Article« Caractéristiques démographiques de sujets atteints de la maladie d’Alzheimer et de leursfamilles » Hélène VézinaCahiers québécois de démographie, vol. 32, n° 2, 2003, p. 177-200. Pour citer cet article, utiliser l'adresse suivante :http://id.erudit.org/iderudit/008993arNote : les règles d'écriture des références bibliographiques peuvent varier selon les différents domaines du savoir.Ce document est protégé par la loi sur le droit d'auteur. L'utilisation des services d'Érudit (y compris la reproduction) est assujettie à sa politiqued'utilisation que vous pouvez consulter à l'URI http://www.erudit.org/apropos/utilisation.htmlÉrudit est un consortium interuniversitaire sans but lucratif composé de l'Université de Montréal, l'Université Laval et l'Université du Québec àMontréal. Il a pour mission la promotion et la valorisation de la recherche. Érudit offre des services d'édition numérique de documentsscientifiques depuis 1998.Pour communiquer avec les responsables d'Érudit : erudit@umontreal.ca Document téléchargé le 20 September 2011 10:01 | | | ...................... ...................... Cahiers québécois de démographie Vol. 32, no 2, automne 2003, p. 177-200. Caractéristiques démographiques de sujets atteints de la maladie d’Alzheimer et de leurs familles *Hélène VÉZINA Nous avons comparé certaines caractéristiques démographiques des familles de 221 sujets atteints de la maladie d’Alzheimer (MA) recrutés au ...
Pour citer cet article, utiliser l'adresse suivante :
http://id.erudit.org/iderudit/008993ar
Note : les règles d'écriture des références bibliographiques peuvent varier selon les différents domaines du savoir.
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Cahiers québécois de démographie Vol. 32, no 2, automne 2003, p. 177-200.
Nous avons comparé certaines caractéristiques démographiques des familles de 221 sujets atteints de la maladie dAlzheimer (MA) recrutés au Saguenay-Lac-Saint-Jean et celles de 218 témoins sélectionnés dans la même région et ne pré-sentant aucune atteinte cognitive. Notre étude repose sur lhypothèse de lexis-tence dun lien entre la MA et certains aspects de lhistoire démographique des individus atteints. Les données démographiques proviennent du fichier de popu-lation BALSAC. Lanalyse du rapport de masculinité à la naissance (RMN) met en lumière un excédent de filles dans les fratries des sujets atteints de MA. Étant donné quune incidence plus élevée de MA chez les femmes a été observée à de multiples reprises, nous avons postulé quun facteur familial pouvait opérer diffé-remment selon le sexe et avoir un impact sur le RMN et sur le risque de dévelop-per la MA. Nous avons aussi observé que la mortalité infantile était significati-vement plus faible dans les fratries des individus atteints porteurs de lallèle APOE-ε4. Ces observations laissent croire à la présence dun facteur familial qui aurait un effet sur le risque de MA et sur la mortalité infantile. English abstract, p. 200.
a maladie dAlzheimer (MA) se caractérise par une perte progressive de la mémoire et une détérioration générale de toutes les fonctions cognitives aboutissant finalement à la dé-mence. Au cours des années 1990, dimportantes découvertes sur le rôle des facteurs génétiques dans létiologie de la MA ont été effectuées. Trois gènes ont été identifiés sur les chromo-* Groupe de recherche interdisciplinaire en démographie et épidémiologie génétique, Département des sciences humaines, Université du Québec à Chicoutimi. Lauteure remercie les participants et leurs familles, qui ont permis la réalisation de cette étude, ainsi que les membres du Projet IMAGE. La plupart des analyses contenues dans cet article ont été exécu-tées durant le doctorat de lauteure, qui remercie aussi Hubert Charbon-neau, son directeur, ainsi que Denis Gauvreau et Évelyne Heyer, ses codirecteurs. Ce travail a pu être effectué en partie grâce à une bourse doctorale du CRSH. Enfin, la participation de Lise Gobeil à la mise à jour de larticle et les commentaires constructifs reçus des lecteurs anonymes ont été appréciés.
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somes 21 (Goate et al., 1991), 14 (Sherrington et al., 1995) et 1 (Levy-Lahad et al., 1995), et des mutations pouvant expliquer le développement de la maladie chez environ 85 % des familles caractérisées par un âge dapparition précoce ont été décrites (Rocchi et al., 2003). Une forte association entre lallèleε4 du gène de lapolipoprotéine E (APOE) et le sous-type plus com-mun de la maladie, caractérisé par un âge dapparition tardif, a aussi été démontrée (Strittmatter et al., 1993; Saunders et al., 1993). Il est admis que dautres facteurs génétiques agissant conjointement ou non avec lAPOE-ε4 jouent également un rôle dans la MA (Bertram et Tanzi, 2001). Le rôle exact à attribuer aux facteurs génétiques reste à préciser, surtout en ce qui concerne les cas sporadiques de la maladie, et dautres compo-santes biologiques de même que certaines expositions environ-nementales (Grant et al., 2002) et caractéristiques socioécono-miques (Karp et al. 2004) ne peuvent être éliminées comme facteurs étiologiques. Différents facteurs de risque ont été explorés dans les étu-des épidémiologiques sur la MA (van Duijn, 1996; Ritchie et Lovestone, 2002). Certains éléments sont relatifs à lhistoire démographique des patients et de leurs familles. Lâge parental à la naissance des cas et le rang de naissance ont attiré latten-tion à cause dun lien possible entre la MA et le syndrome de Down (SD) et parce quun âge maternel avancé représente le principal facteur de risque du SD (Farrer et al., 1991). La plupart des individus atteints du SD qui survivent jusquà lâge de 35 ans développent des modifications neuropathologiques identiques à celles observées dans la MA (Holland et Oliver, 1995). Dans une nouvelle analyse des premières études de cas témoins, van Duijn et ses collaborateurs (1991) ont constaté une fréquence plus élevée du SD dans les familles des sujets atteints de MA. Un risque plus élevé de MA a aussi été observé chez les jeunes mères dun enfant atteint du SD (Schupf et al., 1994). La possibilité dune association entre lâge parental à la naissance et la MA a été investiguée dans de nombreuses études (Farrer et al., 1991; Rocca et al., 1991; Clarnette et al., 1992; Prince et al., 1994; The Canadian Study of Health and Aging, 1994; Whalley et al., 1995; Bertram et al. 1998; Ptok et al. 2000). Cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée car les résultats sont très différents dune étude à lautre. La fécondité et la mortalité chez les sujets atteints de MA et leurs apparentés au premier degré ont été analysées sous lhypothèse quun facteur dordre génétique ou environnemen-tal mis en cause dans létiologie de la maladie pourrait égale-
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ment avoir un impact sur certains aspects de la mortalité ou de la fécondité chez les membres de la famille exposés ou por-teurs. Peu détudes ont exploré cette avenue et, là encore, les résultats ne permettent pas de conclure dans une direction précise (Heston et Mastri, 1977; Heston et al., 1981; Whalley et al., 1982; Corkin et al., 1983; White et al., 1986). Plus récem-ment, Ptok et ses collègues (2002), sintéressant à la possibilité dun effet protecteur de lestrogène, ont comparé le nombre moyen denfants dun groupe de sujets Alzheimer et dun groupe témoin et nont trouvé aucune différence significative. Le faible nombre détudes et le manque duniformité des résultats pourraient en partie sexpliquer par des difficultés à collecter des données fiables concernant les histoires démogra-phiques familiales (Clarnette et al., 1992). La connaissance de ces histoires par les informateurs est variable car elle dépend, notamment, de leur relation avec les individus atteints; par conséquent, la collecte des données est sujette à un biais de mémoire et la qualité de linformation peut varier énormément parmi les cas et les témoins (Rocca et al., 1991). Dans la région du Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ), ce problème peut être surmonté grâce au fichier de population informatisé BALSAC, qui relie tous les registres paroissiaux concernant les baptê-mes, les mariages et les sépultures qui ont eu lieu dans la ré-gion depuis son ouverture au peuplement dorigine européen-ne, en 1838. Le fichier BALSAC permet la reconstitution des familles et lanalyse de leur histoire démographique. Une étude à caractère multidisciplinaire sur la MA a été ef-fectuée au SLSJ par le groupe de recherche du Projet IMAGE (Gauvreau et al., 1988), et un registre contenant plus de 700 cas de MA a été constitué. Dans le cadre de notre étude, lhis-toire familiale des événements démographiques a été recons-truite pour les 221 cas de MA dont le diagnostic avait pu être confirmé par autopsie. Nous nous sommes intéressés à lâge des parents à la naissance et au rang de naissance, à la fécon-dité des sujets atteints et à celle de leurs parents, à la mortalité infantile parmi la fratrie et la descendance de ces sujets ainsi quà la mortalité chez leurs parents. Les résultats ont été com-parés à ceux obtenus auprès de 218 témoins sélectionnés dans la même région et ne souffrant daucune atteinte cognitive. Nous avons formulé lhypothèse quil existe entre la MA et les variables étudiées un lien conduisant à observer des caractéris-tiques démographiques différentes dans les familles des mala-des et dans celles des témoins.
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MATÉRIEL ET MÉTHODES
Cas
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Les procédures diagnostiques du Projet IMAGE étaient basées sur les critères NINCDS-ADRDA (McKhann et al., 1984) et sur des critères morphologiques et morphométriques publiés anté-rieurement (Khachaturian, 1985; Tiberghien et al., 1993). Nous avons réalisé notre étude auprès dune cohorte de 221 cas de MA décédés entre 1987 et 1993 et dont le diagnostic a été con-firmé à lautopsie. Comme il est généralement admis que les études épidémiologiques sur les facteurs de risques mis en cause dans létiologie de la MA ont été peu concluantes jusquà maintenant, en partie à cause de lhétérogénéité de la maladie, notre échantillon a été analysé dans son entier et a aussi été divisé en sous-groupes selon lâge dapparition de la maladie, le sexe et le génotype au locus de lAPOE. Notre objectif, en procé-dant ainsi, était daugmenter nos chances de travailler sur des groupes plus homogènes, en faisant lhypothèse que les varia-bles choisies correspondent à des facteurs étiologiques spécifi-ques. Pour effectuer les analyses par sous-groupes basés sur lâge dapparition, nous avons adopté le point de coupure cou-ramment utilisé : les cas ont été classés(Rocchi et al., 2003) comme précoces si la maladie était apparue avant 65 ans et tardifs si elle sétait manifestée à 65 ans ou après. Les génoty-pes au locus de lAPOE ont été regroupés selon la présence ou labsence de lallèleε4, celui qui confère une susceptibilité à la MA. Notre objectif était de prendre en considération la possibi-lité que dautres facteurs de risque puissent opérer conjointe-ment avec lallèleε4 du gène APOE ou en son absence.
Témoins
Une étude sur la santé et le vieillissement a été entreprise en 1994 dans la région du SLSJ. Elle a notamment permis de défi-nir un groupe témoin composé dindividus âgés de plus de 70 ans au moment de létude et ne souffrant daucune atteinte cognitive selon une évaluation neuro-psychologique (Gauthier et al., 2000). Nous avons choisi nos témoins dans ce groupe en les appariant aux cas selon le sexe et lannée de naissance, à lintérieur dun intervalle de 5 ans. En utilisant ces critères, nous avons pu sélectionner 218 témoins. Les caractéristiques des cas et des témoins concernant le sexe, le lieu et lannée de naissance, les fréquences alléliques au locus de lAPOE et, pour
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Tableau 1. Description de léchantillon
Cas Ensemble Précoces Tardifs N 221 41 180 Sexe Masculin 33 % 34 % 33 % Féminin 67 % 66 % 67 % Lieu de naissance Saguenay 76 % 73 % 77 % Extérieur du Saguenay 21 % 25 % 20 % Inconnu 3 % 2 % 3 % Année de naissancea ± 5,6 1911 ± 6,3 1909 ± 7,2 1920 (1895-1933) (1908-1933) (1895-1924) Âge aux premiers 71,5 ± 8,1 59,4 ± 4,2 74,3 5,9 ± symptômesa (65-88) (49-64) (49-88) Âge au décèsa 70,4 ± 6,5 79,5 ± 7,3 81,6 ± 5,7 (58-95) (58-85) (69-95) Fréquences alléliques au locus de lapolipoprotéine EbAllèleε2 0,08 0,08 0,08 Allèleε3 0,52 0,50 0,52 Allèleε 0,42 0,404 0,40 Nombre dallèles 380 74 306 a. Moyenne ± écart type (étendue). b. Les allèles correspondent aux différentes variantes dun gène. c. *** : pas dâge aux premiers symptômes et au décès.
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Témoinsc
218 33 % 67 % 73 % 27 % 0 %
1911 ± 5,6 (1900-1923)
***
***
0,14 0,76 0,10 180
les cas, lâge à lapparition de la maladie et au décès, apparais-sent au tableau 1. Les cas dâge dapparition précoce et dâge dapparition tardif sont décrits séparément. Les fréquences des trois allèles du gène APOE présentent des différences significa-tives chez les cas et chez les témoins (χ2= 51,5; d. l. 2; p < 0,00001). Comme on sy attendait, la fréquence de lallèleε4 est plus élevée chez les cas (0,40) que chez les témoins (0,10); elle lest à la fois chez les cas dâge dapparition précoce et chez les cas dâge dapparition tardif (0,42 et 0,40 respectivement). Les fréquences ont été calculées daprès les génotypes de 190 cas et de 90 témoins.
Données démographiques Nous avons mentionné que le fichier de population BALSAC contient les enregistrements informatisés des actes de baptê-
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me, mariage et sépulture rédigés au Saguenay, depuis son ouverture au peuplement dorigine européenne, en 1838, jusquen 1971; ce registre contient aussi certains décès jusquen 1986. Les cas et les témoins ont été localisés dans le fichier BALSAC à laide de leur date de naissance ou de leur date de mariage et du nom de leur conjoint(e), ou encore à laide des noms et de la date de mariage de leurs parents. Nous avons pu retracer 216 cas ainsi que 193 témoins. Deux séries de données ont ainsi été extraites du fichier de population. La première série contient de linformation sur les sujets et leur famille dorigine, y compris leurs parents et leurs frères et surs. Nous avons obtenu pour chaque sujet, quand elles étaient disponibles, les dates de naissance, mariage et décès de ses parents, de même que les dates de naissance et de décès et le sexe de chacun de ses frères et surs. Nous avons vérifié lapparentement au premier degré chez les cas et avons décou-vert dans notre échantillon trois paires de frères ou surs, une paire de demi-frères et un groupe de trois surs. Nous avons conservé aux fins danalyse un seul cas par fratrie afin de con-trôler tout biais de recrutement et déviter que certaines famil-les soient surreprésentées. Nous avons sélectionné au hasard un membre dans chacune de ces familles, ce qui nous a fina-lement donné un échantillon composé de 210 cas. Nous avons aussi trouvé un couple de frère et sur parmi les témoins et un seul de ces individus a été conservé. Par ailleurs, nous avons pu établir que deux témoins étaient les frères ou surs de deux sujets atteints et nous les avons exclus de létude. La deuxième série de données contient de linformation sur la propre famille des sujets. Cette fois, nous avons travaillé avec tous les sujets sans prendre en considération leur appa-rentement au premier degré, étant donné que chaque sujet forme une famille distincte avec son conjoint ou sa conjointe et ses enfants. Pour chaque sujet nous avons obtenu, lorsque cétait possible, ses dates de naissance et de mariage, la date de décès de son conjoint ou de sa conjointe, et les dates de naissance et de décès ainsi que le sexe de chacun de ses en-fants. Parmi les 216 cas et 193 témoins retracés dans le fichier de population BALSAC, et en conservant un seul sujet par fratrie dans les familles dorigine, nous avons obtenu des données sur lhistoire démographique de 195 cas et 166 témoins concernant leur propre famille, et de 193 cas et 176 témoins relativement à leur famille dorigine.Pour chaque paramètre analysé, la taille
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Tableau 2. Nombre et dates des événements démographiques retracés dans le fichier BALSAC chez les cas et chez les témoins
Naissances des mères Naissances des pères
Mariages Naissances des enfants Décès des pères Décès des mères Décès des enfants
Mariages Naissances des enfants Décès des conjoints Décès des enfants
de léchantillon a donc varié selon le nombre de sujets pour lesquels les données nécessaires aux calculs étaient dispo-nibles. Puisque notre objectif était de comparer les cas et les témoins, nous navons aucune raison de croire que la quantité et la qualité de linformation disponible différaient entre ces deux groupes et que nos résultats peuvent être biaisés. Enfin, même si toutes les histoires démographiques fami-liales sont traitées comme si lensemble des familles formait une seule et unique cohorte, ces événements sétendent en fait sur une longue période de temps; cependant, nous avons com-paré les périodes pour les cas et les témoins et, comme le montre le tableau 2, elles sont très semblables pour les deux groupes. Par conséquent, toute différence observée entre les deux groupes ne devrait pas avoir été introduite par des événe-ments démographiques survenus dans des contextes temporels différents.
Analyse de lâge parental et du rang de naissance
Nous avons obtenu lâge parental à la naissance en calculant la différence entre la date de naissance de chaque sujet et les
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dates de naissance de ses père et mère. Le rang de naissance des sujets a été établi dans les familles dont lhistoire démogra-phique a été estimée complète, cest-à-dire lorsque la date de mariage, la date de décès dau moins un des conjoints et les dates de naissance de tous les enfants présents dans le fichier BALSAC étaient connues. Le calcul du rang de naissance dun sujet tient uniquement compte de ses frères et surs ger-mains. Nous avons comparé les résultats avec un test t de Stu-dent bilatéral pour des échantillons indépendants. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées avec le logiciel SPSS. Pour chaque variable, nous avons dabord comparé lensemble des cas et des témoins, puis nous avons effectué la comparai-son des cas dâge dapparition précoce et des cas dâge dappa-rition tardif séparément avec les témoins. Les cas et témoins de même sexe ont aussi été comparés séparément. Enfin, les cas porteurs de lallèle APOE-ε4 ont été comparés aux témoins qui étaient aussi porteurs et les cas non porteurs ont été comparés aux témoins qui nétaient pas porteurs de lallèle.
Analyse de la fécondité
Pour les familles dorigine des sujets, nous avons effectué lana-lyse de la fécondité dans les familles complètes, cest-à-dire celles pour lesquelles nous connaissions la date de mariage et la date de décès dau moins un des conjoints. Seuls les frères et surs germains des sujets ont été pris en considération (les demi-frères et demi-surs nont pas été retenus). Pour létude des enfants des sujets, nous avons considéré toutes les familles ayant une date de mariage inscrite dans le fichier. Comme tous les sujets de létude ont été recrutés après la fin de leur vie reproductive, nous avons fait lhypothèse que si une date de mariage était présente dans le fichier BALSAC, le fichier conte-nait lhistoire complète de la vie reproductive de la famille. Le calcul de la taille de la famille a été basé sur tous les enfants présents dans les documents informatisés sans égard au fait que leur identification ait été établie par lenregistrement de leur naissance (baptême) ou dun autre événement démogra-phique. Nous avons calculé le rapport de masculinité en faisant le rapport des naissances masculines sur les naissances fémi-nines; dans les familles dorigine, les calculs ont été basés sur les frères et surs, excluant les sujets eux-mêmes de même que quelques naissances de sexe indéterminé. La comparaison statistique de la taille moyenne des familles a été effectuée à laide dun test t de Student bilatéral pour échantillons indé-
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pendants. Nous avons aussi comparé la proportion de naissan-ces de chaque sexe par rapport au nombre de naissances total en utilisant le test duχ2de Pearson avec un degré de liberté.
Analyse de la mortalité infantile
Nous avons défini la mortalité infantile comme étant tous les décès survenus avant le premier anniversaire. Parmi la fratrie des sujets, nous avons considéré un enfant seulement si sa date de naissance était connue et si le décès dun de ses pa-rents était présent dans le fichier BALSAC tout en ayant eu lieu au moins un an après la naissance de cet enfant. Notre but était de prendre en considération seulement les enfants encore présents dans la région un an après leur naissance et dont le décès aurait par conséquent été enregistré sil avait eu lieu. Nous avons procédé de cette manière afin déviter le plus pos-sible de sous-estimer la mortalité. Dans létude de la mortalité infantile chez les enfants des sujets, nous avons jugé quétant donné que tous les sujets avaient été recrutés après leurs an-nées de vie reproductive, le décès dun enfant durant sa pre-mière année de vie aurait été indiqué dans le fichier BALSAC. Les tauxde mortalité ont été estimés pour lensemble des nais-sances et séparément pour les naissances masculines et fémi-nines. Nous avons utilisé le test duχ2de Pearson avec un degré de liberté pour comparer les groupes.
Analyse de la mortalité adulte
Nous avons étudié la mortalité dans les familles des sujets en utilisant lâge parental au décès. Celui-ci a été calculé au moyen des dates de naissance et de décès des parents des su-jets, ce qui veut dire que lâge parental au décès nétait dispo-nible que pour les parents nés et décédés au SLSJ. Nous avons comparé statistiquement les résultats entre cas et témoins avec un test t de Student bilatéral pour échantillons indépendants.
RÉSULTATS
Analyse de lâge parental et du rang de naissance
Les résultats concernant lâge parental à la naissance et le rang de naissance des sujets apparaissent au tableau 3. Lâge ma-ternel et lâge paternel au décès sont légèrement plus élevés chez les cas que chez les témoins, et le rang de naissance est
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Tableau 3. Âge parental et rang de naissance chez les cas et les témoins
Âge maternel Âge paternel Rg de naissance Groupe N Moy. ± é.t. N Moy. ± é.t. N Moy. ± é.t. Ens. des cas 117 28,4 ± 6,2 113 32,5 ± 7,2 130 4,7 ± 3,2 Cas précoces 20 27,9 ± 7,1 19 31,2 6,9 24 4,3 ± 3,5 ± Cas tardifs 97 28,5 ± 6,0 94 32,8 ± 7,3 106 4,8 ± 3,1 Ens. des témoins 122 28,1 ± 6,5 112 31,8 ± 6,1 123 4,9 3,4 ±
légèrement plus faible. Nous navons constaté que de très fai-bles variations entre les sous-groupes et aucune différence significative au seuil de 0,05.
Analyse de la fécondité et du rapport de masculinité
Les résultats apparaissent au tableau 4 pour les familles dori-gine des sujets : la taille moyenne de la famille est identique chez les cas et les témoins. On retrouve en moyenne, dans les familles dorigine des cas précoces, un enfant de moins que dans celles des cas tardifs et des témoins. Cette différence nest cependant pas significative. Dans tous les autres sous-groupes, nous nobservons que de légères variations et navons trouvé aucune différence statistiquement significative. Létude du rapport de masculinité chez les frères et surs des sujets fait apparaître des différences intéressantes. Les fratries des cas Alzheimer contiennent significativement plus de filles que les fratries des témoins; de plus, lorsque nous subdi-visons les cas selon lâge dapparition de la maladie, nous découvrons que cet excédent de naissances féminines caracté-rise principalement les cas précoces. Cette différence entre cas et témoins est significative pour le groupe entier (p = 0,02) et pour les cas précoces (p = 0,008). La subdivision des cas et des témoins selon le sexe et selon la présence ou labsence de lallèle APOE-ε4 montre que cette différence est plus marquée