Recommandations - Traitement de l'anémie au cours de l'insuffisance rénale chronique chez l'adulte

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Traitement del’anémie au cours del’insuffisance rénalechronique del’adulte

TRAITEMENT DE L’ANÉMIE AU COURS DE

L’INSUFFISANCE RÉNALE CHRONIQUE

DE L’ADULTE

RECOMMANDATIONS

Agence Françaisede SécuritéSanitaire des Produitsde Santé, mai2005 Afssaps  143/147, bd Anatole France F93285 Sai ntDenis Cedex – t él. [phone] – www.afssaps.sante.fr

Traitement del’anémie au cours del’insuffisance rénalechronique del’adulte

Les maladies rénales chroniques peuvent êtreresponsables d’uneanémie dontla prévalence et l’importance augmentent avec lasévérité de l’insuffisance rénale. La prise en charge de cette anémie a été considérablement modifiéepar l’apparition des « agents stimulant l’érythropoïèse » (ASE), qui regroupentles érythropoïétines alpha,bêta et la darbepoetin alfa. Lesobjectifs decette prise en charge sont une amélioration de la qualité de vie maisaussi une réduction des complications cardiovasculaires de ces maladies rénales. L’insuffisance rénale chronique est définiepar une clairance de la créatinine inférieure à 2* 60 ml/min/1,73 m(qui s’exprime souvent plussimplement chezl’adulte en ml/min). Les objectifs du traitementde l’anémie ne sont pas différents selon le stade de l’insuffisance rénale, avant la dialyse, en dialyseou chez le patient transplanté. 1. DIAGNOSTIC DEL’ANÉMIE DES MALADIES RÉNALES T outeanémie chez unpatient ayantune maladierénale chronique doitêtre explorée quelsque soient le niveaude sa fonction rénale et la nécessité ou nonde recourir à une épuration extrarénale. Cette évaluation doit être réalisée lorsque lesconcentrations del'hémoglobine sont inférieures deplus dedeux déviationsstandard à la moyenne observée dansune population ajustée sur l'âge etle sexe, soit (Grade B):  <11,5 g/dlchez lafemme adulte,  <13,5 g/dlchez l'homme adulte,  <12 g/dl chez l’homme de plus de 70 ans. La prise en chargede l’anémiese justifie quel que soitl’âge. L’objectifde cette prise en chargeest de corriger l’anémie afin de ralentir lescomplications cardiaques etd’améliorer la qualité de vie du patient. Avant toute prescription d’ASE, un bilan initial permet d'éliminer une cause d'anémie associée à la maladie rénale chronique. Il comporte auminimum :  lanumération complète avec comptedes réticulocytes (évaluation duvolume corpusculaire moyen deshématies, et de la teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine) ;  lebilan martialcomprenant fer sérique, transferrine, coefficientde saturation de la transferrine, ferritinémie ;  lamesure de la CRP ;  lamesure de la dose dedialyse chezle dialysé;  enfinla recherchede deux diagnostics différentiels: hypothyroïdie et gammapathie monoclonale. Une consultationen hématologiese justifieaprès élimination d’unecause connue. Un bilan approfondi sera complétépar un ou plusieurs des éléments suivants :  larecherche de saignements gastrointestinaux et gynécologiques,  ledosage de la parathormone,  lesmarqueurs d'hémolyse(haptoglobine, LDH, bilirubine ettest de Coombs),  ledosage de la vitamineB12 etde laconcentration en folates intraérythrocytaires,  l'aluminémie,  l'électrophorèsede l'hémoglobine,  etle contrôle de la qualitéde l’eau utilisée pour la dialyse. 2. PRISE EN CHARGEDE L’ANEMIE 2.1. C ONCENTRATION CIBLE D ’ HEMOGLOBINE Les cibles d'hémoglobinémie recommandées icine sontdéfinies que pour les malades ayant une maladie rénale chronique et devant être traitéspar un ASE. *  Cf.Recommandations pour la Pratique Cliniquede l’ANAES « Diagnosticde l'insuffisance rénale chronique chez l'adulte » (Sept embre2002). Il est à noter que dans les recommandations internati onales,l’insuffis anc erénal echronique est définie par 2 une clairance de la créatini ne i nférieure à90 ml/min/ 1, 73m .

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Les bénéfices cliniques nesont démontrésque chezles patients atteignantune cible d’hémoglobinémie supérieure à 11 g/dl quelsque soientl'âge, lesexe etl'ethnie. Pour lespatients en hémodialyse,l’hémoglobinémie retenueest celle observée avant la dialyse du milieu de semaine (Accord professionnel) ; par ailleurs elle nedoit pas dépasser 14 g/dl dufait desrisques liés à l'hémoconcentrationpendant laséance. Chez le dialysé,la cibleoptimale d'hémoglobinémieavant laséance peut varier suivant les comorbidités :  unehémoglobinémie supérieure à 12g/dl n'est pasrecommandée chezles patients ayantune cardiopathie grave (Grade A), sauf casparticulier, commeun angor instable ;  iln’y a pas d’argument pour recommanderune hémoglobinémiesupérieure à 12 g/dlchez le diabétique , surtouten présenced'une artériopathieoblitérante des membres inférieurs (AOMI) (Grade C) ;  lespatients atteints d'hypoxémieliée à une maladie pulmonaire peuvent bénéficier d'une cible d'hémoglobinémie supérieure à 12 g/dl (Grade C) ;  pourles patients atteints de drépanocytosehomozygote, il ne faut pasdépasser une hémoglobinémie S supérieureà 30%, soitune hémoglobinémie totale de 8g/dl (Grade C). 2.2. T R AITEMENT DE L ' AGENTS STIMULANT L’ERYTHROPOIES EANEMI E P ARLE S(ASE) Après s’êtreassuré de l’absenced’une causecurable del’anémie autre que l’insuffisance rénale, un ASE doitêtre prescrit à tousles patients dont l’hémoglobinémie mesuréedeux fois à quinze jours d’intervalle estinférieure à 11g/dl. Cecis'applique indifféremmentaux patients ayant une maladie rénale chronique quel qu’en soitle stade,aux patients en hémodialyseou en dialyse péritonéale, et aux patientstransplantés rénaux (Grade A). 2.2.1. Voied’administration et posologie Les ASEpeuvent être administrés par voie intraveineuseou souscutanée sauf pour l'érythropoïétine alpha qui ne doit pas êtreadministrée par voiesouscutanée en raison de la majoration du risque d'érythroblastopénie (Grade C) (cf. section 2.2.4). Pour les patients en hémodialyse,la voieintraveineuse peutêtre préféréepour leconfort du patient (Grade A). Chez lespatients non hémodialysés,l’ASE est administrépréférentiellement par voie souscutanée pour des raisons pratiques. La dose et la fréquenced’administration doivent être déterminéesen fonction du résumé des caractéristiques du produitde l’AMM. Chez le patient non antérieurement traité par un ASE dont l’hémoglobinémie est comprise entre 10 et 11g/dl, il n’existepas d’argumentscientifique soutenant l’utilisation d’unedose correctrice (posologie initiale) d’érythropoïétine.La dose utilisée est celle recommandée en traitementde maintenance (Accord professionnel). La bonne tolérance desASE a été établie chezle patient transplanté en rejet chronique,de même que dans les premiers jours après latransplantation. 2.2.2. Surv eillancedu traitement La dosed’ASE doit être ajustéesuivant l’évolution de l’hémoglobinémiesous traitement.  Pendantla phase de correction initiale, l'hémoglobinémie doit être surveillée toutesles deux à quatre semaines. Son augmentation doit être de 1 à 2g/dl/mois. Une augmentation de l'hémoglobinémie de moins d’1 g/dl/mois justifieune augmentation de la dose hebdomadaire

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de 25%. Une augmentationsupérieure à 2g/dl/mois justifie un arrêt momentané ou une diminution de la dose hebdomadaire de 25 à 50% (Grade C).  Pendantla phase d’entretien,l’hémoglobinémie une foisstabilisée sera surveillée tousles uns à deuxmois, peutêtre moinsfréquemment chez les patients nondialysés. Une augmentation de l’hémoglobinémie supérieure à 1g/dl vérifiée surdeux dosagesjustifie de diminuer la dose de 25% ou de diminuer lafréquence d'administrationde l’ASE (GradeB).  Encas de maladie intercurrente pouvant influencer l’hémoglobinémie, il estnécessaire d'augmenter la fréquence de surveillance. Il n’existe pas de protocole permettant d’adapter les doses encas d’interventionprogrammée ou d’infection.  Lecompte desréticulocytes doitêtre fait en casde diminution de l’hémoglobinémie (Accord professionnel ). La pression artérielledoit êtresurveillée régulièrement pendantla phased’initiation du traitementet jusqu’à ce que la cible soitatteinte. Une augmentation rapide du taux d’hémoglobine est cause d’hypertension artérielle. Qu’il y aitou non traitementpar un ASE, le contrôle de la pression artérielle répond auxmêmes modalités quechez tout patient ayantune maladierénale chronique. L’utilisation d’IECou d’antagonistes de l’angiotensineII peutaugmenter modérément les besoins en ASE. 2.2.3. Résistance auxASE Une résistance auxASE doit être suspectée :  quandle patient n'atteint pasla cible alorsqu'il reçoit plusde 300UI/kg/semaine d'érythropoïétine ou plusde 1,5 µg/kg/semaine de darbepoetinalfa,  oua un besoincontinu de telles doses pour maintenir lacible (Grade B). L’observance doit être vérifiée chezles patients s'administrant euxmêmes l'ASE. Les causes les plus fréquentes deréponse incomplèteaux ASE sont :  la carence en fer, quelle soit absolue ou fonctionnelle,  et les maladies infectieuses et inflammatoires. Les conditions suivantes peuventaussi être la cause d'une résistance : perte chronique sanguine, hyperparathyroïdie, hémoglobinopathie (thalassémie, drépanocytose), déficit en vitamines(folates, vitamine B12), myélome,autres cancers,myélofibrose, malnutrition,hémolyse, dialyse inadéquate, médicament immunosuppresseur oucytotoxique, érythroblastopénie, intoxication à l'aluminium. 2.2.4. Erythroblastopénie L'érythroblastopénie doit être fortement suspectée si un patient traité par érythropoïétine depuis plus de4 semaines présente :  une chute rapide et soudaine de l’hémoglobinémie, ou la nécessité d'une transfusion d'un à deux culots globulaires par semaine pour maintenir l'hémoglobinémie,  des taux de plaquettes et de globules blancs normaux, 9  et un taux de réticulocytes inférieur à < 20.10 /l. La confirmation du diagnosticd'érythroblastopénie requiert :  unmyélogramme confirmantune cellularité normale,un tauxd'érythroblastes inférieur à 5%, et un blocage de la maturation desprécurseurs des lignées rouges,  la présence d'anticorps antiérythropoïétine dans le sérum du patient. En l’absence d’anticorps, le bilan étiologique rechercheraune infection àParvovirus B19, un thymome, une maladieautoimmune, une toxicitémédicamenteuse. Si la liaison entre érythroblastopénie et ASE est confirmée, il est logique d’arrêtertout ASE et d’envisager untraitement immunosuppresseur.

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2.3. A ERPPORT EN F L’absorption digestive du fer est faible chezles patients urémiques.Il existe une perte obligatoire de fer au cours de l’hémodialyse. L’apport enfer vise à atteindre les objectifs suivants (Grade B) :  une ferritinémie supérieure à 100 µg/l, et :  une saturation de la transferrine supérieure à 20%,  ou un pourcentage de globules rouges hypochromes inférieur à 10%,  ou une concentration en hémoglobine des réticulocytes supérieure à 29 pg/cellule. Le pourcentage deglobules rouges hypochromes et laconcentration en hémoglobine des réticulocytes nesont pas des examens deroutine. En casde ferritinémie inférieureà 12µg/l (carence martiale vraie)une démarche diagnostique spécifique doit être entreprise pour en rechercher la cause: l’anémie est alorsattribuée à la carence martiale et dans ce cas l’administration de fer en constituera le seultraitement initial. 2.3.1. Patients en hémodialyse T ousles patients dialysés ayantune anémie traitéepar un ASE doivent recevoir une supplémentation en fer pour maintenir ou atteindreles cibles d’hémoglobinémie(Grade B). Les objectifs dutraitement martial sont bien définischez le patient hémodialysé. Pour atteindre les critères minimums recommandés dans uneunité de dialyse, il est nécessaire d’avoir comme cibles pour chaque patient une ferritinémie de l'ordre de 200 à 500 µg/l, une saturation de la transferrine entre 30 et 40%, un pourcentage de globules rouges hypochromesinférieur à2,5%, une concentration corpusculaire desréticulocytes auxenvirons de 35 pg/cellule(Grade C). La voieintraveineuse est la voie optimale pourl'administration du fer chezles patients en hémodialyse (Grade A). La dose optimale defer estde 25à 150mg/semaine (GradeB). Aucune recommandation définitive ne peutêtre faite pour la fréquence optimale d'administration. L’administration de fer est arrêtée lorsquela ferritinémie est supérieure à 500µg/l (Accord professionnel ). Les réserves enfer doivent être régulièrement évaluées par le dosage de la ferritinémie. Les mesures devrontêtre réaliséesau moinsune semaine aprèsl’arrêt de toute administration intraveineuse de fer (GradeB). Pour rechercher un déficit fonctionnelen fer, le pourcentage de globulesrouges hypochromes est le marqueur le plussen sible.Si cette mesure n'est pasdisponible, la saturation de latransferrine peut être utilisée. La concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine desréticulocytes est une autreoption pour rechercher undéficit fonctionnel en fer (Grade B). Une carence fonctionnelleen fer est évoquéedevant :  untaux de globulesrouges hypochromessupérieur à 2,5%: la carence est patente pour un taux supérieur à 10% ;  untaux d'hémoglobinedes réticulocytes inférieur à 29 pg/cellule. Ces marqueurs nesont pas modifiés encas desyndrome inflammatoire. 2.3.2. Patientsnon hémodialysés Chez lespatients nonhémodialysés,les protocoles d’administrationdu fer sont moinsbien définis. L’existence de signesde carence ferrique doit bien sûr conduire à une supplémentation.La voie orale peut être utilisée en début de traitement. La voie IV est discutée en casde mauvaise tolérance du fer per osou pour une carence ferrique ne répondant pasà une administration orale de fer. Dansce dernier cas, en casde bonne observance et bonne tolérance du ferper os, la recherche de pertessanguines occultes paraîtsouhaitable. La coadministration de vitamine C et la prise du feren dehors des repas facilitent l’absorption digestive du fer.

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2.4. O DE L A DI ALYSEET DE LPTIMISATI ON ’ NUTRITIONNELET AT Une dialyse adéquatecontribue à lacorrection de l'anémie. La dénutrition aggrave l'anémie. Une nutrition adéquate chez les patients endialyse est essentielle. 2.5. T R AITEMENT DE L ' V ITAMINE SOU ADJUVANTS AUTRES QUE LE FERANEMI E P AR Ces traitements adjuvants sontdéfinis comme des traitements qui peuventaider àoptimiser la réponse au traitement par les ASE. Le premier traitement adjuvant des ASE est le fer. 2.5.1. Vitamines Chez les patients en insuffisancerénale chronique,les supplémentations vitaminiques àfaible dose utilisées seules ne permettentpas d'augmenter l’hémoglobinémie.Cependant, des doses pharmacologiques decertaines vitamines (C,B12, acide folique)peuvent améliorer lecontrôle de l'anémie quand elles sont combinées au traitement par ASE (Grade B). Chez lespatients ayantdes stocks ferriques suffisants,l’administration de vitamine C permetla mobilisation du fer versle secteur fonctionnel. La correction d'un déficit en vitamine C, propre aux dialysés, peut diminuer la résistance aux ASE Lessupplémentations prolongées àforte dose de vitamine C nécessitentune surveillancede l’oxalémie(Grade B). La supplémentation en acide folique eten vitamineB12 chez les patients anémiques dialysés recevant une nutrition adéquate n’a pasd’effet sur l’hémoglobinémie, hormis carencevraie. 2.5.2. Lcarnitine La résistance aux ASE peut être un dessignes decarence en Lcarnitine. Certains patients hémodialysés peuventbénéficier d'une supplémentation en Lcarnitine mais cet adjuvant n'est pas recommandé en pratique généraled’hémodialyse (Grade B). 2.5.3. Androgènes Les androgènes stimulentl'érythropoïèse chez certainspatients mais lerisque d'effetsindésirables limite leur utilisation (Grade B). Sauf casexceptionnel, il n’y a plusde place pour leur prescription (Accord professionnel). 2.6. T R AITEMENT DE L ' ANEMI E P ARTRAN SFUSION Les transfusions doivent êtreévitées autantque faire se peut chez lesmalades rénaux chroniques et chez lespatients enattente de transplantation(risque d’alloimmunisation). Chez les autres patients les ASEsont préférables (absence de risque transfusionnel) (Grade B). Les seules indications des transfusions chez ces patients sont:  une anémie symptomatique (fatigue, angor, dyspnée) et un facteur de risque associé telque diabète, insuffisancecardiaque, coronaropathie,artériopathie oblitérante des membres inférieurs, grand âge ;  une aggravation aiguëde l'anémie par pertesanguine (hémorragie ou chirurgie), hémolyse, ou résistance (Grade C). Pour les définitions des seuils transfusionnels, des volumes à transfuser, et de la vitesse optimale de correction on se reportera aux recommandationsde bonne pratique des transfusions de globules rouges.

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MESSAGES DESTINES AUX MEDECINS GENERALISTES •Devant tout patient ayant une maladie rénale chronique etune hémoglobinémieinférieure à 11 g/dl, il est recommandéde :  rechercherune causeextrarénale de l’anémie (la première des causes est lacarence en fer) ;  traiterla carence en fer, si elleexiste ;  proposerun traitementpar un agent stimulant de l’érythropoïèse (ASE: érythropoïétine alpha ou bêta, ou darbepoetin alfa), après s’être assuré de l’absence d’une cause curable de l’anémie autre que l’insuffisancerénale. •L’objectif de cette prise en charge est de corriger l’anémie afin de ralentirla progression des complications cardiaques etd’améliorer la qualité de vie du patient. •le dosageLe bilan martial comprenddu fer sérique,de la transferrine, de laferritine etle calcul du coefficientde saturationde latransferrine. •que chezne sont démontrésune cibleles patients atteignantLes bénéfices cliniques des ASE d’hémoglobinémie supérieure à 11 g/dl. •artérielle doitLa pressionêtre surveillée régulièrement pendant la phase d’initiation du traitement par ASE. •ASE doit être suspectée quand le patient:Une résistance aux  n'atteintpas lacible alorsqu'il reçoit plusde 300 UI/kg/semaine d'érythropoïétine alpha ou bêta ou plusde 1,5 µg/kg/semainede darbepoetin alfa;  oua un besoincontinu de telles doses pour maintenir unehémoglobinémie 11 g/dl.

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