UNIVERSITE LOUIS PASTEUR ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE

Sébastien Wieckowski

Description

Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
UNIVERSITE LOUIS PASTEUR ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE THESE Présentée pour obtenir le grade de DOCTEUR DE L'UNIVERSITE LOUIS PASTEUR – STRASBOURG I Discipline : Sciences du Vivant ? Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie Spécialité : Immunologie Par Sébastien WIECKOWSKI Synthetic CD40L mimetics: biological effects and potential applications in immunotherapy Directeur de Thèse Prof. Dr. Sylvie FOURNEL Co-directeur de Thèse Dr. Gilles GUICHARD Soutenue publiquement le 30 mai 2007 Membres du jury : Rapporteur interne Prof. Dr. Jean-Louis PASQUALI Rapporteur externe Dr. Hugues LORTAT-JACOB Rapporteur externe Prof. Dr. Winfried WELS Examinateur Dr. Jean-Yves BONNEFOY Invité Dr. Sylviane MULLER

• sciences du vivant ?


• docteur de l'universite louis


• cd40


• pasteur ecole doctorale des sciences de la vie et de la sante


• fondation de la recherche médicale


• cd40l


• signaling

Sujets

• Pasquali
• Dumortier
• Bianco
• Guichard
• Müller
• Hoëbeke

Informations

• Publié par: profil-zyak-2012
• Publié le: 01 mai 2007
• Nombre de lectures: 88
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 12 Mo

Extrait

UNIVERSITE LOUIS PASTEUR
ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE
THESE
Présentée pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE LOUIS PASTEUR – STRASBOURG I
Discipline : Sciences du Vivant Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie
Spécialité : Immunologie
Par
Sébastien WIECKOWSKI
Synthetic CD40L mimetics: biological effects
and potential applications in immunotherapy
Directeur de Thèse Prof. Dr. Sylvie FOURNEL
Co-directeur de Thèse Dr. Gilles GUICHARD
Soutenue publiquement le 30 mai 2007
Membres du jury :
Rapporteur interne Prof. Dr. Jean-Louis PASQUALI
Rapporteur externe Dr. Hugues LORTAT-JACOB
Rapporteur externe Prof. Dr. Winfried WELS
Examinateur Dr. Jean-Yves BONNEFOY
Invité Dr. Sylviane MULLER
>Remerciements
Je tiens ici à exprimer ma sincère reconnaissance à toutes les personnes qui ont contribué à ce travail de
thèse, réalisé au Laboratoire d’Immunologie et Chimie Thérapeutiques (UPR 9021).
Je remercie les membres de mon jury, le Professeur Jean-Louis Pasquali (Université de Strasbourg, Hôpital
Civil), le Docteur Hugues Lortat-Jacob (Institut de Biologie Structurale, Grenoble), ainsi que le Docteur
Jean-Yves Bonnefoy (Transgene, Strasbourg), d’avoir accepté de juger mon travail.
I am grateful to Professor Winfried Wels (Georg-Speyer-Haus, Frankfurt am Main) for accepting to evaluate
this work.
Je remercie le Docteur Sylviane Muller, directrice de l’UPR 9021, de m’avoir accueilli dans son unité et
d’avoir accepté de participer à mon jury.
Je tiens à exprimer mes remerciements au Professeur Sylvie Fournel, ma directrice de thèse, qui m’a supervisé
avec beaucoup d’optimisme. Son enthousiasme pour la recherche, son appui constant et sa grande
disponibilité m’ont apporté les meilleures conditions possible pour accomplir ce travail. Sylvie, tu as su me
faire confiance, me donner beaucoup de liberté dans ce projet et me recadrer lorsque c’était nécessaire.
Je remercie le Docteur Gilles Guichard, mon co-directeur de thèse, de m’avoir continuellement motivé
durant mon doctorat. Gilles, merci pour ta rigueur et ta précision qui m’ont beaucoup apporté.
Je remercie le Docteur Nathalie Trouche, sans qui le projet n’aurait pas été ce qu’il est.
Un grand merci au Docteur Johan Hoebeke, pour m’avoir initié à la résonance plasmonique de surface, mais
aussi pour m’avoir montré sa vision de la recherche.
J’ai une pensée particulière pour mes anciens maîtres de stage, en particulier le Docteur Robert Feil grâce à
qui tout a réellement commencé.
Merci à tous les collègues actuels et anciens de l’ICT pour leur gentillesse, leurs encouragements et leur aide.
Travailler à vos côtés fut un réel plaisir. Un merci particulier à Hayet, Sara, Sylvie « CpG », Jürgen et Pierre.
Special thanks to Julien Beyrath for his careful reading of the manuscript.
Merci à toutes les personnes qui ont été impliquées dans ce projet, en particulier à Alberto Bianco, Olivier
Chaloin et Hélène Dumortier.
Je remercie le Ministère de l’Education Nationale, de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche, ainsi que
la Fondation pour la Recherche Médicale pour leur support financier.
Je remercie ma famille, en particulier mes parents et ma p’tite frangine Steph, pour leur soutien sans faille.
Maman, Papa, merci d’avoir cru en moi et de m’avoir aidé de tout votre possible dans mes projets. Je vous en
serai éternellement reconnaissant.
Je termine ces remerciements en exprimant toute mon estime à ma compagne Béatrice, qui a su me soutenir
au quotidien et supporter mes quelques variations d’humeur… Merci Béa pour avoir partagé avec moi tous
les mauvais et surtout les bons moments durant ces années, et pour m’avoir continuellement encouragé. Je
n’oublierai jamais combien tu t’es investie dans tout cela. Cette thèse est aussi un peu la tienne. List of Headings
Abbreviations ................................................................................................................... vii
List of Figures ........................................................................................................................... viii
List of Tables ............................................................................................................................. ix
INTRODUCTION ................................................................................................................. 1
CHAPTER 1
BIOLOGICAL OUTCOMES OF THE CD40 CD40L INTERACTION
1.1 Discovery of CD40 (also named CDw40 and Bp50) ....................................................... 4
1.1.1 Identification of CD40 ............................................................................................................... 4
1.1.2 Cellular expression of CD40 ...................................................................................................... 4
1.2 Discovery of CD40 ligand (also named CD40L, CD154, gp39 and T-BAM) ..................... 6
1.2.1 Cloning of CD40L ....................................................................................................................... 6
1.2.2 Cellular expression of CD40L ..................................................................................................... 7
1.3 Other proteins interact with CD40 ............................................................................... 9
1.4 CD40L binds to other receptors .................................................................................... 9
1.5 Level of CD40 crosslinking is important for activation of biological responses ............ 10
1.5.1 Engagement of CD40 with anti-CD40 Ab ................................................................................ 10
1.5.2 Engagement of CD40 with CD40L ........................................................................................... 11
1.6 CD40 plays a central role in immune response ........................................................... 12
1.6.1 Discovery of the X linked hyper IgM syndrome ..................................................................... 12
1.6.2 Role of CD40 in B lymphocytes ............................................................................................... 12
1.6.2.1 Effect of anti-CD40 mAb on B cell proliferation .............................................................................. 13
1.6.2.2 CD40 engagement and B cell activation ......................................................................................... 13
1.6.2.3 CD40 is important for isotype switching ......................................................................................... 14
1.6.2.4 CD40 is important for rescue from apoptosis of mature B lymphocytes ........................................ 16
1.6.3 Role of CD40 in other immune cells ........................................................................................ 16
1.7 Function of CD40 in malignant cells ............................................................................ 17
CHAPTER 2
CD40 AND CD40L: GENES AND PROTEINS
2.1 Characteristics of the CD40 protein sequence ............................................................ 19
2.1.1 The human sequence .............................................................................................................. 19
2.1.2 The mouse sequence .............................................................................................................. 20
- iii -
>>>List of Headings
2.2 Regulation of CD40 expression ................................................................................... 21
2.2.1 Organization of the CD40 gene ............................................................................................... 21
2.2.1.1 The mouse gene .............................................................................................................................. 21
2.2.1.2 The human gene ............................................................................................................................. 21
2.2.2 Transcriptional regulation of CD40 expression ....................................................................... 22
2.2.3 Post-transcriptional regulation of CD40 expression ............................................................... 23
2.2.3.1 Alternative splicing of the CD40 mRNA .......................................................................................... 23
2.2.3.2 Stability of the CD40 mRNA ............................................................................................................ 24
2.2.4 Post-translational regulation of CD40 expression .................................................................. 25
2.3 Characteristics of the CD40L protein sequence ........................................................... 26
2.3.1 The mouse sequence .......................................................................