Télécharger - Insulinothérapie par les cellules bêta

De
Publié par

Télécharger - Insulinothérapie par les cellules bêta

Publié le : jeudi 21 juillet 2011
Lecture(s) : 150
Nombre de pages : 5
Voir plus Voir moins
O r i e n t a t i o n sf u t u r e s
Insulinothérapiepar les
cellules bêta `Philippe Halban
La pompe à insuline présente des avantages pour certaines personnes atteintes de diabète de type 1, les libérant ainsi de la corvée des injections quotidiennes. Cependant, le coût élevé de la pompe et la nécessité d'une surveillance minutieuse limitera son utilisation aux patients aisés qui peuvent compter sur une assistance médicale sophistiquée.
Cet article suggère le recours à la "thérapie bêtacellulaire" pour créer des répliques des cellules productrices d'insuline. Il s'attarde sur le mode de fonctionnement de ces cellules et explore certaines contraintes à prendre en compte dans l'utilisation des répliques de cellules secrétrices d'insuline génétiquement modifiées pour le traitement du diabète de type 1. >> Insulinothérapie externe vssouscutanée d'insuline ne reproduit biologie moléculairepas précisément la façon dont Le diabète de type 1 est le résultatl'hormone est sécrétée par la d'une destruction autoimmune descellulebêta. La pompe à insuline cellules productrices de l'insulineprésente quelques avantages pour (cellules bêta) qui rend lescertains individus. Toutefois il personnes atteintes de cette formen'existe pas encore à ce jour de de diabète dépendantes d'unemoyen de contrôle continu et non insulinothérapie externe pourinvasif de la glycémie (sucre) survivre. Cependant, une injectionpermettant de fermer la boucle
Décembre 2002Volume 47Numéro 4
28
entre le taux de glucose dans le sang et le taux d'injection d'insuline.
Même si de tels dispositifs étaient disponibles sur le marché, ils ne reproduiraient pas encore fidèlement tous les aspects de la sécrétion d'insuline physiologique par les cellules bêta. En outre, ils seraient susceptibles d'être coûteux et nécessiteraient une surveillance très rapprochée par l'utilisateur et le médecin. Je prédis donc que ce genre de dispositifs sera exclusivement utilisé par des patients bien formés et aisés, vivant dans des régions du monde bénéficiant d'une aide médicale sophistiquée. Si mes affirmations sont exactes, pourquoi ne pas utiliser des cellules plutôt que des dispositifs pour remplacer les cellules bêta manquantes ?
A l'heure actuelle, nous pouvons en effet y arriver avec un certain succès grâce à la transplantation d'îlots. Cependant, nous ne disposerons jamais d'îlots humains en suffisance pour satisfaire les besoins de tous les individus atteints de diabète dans le monde. En outre, le succès de la transplantation d'îlots dépend encore actuellement de l'immunosuppressionqui, même si elle a été considérablement
améliorée, pose encore des problèmes majeurs (qui excluent l'utilisation quotidienne chez les enfants).
Il est certainement temps aujourd'hui de recourir à la biologie moléculaire moderne pour produire un substitut ou cellule bêta de remplacement pour la thérapie cellulaire. On peut appeler cette approche la "thérapie bêtacellulaire", même si les cellules ne sont pas d'authentiquescellules bêta, ou "thérapie génique" car les cellules utilisées sont génétiquement modifiéesin vitroavant d'être implantées.
Dans un article récent duDiabetes Voice, Jim Shaw avait passé en revue quelques méthodes envisagées pour créer de telles répliques de cellules bêta (1). Dans cet article, je me concentrerai plus spécifiquement sur l'explication du mode de fonctionnement des cellules bêta et sur certaines restrictions à prendre en considération si la thérapie à base de répliques de cellules sécrétrices d'insuline génétiquement modifiées devait un jour soigner le diabète de type 1. Bien que nous devrions tous être conscients des obstacles immunologiques à la "thérapie bêtacellulaire" du diabète comme le rejet de la greffe, je n'en parlerai pas dans cet article.
Comment fonctionne une cellule bêta normale ? La cellule bêta fabrique (processus appelé la biosynthèse) et sécrète l'insuline par le biais d'une série d'événements intracellullaires complexes, parfaitement synchronisés et bien régulés (2). Les principes fondamentaux sont faciles à décrire mais assez difficiles à imiter. Le gène de l'insuline s'exprime uniquement de façon significative dans les cellules bêta. Comme n'importe quel gène, l'ADN dont il est composé est d'abord
Figure 1:Durée estimée depuis la stimulatio d'insuline dans le sang lors des diverses étape la molécule chimique du gène ; ARNm, le mes protéinique de la cellule ; cellule ß, la cellule cellule X, la cellule régulée uniquement par st messager.
transcrit dans une réplication appelée 'ARNm' (messager).Cet ARN messager donne ensuite des ordres à l'usine cellulaire qui produit un précurseur de l'insuline, appelé de façon assez appropriée la 'proinsuline'. Cette proinsuline est ensuite empaquetée dans des granules, des petites capsules de stockage à l'intérieur de la cellule bêta. A l'intérieur de ces capsules, la proinsuline est transformée en insuline, la forme active de l'hormone. Les cellules bêta constituent la clé (le taux de glucose. qui nous permettra d'obtenir un système parfait "en boucle fermée" pour réguler
Chaque cellule dispose d'environ 10 000 granules, et chaque granule renferme quelques 200 000 molécules d'insuline. L'insuline est stockée dans ces granules et est uniquement libérée dans le sang en réponse à une augmentation du taux de glucose après un repas. L'insuline agit sur le foie, les muscles et les cellules graisseuses en stimulant le
29
O r i e n t a t i o n sf u t u r e s
dan le gl l'AR heu stim sécr en c dire gluc stoc une
C'e Le g cell men l'ins adé l'au la c sop d'in no gluc ami pro autr dan Mai d'in C'e No cell l'ins mo effe fois pitu cell en r n'ét pitu
Ec l'in La s bêt rég
D
O r i e n t a t i o n sf u t u r e s
équilibre glycémique normal. Des tests cliniques récents, et plus spécifiquement le DCCT (Diabetes Control and ComplicationsTrial), nous ont appris l'importance d'un contrôle strict de la glycémie dans la gestion du diabète de type 1. Cependant le risque d'hypoglycémie résultant d'une insulinothérapie surintensive est maintenant trop réel.Toute réplique de cellule bêta utilisée pour le traitement du diabète de type 1 devra fonctionner réellement bien afin de limiter les mouvements dans un sens ou dans l'autre (vers le haut ou vers le bas). Nous avons récemment revu en détails ce que nous considérons comme étant les exigences minimales en matière de "thérapie bêtacellulaire" (4) et je conseille au lecteur de se référer à cette révision technique pour de plus amples informations qui n'entrent pas dans le cadre du présent article. De nombreuses études menées par (diabète de type 1 des groupes travaillant sur le traitement du sont potentiellement peu judicieuces.
La majorité des groupes qui travaillent dans ce domaine ne semblent pas accorder une grande
Immunosuppressionconsiste à réprimer le système immunitaire naturel du corps afin qu’il ne puisse rejeter un organe transplanté.
30
attention aux modes de fonctionnement de la cellule bêta lorsqu'ils élaborent leurs stratégies de thérapie cellulaire. Ceci n'est sûrement pas sans lien avec les éventuelles récompenses financières attribuées pour "guérir" le diabète mais n'a pas de très bonnes répercussions sur l'attitude de ces scientifiques envers le patient. Par conséquent, la plupart de ces groupes essaient de produire l'insuline dans des cellules sans granules !
Ces cellules peuvent sécréter des protéines en utilisant ce que l'on appelle la voie "constitutive", essentiellement en les laissant s'écouler. Le taux de sécrétion ne peut cependant pas être influencé par l'environnement de la cellule. Il est impossible à l'heure actuelle de permettre à ces cellules de répondre au taux de glucose comme le font des cellules bêta normales, avec une augmentation quasi instantanée de la sécrétion de l'insuline. Il est cependant facile d'assurer que l'insuline soit la principale forme sécrétée de la protéine et pas le précurseur de proinsuline moins actif (et potentiellement indésirable).
Pour contrôler les dégâts, la plupart des chercheurs s'assurent à présent que l'expression du gène de l'insuline puisse être stimulée par le glucose. Parfois, il peut être inhibé par l'insuline elle même, ce qui donne une élégante boucle de rétroaction négative conçue pour limiter l'hypoglycémie (voir référence 5 pour exemple). L'exception la plus significative à cette tendance était l'étude passionnante de Cheung et al qui décrivait la sécrétion de l'insuline régulée par le glucose à partir des cellules K de l'intestin (6).
Pourquoi donc pensezvous que je considère ces autres études comme potentiellement peu judicieuses ?
Regardons à nouveau la Figure 1. En mettant en place la régulation de la glycémie lors de la transcription (étape de l'ADN vers l'ARNm) et peutêtre un jour lors de la traduction (ARNm vers proinsuline – pas encore réalisé mais faisable, à mon avis) sans y inclure la régulation de la sécrétion, le temps de libération de l'insuline stimulée à partir d'une cellule fabriquée sera inévitablement compromis. En effet, comme mentionné plus haut, il faudra au moins une heure avant que les premières molécules d'insuline nouvellement formées puissent commencer à être sécrétées en réponse à l'augmentation de la glycémie.
Pire encore, alors que la sécrétion d'insuline à partir de la cellule bêta diminue lorsque la glycémie baisse, on sait que l'ARNm de l'insuline persiste un certain temps dans la cellule. Ce qui signifie que des répliques de cellules bêta fabriquées de cette manière s'épuiseront à un rythme réellement plus lent. L'insuline sera encore libérée par la cellule pendant de nombreuses heures sans tenir compte de la baisse
contrôle hérapie avec cellule “X”
Glucose plasmatique
du taux de glucose plasmatique. Ceci ne peut en aucun cas constituer un traitement pour le diabète de type 1 !
Imaginons quelles pourraient être les conséquences pour une personne atteinte de diabète de type 1 traitée de cette manière. Ceci est démontré à la Figure 2.Je m'empresse d'insister sur le fait qu'à ma connaissance, une telle expérience n'a pas encore été réalisée sur des humains. En effet, la thérapie cellulaire pour le diabète (définie ici comme le recours à des cellules génétiquement modifiées et non des îlots) en est à ses débuts et les tests in vitro ont été limités aux petits animaux. Les graphiques de la Figure 2 sont par conséquent inventés ! Ils sont cependant inspirés de résultats réels sur des individus normaux pour la partie relative aux contrôles et se basent sur des observations sur des souris extrapolées à l'homme en ce qui concerne la thérapie cellulaire. Disons en passant que cette extrapolation est en fait assez difficile à faire, car les souris ne constituent pas un modèle valable
Insuline plasmatique
Durée (min)Durée (min) Figure 2:Données estimées relatives à un test intraveineux de tolérance au glucose (IVGTT) chez un individu normal (à gauche) et chez une personne atteinte de diabète de type 1 (à droite) traitée par "thérapie bêtacellulaire" en utilisant la cellule "X" de la Figure 1.
31
O r i e n t a t i o n sf u t u r e s
Soyez le premier à déposer un commentaire !

17/1000 caractères maximum.