle de la protéinurie et les traitements agissant au niveau glomérulaire comme les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou les antagonistes de l’angiotensine 2 (ARA2). 2  EPIDEMIOLOGIE  La néphropathie diabétique (ND) se développe class iquement chez 30 % des patientsdiabétiques de type 1, après 10 à 25 ans d’évolution. En l’absence de pr ise en charge, le délai entre la survenue d’une néphropathie incipiens (microalbuminurie) et la sur venue de l’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) est de 10 à 15 ans. Ainsi, l’IRCT survient en moyen ne 25 ans après le diagnostic du diabète , à un âge moyen actuellement de 45 ans et concerne notamment les pa tients ayant présenté un diabète juvénile. On note une diminution nette puis une stabilisation de l’incidence de la ND chez les diabétiques de type 1 sur les dernières décennies. Une meilleure correction de l’équilibre glycémique (lecteurs glycémiques, analogues de l’insuline, pompe externe souscutanée à insuline), l’utilisation plus systématique des IEC au stade préalbuminurique et en première intention dans le traitement de l’hyperten sion artérielle sont certainement les facteurs à l’origine de cette amélioration. Contrairement à la rétinopathie diabétique qui concerne 100% des diabétiques de type 1 après 30 ans d’évolution d’un diabète déséquilibré, la ND concerne 30% d’entre eux. Cela s’expliquerait par des facteurs de susceptibilité ou de protection génétique.  Dans lediabète de type 2, la prévalence de la ND est évaluée à 20% mais l’incidence dépend de l’âge du sujet au moment de la survenue du diabète et l’incidence cumulée est de l’ordre de 44%. La prévalence de la microalbuminurie dans le type 2 est estimée à 34%, mais n’est pas aussi spécifique de la ND que dans le diabète de type 1. L’IRCT survient en moyenne 10 ans après le diagnostic du diabète de type 2 (en raison du délai entre la survenue du diabète et son diagnostic), à un âge moyen de 65 ans. 3FACTEURS DE RISQUE POUR LA ND  31Facteurs de risque métaboliques :  311Rôle de l’hyperglycémie:  Le mauvais contrôle glycémique est associé à une a ugmentation du risque de ND. Chez le diabétique de type 1, l'étude du DCCT (1993) a montré que le risque de développer une microalbuminurie était réduit de 43% dans le groupe traité intensivement par rapport au groupe traité conventionnellement (HbA1c inférieure de 2 points en moyenne dans le groupe intensifié, sur une période de 6,5 ans). Le risque de survenue d'un e protéinurie était quant à lui réduit de 56 % par le traitement intensif. Dans l’étude UKPDS, portant sur des patients diabét iques de type 2, le risque de développer une microalbuminurie était réduit de 24% dans le groupe intensifié par rapport au groupe non intensifié (H bA1c inférieure de 0,9 points en moyenne dans le groupe intensifié, sur une période de 9 ans), soit un bénéfice de l’équilibre glycémique comparable à celui observé c hez les diabétiques de type 1.Le rôle déterminant d e

Mis en forme

l'hyperglycémie dans la survenue d'une ND est bien démontré par les études chez les transplantés rénaux. Il existe une réversibilité des anomalies glomérulaire s après transplantation de reins de sujets diabétiq ues protéinuriques chez des receveurs sains. Avec un re cul de 7 mois après la transplantation, on constate une régression complète des anomalies glomérulaires et une absence de protéinurie chez les receveurs. Les signes anatomopathologiques de ND régressent également chez les diabétiques ayant bénéficié d’une transplantation pancréatique, mais de façon retardée, 10 ans après la transplantation. Ces constatations sont des arguments en faveur de l'intérêt de l'objectif normoglycémique dans la prise en charge du diabète de type 1. Sur la plan physiopathologique, l’hyperglycémie chronique conduit, par le biais du stress oxydatif, à une vasodilatation de l’artériole afférente et la s écrétion de facteurs de croissance, qui entraînent une hypertrophie glomérulaire.  312Les dyslipidémies  Il n'existe pas d'argument formel permettant de co nsidérer les dyslipidémies comme un marqueur prédictif du développement d'une ND. Cependant, l’albuminurie diminuerait sous statine chez les diabétiques de type 2 dyslipidémiques. Le traitement des dyslipidémies apparaît par ailleurs indispensable en raison du risque vasculaire que court déjà l'ensemble de ces patients.  32 Les facteurs de terrain  321Les facteurs génétiques  Un mauvais contrôle glycémique est un facteur néce ssaire, mais non suffisant pour le développement d'une pathologie rénale. Selon les études, quelque soit le type de diabète 50 à 80 % des patients diabétiques ne développeront jamais de néphropathie diabétique. De plus, la prévalence de la ND est plus élevée (40%) dans les populations hispaniques, asiatiques et des DOMTOM. Ceci permet de penser que les altérations rénales surviennent sur un terrain favorisant particulier. Ce terrain fait intervenir une prédisposition familiale ou ethnique qui a motivé la recherche de gènes candidats principalement chez le diabétique de type 1.  Enzyme de conversion de l'angiotensine  L'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ACE) j oue un rôle dans la régulation de la vasomotricité systémique et rénale à travers la formation de l'angiotensine II et le métabolisme des kinines. L’ACE conduit à une vasodilatation de l’artère afférente et une vas oconstriction de l’artère efférente, ayant pour eff et une augmentation de la pression intraglomérulaire. Les niveaux d'ACE plasmatiques et tissulaires sont génétiquement déterminés. Il existe une variation i nterindividuelle importante sous l'influence d'un polymorphisme génétique (insertion/délétion : I/D) II ; ID ; DD. Une relation positive a été décrite entre les taux d'ACE plasmatique les plus bas et un moindre risque de ND en rapport avec un génotype différent. L’allèle D (profil allélique ID ou DD) était lié à un plus grand risque de ND. Autres gènes  Le polymorphisme du gène de la rénine, les gènes d es composants de la matrice extracellulaire, etc... sont des gènes candidats pour le développement de la glomérulosclérose. Contre Transport sodium/lithium des hématies (Na+/Li+CTT)  L'hypertension artérielle est fortement impliquée dans l'histoire naturelle de la pathologie rénale e t vasculaire du diabète de type 1. Un ensemble de caractères communs pourrait être à l'origine du déclenchement de ces pathologies. L'implication d'un système de contre transport sodium/lithium des hématies (Na+/Li+ CTT) a été suspectée. Des études ont montré que son nive au de fonctionnement avait un haut degré d'héritabilité et que l'augmentation de son activité était associée avec une augmentation de la pression artérielle. De plus, une augmentation de l'activité de cet échangeur de cati ons a été retrouvée avec une grande fréquence chez les patients diabétiques de type 1 avec atteinte rénale. D'autres études sont cependant nécessaires pour p réciser sa valeur prédictive. L'antiport Sodium/Protons (Na+/H+)

 L'activité du Na+/Li+ CTT des hématies a des simil itudes avec un échangeur de cations ubiquitaire, l'antiport Sodium/Protons (Na+/H+). Cet échangeur membranaire est présent au niveau de nombreux types cellulaires, en particulier au niveau des cellules épithéliales du tubule rénal où il est abondant. Il est responsable d'une sécrétion acide et d'une réabsorption sodée dans le tubule rénal proximal. Une augmentation de l'activité de l'antiport Na+/H+ a été décrite dans les leucocytes et les hématies de patients présentant une hypertension artérielle essentielle ou une néphropathie diabétique.  Au total, il existe des données génétiques prélimi naires permettant d'espérer, avec le développement de la biologie moléculaire, l'amorce d'un dépistage génétique des sujets à haut risque pour cette complication fréquente et redoutable qu'est la ND.  33Facteurs d’environnement Le tabac  Il a été montré que le tabac constituait un facteu r de risque indépendant de développement d'une albuminurie chez les adolescents diabétiques de type 1 normotendus. Une étude récente a étendu ces rés ultats aux patients néphropathiques, hypertendus, bien contrôlés et bénéficiant d'une insulinothérapie optimisée. Elle a retrouvé, après une année de suivi, une aggravation de la néphropathie chez 53% des patients fumeurs c ontre seulement 11 % des non fumeurs. Le tabac semble don c représenter un facteur de risque important de déclenchement ou d'aggravation d'une ND. Il est donc fondamental, outre le contrôle de la tension artérielle et de la glycémie, de limiter la consommation tabagique chez les patients diabétiques. 4  PHYSIOPATHOLOGIE DES ALTERATIONS RENALES : ORIGINES ET CONSEQUENCES  Les altérations rénales secondaires au diabète son t d'origine plurifactorielle. Ces anomalies peuvent être classées selon trois grands types :  41Altérations hémodynamiques  L'hémodynamique rénale semble jouer un rôle import ant dans la progression de la néphropathie diabétique et pourrait même contribuer à son déclen chement. Deux éléments contribuant à l'hyperfiltration glomérulaire sont à distinguer. Premièrement, l'aug mentation primitive ou secondaire de la pression artérielle systémique. Deuxièmement, les modifications de la m icrocirculation intrarénale que sont l'augmentation des débits capillaires et l'élévation de la pression de filtration intraglomérulaire.  L'hypertension artérielle systémiquejoue le rôle de cofacteur fondamental dans la progression de la ND. Elle peut être d'abord une hypertension essentielle, indépendante du diabète, au stade initial de la ND. Ensuite, elle est présente de façon constante à par tir du stade de protéinurie. La pression sanguine a rtérielle (PSA) semble toujours légèrement élevée, même à des stades précoces de la ND. Il paraît donc indispensable de détecter précocement et de contrôler une pression artérielle élevée chez un patient diabétique.  La médiation de la glomérulopathie diabétique est hémodynamique. Une augmentation du DFG de base chez un sujet donné au dessus de son DFG normal théorique, déterminé en fonction de l'âge et de la surface corporelle, définit l’hyperfiltration glomérulaire. L'hyperfiltration glomérulaireest susceptible d'entraîner, par elle même, une altération de la fonction rénale. On peut assimiler l'hyperfiltration à une "congestion glomérulaire" préludant à la glomérulosclérose.  42Altérations fonctionnelles  421L'augmentation de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA)  Elle est considérée depuis plusieurs années comme un marqueur prédictif d'évolution vers la ND. Plusieurs études ont établi sa valeur comme indicat eur spécifique et ont permis la généralisation de s on utilisation comme test de dépistage de la néphropathie diabétique.  Il existe un consensus pour la définition d'une va leur seuil caractérisant une microalbuminurie permanente : une excrétion urinaire d'albumine comprise entre 30 et 300 mg/24 h, ou entre 20 et 200 µ g/min ou entre 20 et 200 mg/l, présente lors de au moins deux dosages sur trois réalisés au cours d'une période de 1 à 6 mois.

 Dans lediabète de type 1, une microalbuminurie permanente annonce une néphr opathie diabétique (elle est prédictive de l’apparition d’une protéinu rie et des stades ultérieurs de ND). Ces sujets ont une espérance de vie réduite. Une protéinurie persistante est associée à une mortalité 100 fois supérieure à celle de la population normale. Par contre, un diabétique de type 1 sans protéinurie ne multiplie ce risque que par 2 ou par 4. Dans ce cas, l'augmentation de la mortalité est secondaire aux accidents macroangiopathiques (insuffisance coronarienne, artériopathie des membres inférieurs, accidents ischémiques cérébraux,...).  Dans lediabète de type 2une microalbuminurie positive signe outre le risque rénal (moins spécifique que dans le diabète de type 1) un risque de patholo gie cardiovasculaire sousjacent et doit motiver la réalisation même en l’absence de signes fonctionnels d’une exploration dynamique de la réserve coronarienne (ex : ECG d’effort sur tapis roulant...).  L’augmentation du risque relatif sur le plan des m aladies cardiovasculaires est significatif pour une valeur de la microalbuminurie supérieure ou égale à 15 mg/24h. La valeur seuil du point de vue du risq ue cardiovasculaire chez le diabétique de type 2 est donc différente de celle du risque de néphropathie chez le sujet diabétique de type 1.  422Physiopathologie de l’albuminurie pathologique  Les anomalies de la perméabilité glomérulaire aux macromolécules  L'albumine plasmatique a une charge électrostatiqu e négative. Son diamètre est à peu près égal à celui des "pores" de la membrane de filtration des glomér ules rénaux. Cette membrane est chargée négativement et s'oppose à la filtration des anions protéiques. Très peu d'albumine passe dans l'urine primitive et l'essentiel de l'albumine filtrée est réabsorbée dans le tubule proximal par un processus actif fonctionnant au maximum de sa capacité.  Dans le diabète de type 1, les anomalies primitive ment glomérulaires incluent une altération qualitative du filtre glomérulaire, en particulier de la membrane basale (MB). Ces anomalies biochimiques sont précoces et secondaires à la glycosylation des composants de cette MB. Ces changements se traduisent, d'abord, par une mod ification de la sélectivité de charge vis à vis des macromolécules. Une augmentation de la taille des " pores", c'est à dire une augmentation de la perméabilité glomérulaire survient plus tard dans l'évolution de la ND.  La modification des pressions hydrostatiques  Elle se faitde part et d'autre du filtre glomérulaire et détermine une élévation du gradient de pression hydrostatique transmembranaire. Cette élévation, qui favorise aussi la filtration des macromolécules, dépend de deux facteurs : la pression artérielle moyenne syst émique et le rapport des résistances en amont (artè re afférente) et en aval (artère efférente) du glomérule.  43Altérations morphologiques  431L'hypertrophie rénale  Elle a été impliquée comme un facteur pathogénique déterminant de l'altération progressive de la fonction rénale. Caractéristique du diabète initial et réversible, elle peut être mise en évidence par des procédés radiographiques ou échographiques. La taille des reins régresse ordinairement vers la norme avec un traitement insulinique bien conduit. L'origine de l'hypertrophie semble être l'augmentation de la production loca le de facteurs de croissance, principalement d'IGF1, induite par le déséquilibre glycémique.Le rein est, le siège d'une production locale importante d'IGF1, réactionnelle à ces anomalies, induisant l'hypertrophie de cet organe et l'augmentation de la surface de filtration. L'hyperfiltration induite pourrait être ainsi, en partie, secondaire à cette modification viscérale.  Cependant, certains résultats ne confirment pas l' hypothèse selon laquelle une hypertrophie modérée serait suffisante pour induire une altération progressive de la fonction rénale. Un degré élevé d'hypertrophie seraient nécessaires pour induire le développement d'une néphropathie.  432Anomalies histologiques glomérulaires  Des anomalies histologiques rénales caractéristiqu es sont détectables chez les patients diabétiques de type 1 après environ deux ans d'évolution. On retro uve d'abord des infiltrats artériolaires hyalins et un épaississement de la membrane basale glomérulaire. Il s'agit des lésions les plus précoces. Secondairement, 3,5 à 5 ans après la découverte du diabète, on assiste à une expansion du mésangium correspondant à une

hypertrophie cellulaire et matricielle. Les cellules endothéliales et épithéliales sont relativement bien préservées aux stades précoces et ne sont altérées que tardivement dans l'évolution de la néphropathie diabétique. Les lésions artériolaires  Ellesapparaissent précocement dans l'évolution du diabète, sous la forme d'infiltrats hyalins dans l'espace sousendothélial des artérioles afférentes et efférentes. Ces lésions hyalines sont parmi les lésions histologiques les plus précoces et pourraient être importantes dans le développement des lésions glomérulaires.  Les lésions de la membrane basale glomérulaire  L'expansion de la membrane basale glomérulaire est détectable au bout de 2 ans d'évolution du diabète. Elle s'épaissit d'environ 30% dans les 5 premières années du diabète et son épaisseur a doublé quand l a néphropathie se manifeste cliniquement. Un épaississement de la membrane basale est presque toujours présent après 15 à 20 ans d'évolution d'un diabète de type 1. Sur le plan histochimique, il existe une augmentation de la concentration de protéines d'origine plasmatique dans la membrane basale glomérulaire, mais aussi da ns les autres membranes basales comme la membrane tubulaire. La glycosylation des protéines structure lles et fonctionnelles à vie longue et leur accumul ation participent à la désorganisation de la structure tridimensionnelle de cette membrane basale et à la modification de ses charges électronégatives. Ces altérations dans la sélectivité de charge participe probablement activement à l’augmentation de l’excrétion urinaire d’albumine, premier témoin clinique d’une atteinte rénale.  L'expansion mésangiale  Celleci survient plus tard , après 3,5 à 5 ans d' évolution du diabète. Elle inclut une augmentation de la matrice mésangiale extracellulaire et du cytoplasme . Quand le volume mésangial passe de 27 % à 37 % du volume glomérulaire (ce pourcentage est appelé volume fractionnel mésangial), il y a augmentation du volume glomérulaire total. Cette expansion détermine une augmentation de la su rface totale de filtration glomérulaire (comprenant l'endothélium vasculaire, la membrane basale glomérulaire et l'épithélium) et entraîne une majoration du DFG. Une expansion du mésangium supérieure à 37 % va, pa r contre, gêner la filtration et réduire la capacit é fonctionnelle du rein. La poursuite de cette hypertrophie va conduire finalement à l'occlusion et à l'obsolescence du glomérule.  L'expansion mésangiale constitue donc le mécanisme principal de la progression des altérations morphologiques et fonctionnelles de la ND. Le degré d'expansion mésangiale et l'état de la fonction rénale sont étroitement liés l'un à l'autre.  Altérations épithéliales  Ce n'est qu'après l'apparition de changements stru cturaux importants, incluant l'épaississement de la membrane basale et l'expansion mésangiale, qu'apparaissent les premières altérations structurales des cellules épithéliales.  Au total ces lésions glomérulairesà une glomérulosclérose qui peut être diffuse ou aboutissent nodulaire . La glomérulosclérose nodulaire est cara ctérisée par les classiques "lésions nodulaires de KimmelstielWilson". Elles correspondent à l'expression la plus marquée de l'expansion mésangiale et s ont caractéristiques du diabète.  Les modifications tubulointerstitielles à type de hyalinose et d'atrophie ne sont observée s que tardivement au cours de l'évolution. 5  HISTOIRE NATURELLE DE LA NEPHROPATHIE DIABETIQUE  Mogensen a proposé vers la fin des années 80 une c lassification anatomofonctionnelle des stades d’évolution de la ND chez le diabétique de type 1. Cette classification est toujours d’actualité. Il a ainsi défini 5 stades de la néphropathie diabétique qui sont résumés dans le Tableau A.

 LeStade 1correspond à unephase d'hypertrophie rénale et d'hyperfiltration. Il est caractérisé par une hyperfiltration glomérulaire présente dès la découverte du diabète et une augmentation de la taille de s deux reins.  LeStade 2correspond, dans la majorité des cas, à unephase latente ou silencieuse. Il débute après quelques années d'évolution du diabète et peut persister plusieurs décennies. Il est caractérisé par l'apparition de lésions histologiques rénales minimes, sans traduction clinique.  LeStade 3est caractérisé par l'apparition de signes denéphropathie débutante (incipiens)après au minimum 5 ans d’évolution du diabète, mais le plus souvent après 10 à 20 ans. Elle concerne alors 30 à 40 % des diabétiques de type 1. Il est défini par la pré sence d'une microalbuminurie correspondant à une augmentation de l'excrétion urinaire d'albumine supérieure à 30 mg/24 h mais inférieure à 300 mg/24 h (ou > à 20 mg/L mais < à 200 mg/L).  LeStade 4est celui de lanéphropathie patentecliniqu). On retrouve la néphropathie clinique proprement dite, avec une protéinurie macroscopique supérieure à 300 mg/24 h (mise en évidence par les bandelettes réactives urinaires) et une insuffisanc e rénale chronique avec diminution du débit de filt ration glomérulaire et hypertension artérielle.  LeStade 5correspond àl'insuffisance rénale préterminale ou terminale, état irréversible aboutissant à un traitement substitutif par dialyses itératives et/ou transplantation. La protéinurie diminue et la fonction rénale s’effondre. En l’absence de prise en charge, ce stade survient 10 à 15 ans après l’apparition du stade 3. Une manière simplifiée de schématiser l'évolution consiste à distinguer seulement deux phases successives :  Une phase préclinique1 et 2) caractérisée par l'absence d'albuminurie. Le DFG est élevé ou (stades normal.  Une phase clinique(stades 3 à 5) caractérisée par la présence d'une albuminurie Le DFG est d'abord normal, puis tend à diminuer progressivement. Tableau AStades de la néphropathie diabétique d'après Mogensen. Stades Caractéristiques DFG EUA Pression (ml/min) (µg/min) sanguine ++ Normale ou NormaleNéphromégalie Elevé Stade I augmentée +/Hyperfiltration (>150) Lésions Elevé Normale+(++) Normale Stade II glomérulaires ou 20)normal (< sans signe clinique Phase Elevé ++ Elevée Normale tade III précoce ou normal (> 20) ou  augmentée Néphropathie  débutante AugmentéeElevée ++ Elevé ou  Normal (> 20 ; < 200) Phase (> 80) tardive  Protéinurie Stade IV ou cliniquePhase Normal précoce abaissé (> 200)

Phase Abaissé + Idem Très intermédiaire (< 80) augmentée. Néphropathie patente de la Diminution Phase Abaissé ++ protéinurie tardive (< 60) du fait de la sclérose des glomérules Stade V Phase d'insuffisance HTA permanenteAbaissé Macroprotéinurie rénale terminale. (0 à 10 ) variable EUA : Excrétion urinaire d'albumine En cas d’apparition d’une néphropathie (microalbuminurie positive et/ou augmentation de la créatininémie +/ HTA) chez un diabétique, on s’assurera des points suivants pour retenir le diagnostic de ND, par argument de fréquence : évolution du diabète > 5 ans rétinopathie associée (si patient diabétique de type 1, moins spécifique dans le diabète de type 2) culot urinaire normal (pas d’hématurie associée) morphologie des reins normales à l’échographie rénale absence de signes extrarénaux Une ponction biopsie rénale devra être réalisée dans les autres cas. 6TRAITEMENT DE LA NEPHROPATHIE DIABETIQUE  Les bases thérapeutiques de la prise en charge de la ND reposent sur la connaissance précise de la physiopathologie de cette affection et le traitement spécifique et individualisé de chaque facteur impliqué dans la dégradation de la fonction rénale.  61Contrôle glycémique  Afin d’atteindre des objectifs glycémiques stricts pour chaque patient une collaboration active multidisciplinaire entre le médecin généraliste, le néphrologue et le diabétologue est recommandée.  Le développement de l’éducation àl’autosurveillance glycémique par glycémie capillaire “ lecteurs de glycémie ” est un préalable indispensable pour permettre par la suite un autocontrôle de la glycémie p ar le patient.  L’amélioration individuelle del’hygiène alimentaireune alimentation équilibrée sur le plan par vitaminocalcique, normoglucidique, avec limitation de l’apport protéique, potassique et phosphorique adapté au stade d’altération de la fonction rénale (0,8 gr/kg/j de protides en cas d’insuffisance rénale chro nique) est indispensable.  Le développement d’uneactivité physiquentation derégulière contrôlée pour chaque patient (une augme l’hyperpression glomérulaire avec aggravation de la fonction rénale pouvant être associé à un exercice inadapté chez un patient insuffisant rénal) est indispensable dans tous les cas.  Ce trépied thérapeutique est le seul garant de l’é ventuel succès d’une intervention pharmacologique concomitante ou ultérieure spécifique aux différents types de diabète. Pour lediabète de type 1 le consensus actuel est d’obtenir une quasi normalité glycémique (HbA1c < 7%) comme le recommandent toutes les expertises internationales au regard notamment de l’étude du DCCT.

Pour cela, on utilisera un schéma optimisé par mult iinjections ou le recours aux systèmes d’infusion continue d’insuline (pompe à insuline externe). Pour lediabète de type 2, l’objectif est similaire (HbA1c < 6,5 ou 7%) . On insistera sur les mesures hygiénodiététiques. A noter que les antidiabétiques oraux ont des indications restreintes en cas d’IRC, en raison de leurs contreindications : biguanides si Cl créatinine < 60 ml/min, sulfamides < 30 ml/min glitazones < 4  15 ml/min inhibiteurs des alpha glucosidases contreindiqués < 25 ml/min incrétines < 3050 ml/min rimonabant < 30 ml/min glinides non contreindiqués mais nécessitant précautions d’emploi L’insulinothérapie est le traitement de choix en cas d’IRC.  Si un contrôle glycémique strict est institué à un stade précoce, la microalbuminurie peuthabituellement régresser et disparaître. Si, par contre, il existe une protéinuriemacroscopique et permanente, l'équilibre de la glycémie ne peut plus supprimer cetélément clinique mais permet de stabiliser ou ralentir la progression de la néphropathie et la dégradation de la fonction rénale, ce qui est fondamental (on observe une diminutio n de la clearance de la créatinine de 10ml/min par an, au stade 3, en l’absence de prise en charge).  62Traitement des altérations hémodynamiques préc oces préludant à l’altération de la fonction rénale du diabétique : systémiques (hypertension artérielle) ; glomérulaires (microalbuminurie)  Les traitements de première intention sont :  Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, indiqué s chez les diabétiques de type 1, ou les inhibiteurs des récepteurs AT1 de l’angiotensine 2 (ARA2), indiqués chez les diabétiques de type 2, ont outre leur action hypotensive, une action spécifique sur la réduction de l’hyperpression intraglomérulaire. Ces produits sont bien tolérés et d’utilisation simple. Une surveillance de la créatininémie et de la kaliémie est nécessaire d’autant plus que le sujet présente une altération de la fonction rénale mais ne motive que rarement l’interruption du traitement. A signaler une toux qui peut survenir chez environs 5% des sujets traités par IEC. Les ARA2 sont alors une alternative thérapeutique. L’association en deuxième intention aux inhibiteurs calciques ou aux diurétiques de l’anse (Furosémide ) ou thiazidiques est classique et sera discuté en fonction de chaque patient et des problèmes spécifiques qu’il pose (insuffisance rénale chronique, sujet âgé, neuropathie végétative cardiaque avec hypotension artérielle...). Les objectifs du traitement sont : ramener les chiffres de pression artérielle en dessous des valeurs normales ( < à 130/80 mmHg pour le sujet diabétique). maintenir la microalbuminurie sous le seuil physiologique (< 30mg/24h...). Résultats : L’utilisation des IEC, a modifié le pronostic de la ND aussi bien au stade de microalbuminurie que de protéinurie. La mise en évidence d’une microalbuminurie même en l’absence d’une HTA justifie la mise en route d’un IEC.  63La correction des facteurs de risque ou de com orbidité associés Arrêt du Tabac (qui est un facteur majeur d’initiation et de progression de la ND)  Sensibilisation personnalisée du patient avec acco mpagnement psychologique éventuel. Utilisation de structure adaptées (consultations antitabac) testa nt la dépendance et qui proposeront des stratégies d’aide au sevrage. Traitement dyslipidémie Recherche et traitement des infections urinaires  Le dépistage et le traitement des infections urina ires doit être systématique. Les infections urinair es sont d’autant plus fréquentes qu’il existe une neuropath ie végétative responsable d’une stase urinaire au n iveau vésical.

●Prise en charge habituelle du patient insuffisant rénal chronique : préservation du capital veineux  vaccination contre l’hépatite B  correction de l’anémie  correction de l’hyperparathyroïdie secondaire  limiter les apports protéiques (< 0,8 g/kg/j) et sodés (< 6g/j) Les particularités de la prise en charge liées au diabète sont : Une mise en suppléance plus précoce (< 15 ml/min) Risques d’hyperkaliémie, de dénutrition, et de surcharge hydrosodée majorés as en cas de greffe rénale envisagée chez unConsidération des possibilité de greffe reinpancré diabétique de type 1 7CONCLUSION Au total, on retiendra :  La morbimortalité importante de la NDle diabétique de type 1 et chez le diabétique de type 2, chez représentant un enjeu économique et humain majeur.  La nécessité d’un dépistage précoceactuellement représenté par lamicroalbuminuriedes 24h. L’efficacité du traitement et le pronostic étant lié au degré des lésions anatomiques glomérulaires déjà présentent au moment de l’intervention médicale. Ainsi, il est indiqué de réaliser de façon annuelle une microalbuminurie des 24 h et une mesure de la créatininémie.  La nécessité d’une prise en charge multifactorielle avec : contrôle glycémique strict,contrôle tensionnel et intervention hypotensive pharmacologique précoce, utilisation des inhibiteurs del’enzyme de conversionou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine IIdans cette indication et au stade de microalbuminurie sans HTA, lutte contre les facteurs de risque associés  monitorage précis de la pression artérielle, de la glycémie et de l’excrétion urinaire d’albumine.