Una síntesis versátil y eficiente de nuevas cefalosporinas «caballo de Troya» (An efficient and versatile synthesis of new Trojan-horse cephalosporins)

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Description

-lactamase-expressing bacteria. The major advantage of this 3-step synthetic approach lies in its versatility, which allows the systematic preparation of a wide pool of new molecules.

Sujets

• Caballo de Troya
• Cefalosporina
• Quinolona
• Ampc
• Antibiótico
• Cephalosporin
• Quinolone
• Antibacterial

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• Publié par: erevistas
• Publié le: 01 janvier 2005
• Nombre de lectures: 21

Extrait

UNA SÍNTESIS VERSÁTIL Y EFICIENTE DE NUEVAS CEFALOSPORINAS «CABALLO DE TROYA» 167
AN EFFICIENT AND VERSATILE SYNTHESIS OF NEW TROJAN-HORSE CEPHALOSPORINS
Una síntesis versátil y eficiente de nuevas
cefalosporinas «caballo de Troya»
An efficient and versatile synthesis of new Trojan-horse cephalosporins
A* B ASPAGGIARI A , BLASZCZAK LC , PRATI F
a a a a a Dipartimento di Chimica, Università di Modena e Reggio Emilia,
via Campi, 183 – 41100 Modena (Italia)
b Discovery Chemistry Research and Technologies, Lilly Corporate Center, Eli Lilly and Co.,
Indianápolis, Indiana 46285 (EE. UU.)
RESUMEN
Se describe un procedimiento útil para la síntesis de nuevas cefalosporinas de doble acción. Estas
moléculas podrían representar una herramienta fascinante para el tratamiento de enfermedades infeccio-
sas bacterianas, ya que presentan una posible actividad inhibidora hacia las bacterias que expresan la
β-lactamasa. La principal ventaja de este enfoque sintético de tres pasos reside en su versatilidad, que
permite la preparación sistemática de un amplio conjunto de nuevas moléculas.
PALABRAS CLAVE: Caballo de Troya. Cefalosporina. Quinolona. β-lactama. AmpC. Antibióticos.
ABSTRACT
A useful synthesis of new dual-action cephalosporins is reported. These molecules could represent a
fascinating tool for treatment of bacterial infectious diseases, since they display a possible inhibitor
activity towards β-lactamase-expressing bacteria. The major advantage of this 3-step synthetic approach
lies in its versatility, which allows the systematic preparation of a wide pool of new molecules.
KEYWORDS: Trojan-horse. Cephalosporin. Quinolone. β-lactam. AmpC. Antibiotics.
INTRODUCCIÓN INTRODUCTION
Uno de los problemas más cruciales e One of the most important and crucial pro-
importantes relacionados con el tratamiento de blems related to treatment of infectious disea-
las enfermedades infecciosas con antibióticos ses with β-lactam antibiotics is the bacterial
1 β-lactámicos es la resistencia bacteriana a estos resistance to these drugs, because of the ac-
1fármacos , debida a la acción de enzimas hi- tion of specific hydrolytic enzymes, known
drolíticas específicas conocidas como β-lacta- as β-lactamases. Amongst the stronger and more
masas. Entre las enzimas más fuertes y exten- widespread of these enzymes, AmpC, a C-
didas, AmpC, una β-lactamasa de clase C, se class β-lactamase, is becoming a relevant pro-
está convirtiendo en un problema importante blem because of its aggressivity, closely asso-
2debido a su agresividad, estrechamente rela- ciated to a worryingly wide diffusion.
cionada con una amplia y preocupante difu- The Trojan-horse (TH) approach, already
2sión. exploited in the past for obtaining dual-action
3-4El enfoque de «caballo de Troya» (TH), ya molecules, could be successfully employed
utilizado en el pasado para obtener moléculas also as an innovative tool for selectively ki-
3-4de doble acción , se podría también emplear lling AmpC-expressing resistant bacteria. Di-
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con éxito como herramienta innovadora para fferently from the classical Trojan-horse appro-
la destrucción selectiva de las bacterias resis- ach, which chiefly looks to simply expand
5tentes que expresan AmpC. A diferencia del the antibiotic activity spectrum, our investi-
enfoque de «caballo de Troya» clásico, que gation focuses on seeking better featured THs,
intenta principalmente ampliar el espectro de which strongly encourage lactam ring acyla-
5actividad antibiótica , nuestra investigación se tion by AmpC and, by means of the second
centra en la búsqueda de TH con mejores ca- bactericide released after the initial enzymatic
6racterísticas, que promuevan activamente la attack, selectively kill bacteria expressing it
acilación del anillo de lactama mediante AmpC (Figure 1).
y que, mediante un segundo bactericida libe-
6rado tras el ataque enzimático inicial , destru-
yan de forma selectiva a las bacterias que la
expresan (Figura 1).
FIGURA 1. Mecanismo general de un «caballo de troya», cebado mediante acilación de AmpC.
FIGURE 1.FIGURE 1. General mechanism of a Trojan-horse, primed by AmpC acylation.
1
RHN S RHN SRHN 6 S7 2
8 5 3 +N HN N3' HO HO
4O SerO SerO
COOR' COOR'COOR'
Ser-OH
= second bactericide
En concreto, para conseguir un objetivo To achieve such a specific aim, in particu-
tan específico deberíamos sintetizar un «ca- lar, we should synthesize a TH which could
ballo de Troya» (TH) que pudiera ser recono- be strictly recognized by AmpC, rather than
cido de manera estricta por AmpC, en lugar by Penicillin Binding Proteins (PBPs). In this
de por las proteínas de unión a la penicilina view, a cephalosporin, masked at C-4 as p-
(PBPs). Desde esta perspectiva, una cefalos- nitrobenzyl ester, should be selective enough
porina modificada en C-4 como éster p-nitro- to be an attractive target only for AmpC. The
bencílico debería ser lo suficientemente selec- C-4 carboxylate, which is ubiquitous among
tiva como para ser una diana atractiva sólo β-lactam antibiotics, adds little to recognition
para AmpC. El C-4 carboxilato, omnipresente by β-lactamases, though it appears to be cri-
entre los antibióticos β-lactámicos, contribuye tical for recognition by PBPs.
muy poco al reconocimiento por parte de las Furthermore, the presence of a formyl group
β-lactamasas, aunque parece ser esencial para instead of a classical antibiotic side chain at
el reconocimiento por parte de las PBPs. C-7, should encourage the acylation by AmpC
Además, la presencia de un grupo formilo and discourage, at the same time, the analo-
en lugar de una cadena lateral clásica en C-7, gue action by the PBPs. In fact, β-lactamases
debería promover la acilación por parte de do quickly hydrolyze cephalosporins bearing
AmpC y, a la vez, descartar una acción aná- a formyl group as the amide side chain, whi-
loga por parte de las PBPs. De hecho, las β- le, conversely, β-lactams with small side chains
lactamasas hidrolizan rápidamente las cefalos- show poor efficacy against PBPs. In a previo-
porinas portadoras de un grupo formilo como us work, in fact, we have already demonstra-
cadena lateral amídica mientras que, a la in- ted that the minimal formamide side chain
versa, las β-lactamas con cadenas laterales contributed 3.2 kcal/mol in interaction ener-
7 pequeñas presentan una eficacia reducida contra gy. Thus, according to these chemical strate-
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AN EFFICIENT AND VERSATILE SYNTHESIS OF NEW TROJAN-HORSE CEPHALOSPORINS
las PBPs. De hecho, en un trabajo anterior, ya gies, a molecule having a minimal amide side
hemos demostrado que la mínima cadena la- chain and lacking the C-4 carboxylate, ought
teral formamídica aporta 3.2 kcal/mol de energía to be rapidly hydrolyzed by AmpC, being, at
7. de interacción Por tanto, según estas estrate- the same time, a poor target for PBPs.
gias químicas, una molécula que tenga una The choice of the second antibiotic mole-
mínima cadena lateral amídica y que carezca cule has been dictated both by historical (as
3 5del carboxilato en C-4 debería ser hidrolizada in the case of the omadine) and by medical
rápidamente por AmpC, siendo a la vez un reasons. The former one should provide us a
blanco pobre para las PBPs. useful standard for mechanistic comparison,
La elección de la segunda molécula de being also demonstrated that a C-3’ thio-linked
antibiótico viene determinada por razones tanto pyridinium scaffold can exert an astonishing
3 8históricas (como en el caso del omadine) como antibacterial activity, while, in the latter case,
5médicas . La primera debe proporcionarnos un we choose a fluoroquinolone (ciprofloxacin),
estándar útil para la comparación mecanísti- because of its intrinsic, and potentially useful,
ca, habiéndose demostrado también que un pharmacological characteristics.
C-3’ tio-piridinio puede ejercer una actividad In the present preliminary work, we shall
8antibacteriana sorprendente , mientras que, en illustrate our first synthetic results, concerning
el segundo caso, hemos elegido una fluoro- these recent efforts in this direction.
quinona (ciprofloxacin) por sus característi-
cas farmacológicas intrínsecas y potencialmente
útiles. MATERIALS AND METHODS
En el presente trabajo preliminar, presenta-
1 13remos los primeros resultados obtenidos en H and C-NMR were recorded on a Bruker
los procesos de síntesis, en relación con los DPX 200 and Avance 400 spectrometers;
aspectos mencionados anteriormente. chemical shifts are reported in δ from TMS as
internal standard. For mass spectra determina-
tion (EI, 70 eV) a Finnigan MAT SSQ A was
MATERIALES Y MÉTODOS used. Electron-S