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MI1 – Métabolisme et Nutrition R-é gulation de la glycém ie-R aynaud Année Universitaire 2007-2008REGULATION DE LA GLYCEMIEApprovisionnement continu en glucose cellules activité métabolique normale.Constance remarquable de la glycé :m i4e - 6 mmol/L (0,7 - 1,1 g/L)Régulation étroite.Exemple : SNCBesoins quotidien en gluco se: 110 g. Gradient de concentration constant entre le sang et l’environnement extracellulaire d es cellulesnerveuses.1. Régulation à court term : einsuline et glucagon1.1. Fonction endocrine du pancréas• Ilôts de Langerhans identifiés en 1860.Découverte que la pancréatectomie totale chez le chien donne du diabète, par Mirkowski en 1889.Découverte de la fonction endocrine des îlots par Banting et Best en 1921.• Types cellulaires des îlots de Langerhan s:A (α) 25% Sécrètent le glucagonB (β) 70% InsulineD (δ) <5% SomatostatineF traces Polypeptide pancréatique Ilôts de Langerhans = 2% de la masse cellulaire totale du pancréas.• Riche vascularisation : schéma 12Apports des substrats et produits.• Innervation +++ par le S :NA schéma 13Sympathique et parasympathique.1.2. L’insulinea. Structure :• Insuline = hétérodimère polypeptidique schéma 14× Chaîne A : 21 a.a.× uii 1 pont dissulfure intracaténaire entre résidus cystéine 6 et 11.× Chaîne B : 30 a.a. 2 ponts dissulfures AiBnte recat téAnBair.es7 7 20 19Décembre 20071Sources Étudiantes ...

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MI1 – Métabolisme et Nutrition - Régulation de la glycémie- Raynaud

AnnéeUniversitaire 2007-2008

REGULATION DE LA GLYCEMIE

Approvisionnement continu en glucosecellules activité métabolique normale.

Constance remarquable de la glycémie : 4 - 6 mmol/L(0,7 - 1,1 g/L) Régulation étroite.

Exemple : SNC Besoins quotidien en glucose : 110 g.  Gradientde concentration constant entre le sang et l’environnement extracellulaire des cellules nerveuses.

1. Régulationà court terme : insuline et glucagon

1.1. Fonctionendocrine du pancréas

· Ilôts de Langerhans identifiés en 1860. Découverte que la pancréatectomie totale chez le chien donne du diabète, par Mirkowski en 1889. Découverte de la fonction endocrine des îlots par Banting et Best en 1921. ·Types cellulaires des îlots de Langerhans : A (α)25% Sécrètentle glucagon B (β)70% Insuline D (δ)<5% Somatostatine F tracesPolypeptide pancréatique  Ilôtsde Langerhans = 2% de la masse cellulaire totale du pancréas. · schéma 12Riche vascularisation : Apports des substrats et produits.

· Innervation +++ par le SNA : Sympathique et parasympathique.

1.2. L’insuline

a. Structure:

· Insuline = hétérodimère polypeptidique

schéma 13

schéma 14

×Chaîne A : 21 a.a. ×uii  1pont dissulfure intracaténaire entre résidus cystéine 6 et 11.

×Chaîne B : 30 a.a.  2ponts dissulfures intercaténaires A 7 B 7 et A 20 B 19 .

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Schéma 15Grande homologie entre les insulines humaine, porcine et bovine. Chez le porc : Thr B 30 remplacée par Ala.

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·L’activité de ces différentes insulines est quasi équivalente (pouvoir hypoglycémiant)

·Peu de différence antigénique : Les insulines de porc et de bovin ont servi en thérapeutique jusqu’à la production de l’insuline humaine recombinante.

·L’insuline forme des complexes ave le zinc.

R Schéma 16 structure IIIfait apparaître des repliements qui forment une zone importante pour la régulation, notamment au niveau des résidus phénylalanine.

b. Synthèse:

· 500) avec préséquence de 23 a.a.Synthèse sous la forme d’une préprohormone(PM = 11 schéma 17

· Dans le réticulum endoplasmique : proinsuline (PM = 9 000) chaîne B-peptide C-chaîne A. schéma 18

· Dans le Golgi : clivageinsuline + peptide C en quantité équimolaire.

·Emmagasinage dans les grains de sécrétion.

×Activité biologique de la proinsuline <5% de celle de l’insuline. Attention !Il existe une réactivité croisée avec les anti-sérums anti-insuline. Il y a donc perturbation du dosage de l’insuline car la proinsuline se comporte comme l’insuline.

Diabète de type II : la concentration plasmatique en insuline augmente. Elle permet le calcul du phénomène de résistance à l’insuline (il faut plus d’insuline pour le même effet biologique). On trouvera donc plus de sujets insulino-résistants qu’il n’y en a.

×Activité biologique du peptide C : nulle. Absence de réactivité croisée avec les anti-sérums anti-insuline. Les dosages du peptide C permettent de différencier l’insuline endogène de l’insuline exogène (administrée).

·Le gène de l’insuline est sur le bras court du chromosome 11.

Décembre 2007

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c. Mécanismesde sécrétion

· Principal stimulus =glucose plasmatique.

Schéma 19 +++ -Entrée de glucose dans cellules β par le transporteur glut 2. -GK phosphorylation -Formation d’ATP -ATP/ADP augmente -Canaux potassiques sensibles à l’ATP se ferment -K+ ne sort plus - Accumulation de charges + sur la face interne de la membrane -Dépolarisation -Ca++ entre dans la cellule de façon massive -Translocation (transport des granules de sécrétion) -Exocytose

Schéma 20 purement indicatif.

·Autre stimulateur de la sécrétion d’insuline :

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 Les incrétines :hormones digestives libérées par le duodénum à la suite de l’absorption intestinale de glucose. GIP : Gastric Inhibitory Polypeptide GLP 1 : Glucagon-Like Peptide 1

Schéma 21, 22, 23, 24 et 25. 23: Dans le diabète de type II, dysfonctionnement des incrétines diminution de la production et de la sensibilité. 24 : Inactivation des incrétines en prenant des AA.

Ces peptides sont dégradés très rapidement (nouveau médicament par oral ou IV d’incrétines: développement thérapeutique important).

 L’actylcholine :du système parasympathique qui agit par l’intermédiaire de ses neurotransmetteur récepteurs muscariniques M 3 -M 4 .

 Le VIP :Vasoactive Intestinal Peptide (terminaisons nerveuses parasympatiques) GRP : Gastrin Releasing Peptide

 Cholécystokinine (CCK) :double origine, endocrine et nerveuse Glucagon Sérotonine  Catécholamines :actions différentes selon le récepteur. α 2 A : inhibition (+ grande densité) β : stimulation (+ grande affinité) Si la concentration augmente, on a donc une inhibition de la sécrétion.  Agents pharmacologiques :schéma 26 2 classes de médicaments qui miment l’action de l’ATP. Ce sont des antidiabètiques oraux (anti type II) inhibiteurs de la sécrétion d’insuline.

 Galanine et Neuropeptide Y (NPY) :Démontré uniquement chez le chien et le rongeur !

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 Somatostatine :par voie endocrine et paracrine.

Schéma 27et schéma28 +++ (régulation nerveuse de la sécrétion d’insuline)

Profil de sécrétion après charge en glucose :

Phase 1 : précocerelargage de l’insuline biodisponible Phase 2 : tardivesynthèse de nouvelles molécules

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NB : test d’hyperglycémie : disparition du pic en faveur d’un diagnostic de diagnostic de prédiabète.

d. Moded’action de l’insuline :

·Structure des récepteurs de l’insuline : récepteurs à activité tyrosine-kinase.

·Transduction du “signal-insuline” : modification de l’action enzymatique. induction par inhibition génique.

Schéma 29. er 1 effet: l’insuline active les enzymes en les déphosphorylant. e 2 effet: les enzymes déphosphorylées agissent sur l’induction génique.

·L’insuline :

active par déphosphorylation des enzymes clés : -la glycogène synthase -la pyruvate kinase -la pyruvate déshydrogénase (PDH) -l’acétylcoA carboxylase -l’HMG-coA réductase

stimule la synthèse de transporteurs et d’enzymes : -glut-4 - glucokinase, PFK 1 , pyruvate kinase -lipoprotéine lipase (LPL).

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e. Effetsmétaboliques de l’insuline :

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·Stimule le transport, l’utilisation et le stockage de glucose sous forme de glycogène et de lipides.

·Active le stockage des triglycérides dans le tissu adipeux.

·Stimule la captation des AA et la synthèse protéique.

Seule hormone hypoglycémiante. Anabolisante, glycogénique, lipogénique et anti-protéolytique.

f. Physiopathologie:

· Schéma 31Déficit en insuline : diabète de type I. Remarque :augmentation des AG libres plasmatiques:bdans la mitochondrie oxydation production d’acétylcoA.

· Résistance à l’insuline : diabète de type II.Schéma 32 Remarque :la sensibilité de l’insuline diminue au cours du temps. On maintient la glycémie dans la normalité au prix d’une augmentation de l’insulinosécrétiondiabète de type II.

1.3. Leglucagon

·Hormone polypeptidique, 23 AA formant une seule chaîne.

·Synthétisée sous forme de proglucagon

· Cellulesade Langerhans

·Les effets du glucagon sont opposés à ceux de l’insuline.

·La sécrétion est inhibée par le glucose.

·Action hyperglycémiante : nd Glucagonà 7 domaines transmembranaires (récepteur différent de l’insuline) Récepteur 2 messager : AMPc.

·Cible principale : le foie. Stimulation de la glycogénolyse forme tissu spécifique Inhibition de la glycogénogénèse Inhibition de la néoglucogénèse : stimulation de la synthèse de PEPCK (phospho-énol pyruvate carboxy peptidase) et stimulation de la captation des AA.

· Effet plus ou moins lipolytique :Schéma 33. Le glucagon phosphoryle des enzymes qui étaient actives sous forme déphosphorylées.

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·Le glucagon :

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active par phosphorylation (via l’AMPc et la protéine kinase AMPc dépendante) : -la glycogène phosphorylase -la fructose 2,6 bisphosphatase -la glucose 6 phosphatase.

induit la transcription et la traduction des enzymes clés de la néoglucogénèse : -PEPCK -Fructose 2,6 bisphosphatase -Glucose 6 phosphatase.

2. Autreshormones impliquées dans la régulation de la glycémie :

2.1. Glucocorticoïdes Stimule la néoglucogenèse par une augmentation de la libération des AA et par le maintien des réserves en glycogène.

2.2. Hormonede croissance Très importante en période de jeûne. Elle induit : -Diminution de la captation du glucose par le muscle -Augmentation de la lipolyse -Augmentation de la glycogénolyse hépatique

2.3. Hormonesthyroïdiennes

·À faibles doses : -Augmentation de la glycogénogenèse induite par l’insuline -Augmentation de la captation (musculaire) du glucose plutôt hypoglycémiant

·À fortes doses : -Augmentation de l’absorption, de la glycogénolyse, de la néoglucogenèse plutôt hyperglycémiant.

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2.4. Catécholamines

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·Glycémie < 4 mmol/L -Augmente la sécrétion par la médullosurrénale -Augmente la sécrétion de NAD par les terminaisons nerveuses sympathiques

· Adrénaline : -Augmente la glycogénolyse hépatique -Augmente la sécrétion de glucagon -Diminue la sécrétion d’insuline

·Noradrénaline : à forte concentration, diminue la sécrétion d’insuline.

Stimulation des enzymes généralisée : -augmente la sécrétion d’hormones hyperglycémiantes -diminue la sécrétion d’insuline

Effet lipolytique puissant.

3. Rôledu rein dans la régulation de la glycémie

Tm = temps maximal de réabsorption du glucose.

Glycémie > 1,8 g/L Tm dépassé Glucose excédentaire éliminé dans les urines glycosurie.

Schéma34:Certaines néphrons ont une capacité de filtration limitée à 1,8 g/L ; d’autres non (3,5 g/L).

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