citrate de clomiphene

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• Publié par: dr.e.eid
• Publié le: 14 mai 2016
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le 10 03 2005

Meta-analyse et bonne utilisation du CITRATE DE CLOMIPHENE

Dr I Cédrin-Durnerin, Service de Médecine de la Reproduction, Hôpital Jean Verdier, Bondy Université Paris XIII.

Le CC : un traitement largement utilisé Le citrate de clomiphène (CC) est l’inducteur de l’ovulation le plus prescrit en France. Il s’en vend 2,4 millions de comprimés/an, soit à raison de 10 cp / cycle, 240 000 cycles de traitement chaque année. Si l’on prend une moyenne de 5 cycles / femme, il y a environ 50 000 femmes traitées par an, soit plus de la moitié des femmes présentant un problème d’infertilité. Pourquoi ce traitement est-il aussi prescrit ? - C’est un traitement qui a fait ses preuves. Mis sur le marché en 1967 en France, il est utilisé depuis plus de 30 ans. - C’est un traitement simple, administré par voie orale avec une posologie standard et un monitorage minimal. - C’est un traitement peu coûteux, environ 4 euros la boîte de 5 cp. - C’est un traitement peu risqué, qui entraîne rarement d’hyperstimulation ovarienne grave. Un traitement largement mais souvent mal utilisé. Il est néanmoins apparemment trop utilisé avec souvent de mauvaises indications, des prescriptions stéréotypées sans évaluation réelle de son efficacité, ni de son innocuité en cas d’utilisation prolongée (incertitudes sur le risque de cancer ovarien si > 12 mois de traitement). Une enquête de la CPAM de la région Midi-Pyrénées (1) confirme ces faits en montrant que le CC est souvent prescrit sans bilan étiologique complet. Une hystérographie n’est réalisée avant prescription qu’une fois sur deux et le spermogramme du conjoint que dans 40 % des cas. De plus, bien qu’il s’agisse d’un inducteur de l’ovulation, un bilan hormonal de base (FSH, LH, E2) n’est fait que pour 30 % des patientes et une échographie ovarienne que pour 50 % des patientes. Trois fois sur quatre, il est prescrit en association avec un progestatif (50 % des cas) ou des estrogènes (30 % des cas). Aucune surveillance n’est réalisée dans 30% des cas, et lorsqu’elle est réalisée, elle se limite à une courbe de température dans 50 % des cas.

Compte tenu de son ancienneté, les règles d’utilisation du CC reposent sur la pratique quotidienne d’une génération des médecins. Néanmoins à l’heure de l’ « evidence based medicine », une réévaluation de son utilisation s’impose à la lumière des études prospectives randomisées disponibles. Le CC est actuellement utilisé dans deux indications principales. - Uneindication classique, les anovulations et dysovulations du groupe II de l’OMS. - Uneindication plus empirique: la stimulation de l’ovulation chez les femmes normo- ovulatoires dans le traitement des infertilités idiopathiques ou dans le cadre de programmes d’insémination intra utérine.

Le CC : un traitement efficace pour corriger les troubles de l’ovulation  Le CC est le traitement de première intention des anovulations et dysovulations du groupe II de l’OMS. Son efficacité dans cette indication est parfaitement prouvée. Il multiplie par 7,5 les chances d’ovuler et par 6 les chances de grossesse (2). Le taux de grossesse multiple est de l’ordre de 8% avec principalement des grossesses gémellaires.

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Sa prescription nécessite un bilan préalable permettant le diagnostic étiologique du trouble de l’ovulation. Ce bilan doit comporter des dosages hormonaux et une échographie. Il permet d’éliminer les contre indications que sont les anovulations du groupe I et du groupe III de l’OMS. L’utilisation du CC ne doit pas être stéréotypée, mais doit prendre en compte la cinétique du développement folliculaire. Donc, pas de prescription de CC et progestatif J15- J25 systématique, ni d’injection de gonadotrophines chorioniques sans monitorage préalable car l’ovulation ne survient pas toujours au 14 ème jour du cycle après traitement par CC. Les taux de succès de cette thérapeutique dépendent bien évidemment de la capacité à corriger les troubles de l’ovulation mais également des autres facteurs d’infertilité : trompes, sperme, interaction glaire/sperme et implantation qui devront être pris en compte. Enfin, la durée d’administration du CC devrait être limitée à 6 cycles ovulatoires maximum. Un traitement efficace mais pas dénué de risque. Dans les anovulations du groupe II, le sous-groupe des ovaires polykystiques représente un terrain particulier à risque de réponse multifolliculaire et de grossesses er multiples, et justifie une surveillance systématique échographique au moins au 1 cycle de traitement. C’est également un facteur de risque de résistance au CC, en particulier, en présence d’un surpoids, d’une hyperandrogénie et d’un hyperinsulinisme (3, 4) alors que ces facteurs métaboliques ne sont pas impliqués dans les chances de conception si l’ovulation est obtenue (5). Dans cette indication, il ne faut pas négliger l’effet bénéfique d’une perte de poids avant même d’utiliser le CC voire d’un traitement préalable par les agents sensibilisants à l’insuline. La metformine bien que n’ayant pas d’AMM dans cette indication a fait la preuve de son efficacité en particulier en association avec le CC (6, 7). Elle multiplie par 3 les chances d’ovulation et de grossesse par rapport au CC seul. D’autres thérapeutiques adjuvantes (2) dont le but est de réduire l’hyperandrogénie semblent également intéressantes et efficaces. Un blocage par estro-progestatif en freinant l’hyperandrogénie ovarienne, permet d’augmenter l’efficacité du CC. De même la destruction du stroma ovarien par électrocoagulation ou laser (drilling ovarien) permet de rétablir une ovulation spontanée ou d’améliorer l’efficacité du CC. Néanmoins, son absence d’effet sur la composante métabolique du syndrome des ovaires polykystiques (insulinorésistance et hyperinsulinisme) rend le drilling moins efficace que la metformine en terme de naissance (8). L’utilisation de corticoïdes (déxamethasone) pour freiner l’hyperandrogénie surrénalienne semble avoir une certaine efficacité mais l’effet métabolique néfaste des corticoïdes en particulier sur le poids doit faire limiter leur utilisation aux véritables blocs enzymatiques surrénaliens. Enfin l’adjonction de bromocriptine pour freiner l’hyperprolactinémie modérée souvent associée au syndrome des ovaires polykystiques est inefficace et ne doit plus se faire. Les échecs du CC, qu’il s’agisse de son inefficacité à rétablir l’ovulation dans environ 20 % des cas ou de l’absence de grossesse après 6 cycles ovulatoires, remettent depuis peu en question sa place de traitement de première intention du syndrome des ovaires polykystiques. La metformine ou la stimulation par FSH sont des candidates potentielles pour occuper cette place mais aucune preuve de leur supériorité n’est encore disponible à ce jour.

Le CC : un traitement moins efficace que les gonadotrophines chez les femmes normo- ovulantes Le CC a démontré une certaine efficacité dans les infertilités idiopathiques où il multiplie par 2 les chances de grossesses (9). Cependant son efficacité est moindre que celle de la stimulation par gonadotrophines (10). L’efficacité des stimulations ovariennes dans les infertilités idiopathiques est liée à leur aptitude à obtenir une stimulation paucifolliculaire (2 à 3 follicules). Or le nombre de follicules obtenus après prise de CC seul chez des femmes normo-ovulatoires est en général moindre qu’après stimulation par gonadotrophines. De plus les effets anti-estrogéniques du CC sur la glaire et l’endomètre peuvent également rendre

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compte de sa moindre efficacité. Sa prescription doit donc à mon sens également être surveillée dans cette indication pour juger de son efficacité. Il ne doit pas être utilisé pour faire attendre dans les infertilités inexpliquées, en particulier chez les femmes de plus de 35 ans où les insuffisances ovariennes latentes sont fréquentes. Ces patientes devront d’emblée être orientées vers des centres spécialisés. Dans le cadre des inséminations intra-utérines, la part de la stimulation ovarienne est d’autant moins importante que le facteur masculin d’infertilité est plus marqué (11). Il n’y a donc pas à l’heure actuelle d’indication à utiliser le CC seul comme moyen de stimulation de l’ovulation dans les inséminations intra utérines pour anomalies du sperme ou pour glaire inadéquate ou dans les inséminations avec sperme de donneur car son efficacité n’est pas démontrée. On manque d’études comparatives pour juger de son efficacité en association à la FSH par rapport aux stimulations par FSH seul. Le principal avantage serait un moindre coût avec l’inconvénient probable d’une moins bonne maîtrise du nombre de follicules préovulatoires.

En conclusion, le CC est une molécule qui a rendu et continue de rendre bien des services lorsque sa prescription est raisonnée et justifiée. Les limites de son utilisation tiennent à son absence d’effet sur la composante métabolique du syndrome des ovaires polykystiques et à son action anti-estrogénique sur la glaire et l’endomètre. Il reste à l’heure actuelle le traitement de première intention des anovulations du groupe II de l’OMS et la gestion des échecs du CC passe par des thérapeutiques adjuvantes pour lutter contre le poids, l’insulinorésistance et l’hyperandrogénie. Chez les femmes normo-ovulantes, son efficacité est faible dans le traitement de l’infertilité apparemment idiopathique. Son utilisation doit donc être réservée aux patientes jeunes et son efficacité doit être jugée sur le nombre de follicules préovulatoires et l’absence d’effets néfastes sur la glaire et l’endomètre. Le développement de nouvelles molécules SERM à action plus ciblée ou l’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase permettront probablement de se soustraire de ces effets indésirables. Ces molécules détrôneront peut-être le CC comme inducteur de l’ovulation le plus prescrit.

1-Bigouroux V, Roussel H, Souche A, Bourrel R, Sciortino V. Utilisation du citrate de clomifène en médecine de ville dans la région Midi-Pyrénées : qualité du bilan explorant la stérilité, de la prescription et de la surveillance du traitement. Gynécol Obstet & Fertil (2004) 32 : 954-60.

2-Beck JI, Boothroyd C, Proctor M, Farquhar C, Hughes E. Oral anti-estrogens and medical adjuncts for subfertility associated with anovulation. The Cochrane Database of Systematic Reviews (2005) issue 1. Art N°. : CD 002249.

3- Imani B, Eijkemans MJC, Te Velde ER, Habbema JDF, Fauser BCJM. Predictors of patients remaining anovulatory during clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotrophic oligomenorrheic infertility. J Clin Endocrinol Metab (1998) 83: 236-65.

4- Imani B, Eijkemans MJC, Te Velde ER, Habbema JDF, Fauser BCJM. Free androgen index and leptin are the most prominent endocrine predictors of ovarian during clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotrophic oligomenorrheic infertility. J Clin Endocrinol Metab (2000) 85: 676-82.

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5- Imani B, Eijkemans MJC, Te Velde ER, Habbema JDF, Fauser BCJM (1999) Predictors of chances to conceive in ovulatory patients during clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotrophic oligomenorrheic infertility. J Clin Endocrinol Metab 84: 1617-22

6-Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ (2003) 327 : 951-6

7-Kashyap S, Wells GA, Rosenwaks Z. Insulin-sensitizing agents as primary therapy for patients with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod (2004) 19 : 2474-83.

8-Palomba S, Orio F Jr, Nardo LG, Falbo A, Russo T, Corea D, Doldo P, Lombardi G, Tolino A, Colao A, Zullo F. Metformin administration versus laparoscopic ovarian diathermy in clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome: a prospective parallel randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. (2004) 89: 4801- 9.

9- Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P. Clomiphene citrate for unexplained subfertility in women . The Cochrane Database of Systematic Reviews (2000) issue 1. Art N°. : CD 000057.

10- Athaullah N, Proctor M, Johnson NP. Oral versus injectable ovulation induction agents for unexplained subfertility. The Cochrane Database of Systematic Reviews (2002) issue 3. Art N°. : CD 003052.

11- Cohlen BJ, Vandekerckhove P, te Velde ER, Habbema JDF. Timed intercourse versus intra-uterine insemination with or without ovarian hyperstimulation for subfertility in men. The Cochrane Database of Systematic Reviews (1999) issue 2. Art N°. : CD 000360.