Microdélétions et génétique moléculaire : le phénotype clinique et ...

Sandra Huret

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Microdélétions et génétique moléculaire : le phénotype clinique et ...

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Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology   Microdélétions et génétique moléculaire: le phénotype clinique et comportemental.       * RÉSUMÉ INTRODUCTION  SYNDROME VÉLOCARDIOFACIAL  ’ LE SYNDROME DE PRADER-WILLI ET LE SYNDROME D ANGELMAN NEUROFIBROMATOSE    SYNDROME DE WILLIAMS SYNDROME DE SMITH-MAGENIS SYNDROME DE DÉLÉTION 8P   CONCLUSION RÉFÉRENCES *      RÉSUMÉ Les microdélétions sont souvent caractérisées par un phénotype clinique et comportemental complexe résultant du déséquilibre dans le dosage des gènes localisés dans le segment impliqué. Nous revoyons ici ce qui est fait actuellement ainsi que l’approche future pour étudier les gènes dans les syndromes de microdélétion, résultant d’une recombinaison homologue inégale entre les duplicons, à la méiose: syndrome vélocardiofacial, syndrome de Prader-Willi, syndrome d’Angelman, neurofibromatose de type 1, syndrome de Williams, syndrome de Smith-Magenis et délétion distale du 8p.    INTRODUCTION Les syndromes de microdélétion sont définis comme un groupe de syndromes caractérisés par une petite délétion (<5Mb) d’un segment chromosomique couvrant plusieurs gènes délétères, pouvant chacun contribuer indépendamment au phénotype [1]. Les changements génétiques des microdélétions ne sont pas souvent visibles à la résolution du caryotype standard ou même à haute résolution (2-5 Mb) et requiert les techniques de cytogénétique moléculaire comme l’hybridation in situ en fluorescence (FISH). L’hybridation in situ en fluorescence est maintenant devenue l’approche diagnostique standard pour les microdélétions courantes connues. Le phénotype est le résultat d’haplo insuffisance de gènes spécifiques dans l’intervalle critique. Les syndromes bien décrits cliniquement pour lesquels l’implication de plusieurs gènes délétères a été établie ou est fortement suspectée, incluent le syndrome vélocardiofacial (microdélétion 22q11), le syndrome de Williams (microdélétion 7q11), la neurofibromatose de type 1 (microdélétion 17q11), le syndrome de Smith-Magenis (microdélétion 17p) et le syndrome de la microdélétion 8p. Les corrélations entre les réarrangements chromosomiques et les manifestations cliniques ou les corrélations génotype/phénotype peuvent apporter des informations essentielles pour la découverte des causes et des effets sur le développement [2]. Cependant, le progrès pour l’identification de ces gènes impliqués dans le développement est lent. z La première étape dans la recherche de corrélation génotype/phénotype est d’identifier la taille de la délétion aussi appelée ``la région typiquement délétée`` (TDR) du syndrome. Il a été trouvé que chaque syndrome de microdélétion a la même taille de délétion dans la majorité des patients. Il a alors été suggéré qu’il y avait peut être des séquences aux points de cassures, particulièrement sujettes à des réarrangements. z La seconde étape dans l’identification des gènes de ces syndromes de microdélétions est de comparer les tailles des délétions de différents patients avec le même syndrome pour établir la plus petite région commune de délétion (shortest region of deletion overlap : SRDO). Bien que plus faciles que les régions typiquement délétées de grande taille, ces SRDO contiennent souvent de nombreux gènes et l’identification des gènes délétères est encore une tâche étonnamment difficile. z Une troisième stratégie courante pour identifier les gènes essentiels impliqués dans un syndrome particulier est le traditionnel clonage de position chez des patients avec des délétions inhabituelles ou de rares translocations. Dans ce chapitre nous revoyons les syndromes de microdélétion résultant d’une recombinaison homologue inégale à la méiose entre les duplicons qui avaient un phénotype physique et comportemental bien décrit avant la découverte de leur étiologie : syndrome vélocardiofacial, syndrome de Prader-Willi, syndrome d’Angelman, neurofibromatose de type 1, syndrome de Williams, syndrome de Smith-Magenis et délétion distale du 8p.