2e cycle MIB Hématologie Dysmyelopoïèse Année Universitaire

Sylvie Tondeur

Description

Niveau: Supérieur
2e cycle – MIB – Hématologie – Dysmyelopoïèse Année Universitaire 2007 - 2008 Faculté de Médecine Montpellier-NîmesS. TONDEUR (Mise ligne 16/05/08 – LIPCOM-RM) DYSMYELOPOIESE Dr Sylvie Tondeur Laboratoire d'Hématologie Hôpital St-Eloi CHU Montpellier Diagnostiquer une dysmyélopoïèse Une femme, 64 ans, vous consulte pour la première fois pour une anémie connue et traitée depuis 2 ans sans amélioration. A l'examen clinique: pâleur intense isolée sans syndrome tumoral hématopoïétique • anémie macrocytaire • traitée par vitamine B12 et folates Contrôle de la NFS après arrêt du traitement NFS : GR: 2.25 T/L Hb : 7,4 g/dl VGM 114 fl CCMH 31,9 Réticulocytes:20G/L Leucocytes: 2,5 G/L Polynucléaires neutrophiles: 40% (1,0 G/L) Lymphocytes : 45% (1,1 G/L) Monocytes: 15% (0,4 G/L) Plaquettes: 79 G/L Anémie macrocytaire non régénérative Leuco-neutropénie Thrombopénie Examens complémentaires: • dosage vitamine B12 et folates • myélogramme

• insuffisance médullaire


• anémie


• lignées myéloïdes


• maturation des précurseurs anormale


• anomalies de croissance des progéniteurs en culture


• nfs


• anomalies morphologiques des cellules hématopoïétiques


• cytopénies périphériques


• anomalies de la numération sanguine

Sujets

• Classification
• Tondeur
• Insuffisance médullaire
• Anémie

Informations

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Extrait

2ecycle –MIB –HmétalogoeiD–syymopelèsoïnneA Uéeevintisreria002 008 F 7 -2 tédeaculceniM détnep eoMNîr-iell TO.  s S me iM( RUEDN engil es 8L–PIOC1 /6500/M-RM)

DYSMYELOP OIESE Diagnostiquer une dysmyélopoïèse

Examens complémentaires:  dosage vitamine B12 et folates  myélogramme

Dr Sylvie Tondeur

Laboratoire d Hématologie ’ Hôpital St-Eloi CHU Montpellier

Une femme, 64 ans, vous consulte pour la première fois pour une anémie connue et traitée depuis 2 ans sans amélioration. A l'examen clinique: pâleur intense isolée sans syndrome tumoral hématopoïétique  anémie macrocytaire  traitée par vitamine B12 et folates

Contrôle de la NFS après arrêt du traitement

NFS : GR: 2.25 T/L Hb : 7,4 g/dl VGM 114 fl CCMH 31,9 Réticulocytes:20G/L Leucocytes: 2,5 G/L Leuco-neutropénie Polynucléaires neutrophiles: 40% (1,0 G/L) Lymphocytes : 45% (1,1 G/L) Monocytes 15% (0,4 G/L) : Plaquettes: 79 G/L Thrombopénie

Anémie macrocytaire non régénérative

ysmyie–DologémateéU Aennïosèlepo00 2reaiitrsveni edétlucaF 8002- 7IM– H– Bce2elcy )-MMR M déceni eoMtnepllier-Nîmes S. TOUEDN iM( R l esengi6/ 1/005–L8 COIP

DYSMYELOPOIESE

DEF INITION: Dysplasie des cellules myéloïdes médullaires

 Cytopénies périphériques  Moelle riche  Atteinte qualitative et quantitative dune ou plusieurs lignées de lhématopoïèse

DYSMYELOPO IESE  = Anomalies morphologiques et fonctionnelles des cellules myéloïdes de la MO  Prolifération et différenciation anormales des progéniteurs hématopoïétiques

 Insuffisance médullaire qualitative conduisant à des cytopénies périphériques

Etiologies : - Dysmyélopoïèse vitaminique (carence ou troubles du métabolisme de vitamine B12, acide folique): anémie mégaloblastique - Saturnisme (Pb), éthylisme aigu

-Syndromes myélodysplasiques: Ex: anémie réfractaire

CPMOR-)M mseyolopèïesnAén –Hématologie–Dy700202-  aF 80 tluc Une erivtasie ir ilreptlese .S N-mîMédeéde  Moncine 0/61 engIL– 80/5 URDEON T lie is(M

Cytopénies périphériques: anémie neutropénie  thrombopénie

Moelle osseuse de richesse normale ou augmentée

Syndromes myélodyspl asiques (SMD)

Evolution naturelle vers la Leucémie Aigue ou linsuffisance médullaire

Hématopoïèse inefficace T r o u b l e s   d e m a t u r a t i o n avec « avortement intra- médullaire » des précurseurs des 3 lignées myéloïdes

 Groupe hétérogène dhémopathies acquises  Atteinte clonale de la cellule souche myéloïde multipotente

Aspect normal

Syndromes Myélodysplasiques Cytopénies périphériques

Moelle (Objx10)

HIST ORIQUE:  Au siècle dernier: « une forme danémie réfractaire aux traitements »  1907: « anemia pseudoaplastica »  1938: publication de 100 cas danémie réfractaire  1949: « anémie pré-leucémique » (Hamilton-Paterson)  1953: inclusion des cytopénies multilignées (12 cas de cytopénies réfractaires évoluant en LA)  1973: pathologie primitive médullaire avec cytopénies périphériques, hypercellularité médullaire, maturation des précurseurs anormale, transformation ultime en LAM  1976: classification FAB  1982: révision classification FAB  1997: IPSS  2001: classification WHO  2005: WPPS

Moelle (Objx10)

Sang (Objx10) MO riche

Sang (Objx10)

2ecycle –MIB

CIRC ONSTANCES DE DIAGNOSTIC: -Signes dappel cliniques : dûs aux cytopénies: Ané mie : asthénie, dyspnée deffort, pâleur cutanéo- muqueuse Neutropén i e : infections (bactériennes+++)  - fréquent Thrombopén i e : syndrome hémorragique Souvent -Signes dappel biologiques : asymptomatique Anomalies de lhémogramme: Découverte fortuite dune cytopénie isolée (anémie normo ou macrocytaire) le plus souvent, ou de cytopénies associées (bi- ou tri-cytopénie)

Formes primitives, de novo, majoritaires (90%) Formes secondaires (10%): chimiothérapies anti- néoplasiques  (alkylants, inhibiteurs topoisomerase II), irradiations, benzène, maladies hématologiques acquises: aplasie médullaire, Sd Down, Sd Fanconi Pronostic très péjoratif des formes secondaires

ETIOLOGIE:

Physiopathologie encore mal connue:  Mutation de la cellule souche myéloïde multipotente (donc toutes les lignées myéloïdes sont atteintes)  Avantage prolifératif +++  Apoptose augmentée

PHY SIOPATHOLOGIE:

Pathologies + fréquentes chez le sujet âgé > 60 ans Médiane dâge: 70 ans Exceptionnel chez lenfant Incidence en augmentation + (4-5 pour 100 000 pers/an) ++

EPIDEMIOLOGIE:

OC-MMR)056/ 1neIP–L8 /0( RUEDNOT gil esiM ier-pells S.  NîmedéceedM oMtnni ecaF 8 étlu  700002-aiit 2reni UrsvesèAenneéymlepoïoogie–Dys–Hématol BIM– elcyce2

moel D le a   n o s s  l s a e   u Frottis médullaire ou myélogramme se Précurseurs Érythroblastiques Granuleux Confirmation du diagnostic Mégacaryocytaires

Diagnostic essentiellement biologique: La NFS oriente le diagnostic Le myélogramme suffit à affirmer le diagnostic -Anomalies de la numération sanguine -Anomalies morphologiques des cellules hématopoïétiques sanguines et médullaires +++ - Anomalies de croissance des progéniteurs en culture -Anomalies cytogénétiques et moléculaires

ns le sa Da ng Numération GR Frottis PNN sanguin plaquettes Diagnostic fortement évoqué

n Dans le sa g Numération GR Frottis PNN sanguin plaquettes Diagnostic fortement évoqué

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE: = anomalies de la NFS et du myélogramme Ano malies Lignée érythroïde : Anémie quan titatives Lignée granuleuse: Neutropén i e Lignée plaquettaire: Thrombopén i e Ano malies Lignée érythroïde: D y sérythropoï è se quali tatives Lignée granuleuse: D y sgranulopoï è se (morphologiques et fonc tionnelles) Lignée mégacaryocytaire: D y smégacaryopoï è se

opoleymsyD–eigolerivUne néAnseïèe2ycmato –Hé–MIBcle  e li(Mis16/0gne – IL/580R-)MCPMO necion MeltperlimîN- .S se NOT RUED sitaire 2007 -2080 aFuctldé eéMed

)MR-MO én eesnAopèïeyolDysmgie–toloHéma détlucaF 8002- 7020e irtasierivUn mîse .ST  leilreN-ne Montpe Médeci – 80CPIL61 e/50/e isgnli DEON (M UR 2eclcy–Me  –IB

ANOMALIES DE LA LIGNEE GRANULEUSE: Numération: neutropénie Frottis sanguin:  Anomalies morphologiques des polynucléaires neutrophiles Noyau Cytoplasme + anomalies fonctionnelles ( ↓ bactéricidie)

Numération:  Anémie normo ou macrocytaire  Non régénérative (réticulocytes < 150G/L) Frottis sanguin:  Anomalies morphologiques des GR Anisocytose : anomalies de taille Poïkilocytose : anomalies de forme

Sang

GR normaux

Sang ANOMALIES DE LA LIGNEE ERYTHROIDE:

Sang

Anisocytose Poïkilocytose Corps de Jolly Dacryocytes Ponctuations basophiles

Sang

S y ndromes Myélodysplasiques

S y ndromes Myélodysplasiques Anomalies morphologiques des polynucléaires neutrophiles: - Noyau hyposegmenté ou au contraire hyper segmenté

Pseudo-Pelger - Cytoplasme: granulations polynucléaire anormalement réparties, dégranulation neutrophile ou hypergranulation

+ anomalies fonctionnelles (thrombopathie)

moel D le a   n o s s   s la e   use  Frottis médullaire ou myélogramme Précurseurs Érythroblastiques Granuleux Confirmation du diagnostic Mégacaryocytaires

Erythroblaste acidophile

Erythroblaste polychromatophile

Moelle osseuse S y ndromes Myél o d y s p l a s i q u e s : Anomalies nucléaires Proérythroblaste des érythroblastes - bi ou plurinucléarité Erythroblaste - fragmentation basophile - lobulation

Sang A NOM ALIES DE L A   LI GNEE PL AQ UETTAI R E: Numération: thrombopénie Frottis sanguin: Plaquettes géantes, disparition des granulations

Moelle osseuse ANOMALIES DE LA LIGNEE ERYTHROIDE: DYSERYTHROPOIESE Myélogramme:  Hyperplasie lignée érythroblastique  Gigantisme des érythroblastes  Anomalies nucléaires  Anomalies cytoplasmiques  Anomalie de lincorporation du fer ( coloration de Perls ): sidéroblastes en couronne

e inntMollper-ieemîN  .S s DNOT ( RUE Mise ligne 16/050/ 8L–PIOC-MMR) ys–DieogoïopelmyeénnAesèsrevinU re 2itai-200007  luétF 8 cadéceedM  2cecy–Hématolle –MIB 

COLORATION DE PERLS Mise en évidence du fer médullaire Normalement présent dans les macrophages et en petite quantité dans les ér y t h rob l a s t e s (1 à 5 grains cytoplasmiques) qui sont alors appelés s i d éroblastes S y ndromes Myél od ysplasiques: macrophage Anomalie de lincorporation du fer: d an e  o l m h a è li m e e     du métabolisme enzymatique  Très nombreux grains tout autour du noyau (grains de fer mitochondriaux) « sidéroblastes en couronne »

sidéroblaste

Erythroblaste polychromatophile

Erythroblaste acidophile

Moelle osseuse S y ndromes Myél o d y s p l a s i q u e s : Myéloblaste Anomalies de la lignée granuleuse Promyélocyte Excès de cellules immatures (blastes)

Moelle Syndro mes Myélodysplasiques: osseuse Anomalies cytoplasmiques Proérythroblaste des érythroblastes -ponctuations basophiles -deshémoglobinisation (aspect feuilleté) -vacuoles Erythroblaste basophile

Moelle osseuse ANOMALIES DE LA LIGNEE GRANULEUSE: DYSGRANULOPOIESE myélogramme  Excès de blastes  Anomalies nucléaires  Anomalies cytoplasmiques

Myélocyte Dég m ra y n é u l l o a c t y i t o e n s des  Mét myélocyte Hyposegmentation a des PNN

e2yclc eM–BI– éHmatologie–DysmyeesèïopolnU eénnAtasieriv0720e ir80 aF - 02 dé euctlcineMédetpel Mon  eilng e EDRU M(si es S. TON lier-Nîm )MR-LI –OMPC/016085/

MOCP)MR-80/5IL–  T NOEDRU N-mîse .S gne 16/0(Mise li edéM edétlucaF 80 erlieltpon Mneci vire enUnAénèïes -202007ire sitae clIB–MH頖tomaigolyD–eeymsopole2yc

Cary otype médullaire Anomalies acquises Retrouvées dans + de 50% des SMD Non spécifiques Souvent plusieurs anomalies associées (caryotype complexe) → Perte de matériel chromosomique : délétion, monosomie: chromosome 5, chromosome 7, ou 11, 12, 20 → Gain de matériel chromosomique: trisomie 8 (+ rare) → Translocations: + rares

Moelle osseuse A NOMALIES DE LA LIGNEE MEGACARYOCYTAIRE: DYSMEGACARYOPOIESE myélogramme  Nombre de mégacaryocytes normal ou augmenté  Anomalies nucléaires: hypolobulation  Anomalies cytoplasmiques  Anomalies de taille: micromégacaryocytes

Moelle S y ndromes Myél o d y s p l a s i q u e s : osseuse Anomalies de la lignée mégacrayocytaire Mégacaryoblaste Mégacaryocyte basophile Mégacaryocyte granuleux H  polobulation du noyau y

Mégacaryocyte mature Micromégacaryocyte

ANOMALIES CYTOGENET IQUES:

Anomalies cytogénétiques = f a c t e u r  p r o n o s t i q u e +++ : Bon pronostic: délétion 5q- Syndrome 5q- Mauvais pronostic: monosomie 7

éenneAèsrsveni UsyD–eigoïopoleymMIB le –atol–Hémcecy2 MR)OC-ML–PI0/ 86/05ne 1 ligMise DNOT ( RUE emîN  .S sllper-iee inntMoedM déceF 8 caluét 007 -200itaire 2

Points % blastes Caryotype Cytopénies (nbre médullaires lignées atteintes) 0 <5 d N el o 5 r q m ,  a d l e ,  l - 2 Y 0 ,  q 0 à 1 0,5 5-10 autres 2 à 3 Complexe 1 / (>3anomalies), anomalies du 7 1,5 11-20 2 21-30

Greenberg P et al, Blood 1997

Médiane de survie Bon pronostic: score=0 6 ans Pronostic intermédiaire-1: score=0,5  1 3,5 ans Pronostic intermédiaire-2: score=1,5  2 1,2 ans Mauvais pronostic: score ≥ 2,5 6 mois

Détermination de groupes pronostiques selon le score:

CLASSIFICATION FAB (1982): French-American-British Nest plus  Anémie réfractaire utilisée – Dysérythropoïèse, dysgranulopoïèse – < 15% sidéroblastes en couronne  Anémie réfractaire avec excès de blastes – Dysmyélopoïèse sur les 3 lignées – Excès de cellules immatures dans la moelle • 5 à 20%: AREB • 20 à 30%: AREB-T (en transformation)  Anémie sidéroblastique idiopathique acquise de l'adulte (ASIA) – Sidéroblastes type III (en couronne) représentant > 15% des érythroblastes – Blastes < 5%

KomrojiR et  al., Curr Opinion  Hematology,  2007

SCORE PRONOSTIQUE INT ERNATIONAL: IPSS (International Prognostic Scoring System)

yeloDysmgie–toloéHamBI–  eM–yclc -0720e irtasiervinU eénnAesèïop ontpellidecine Mtldé eéM 0280 aFuc gnli16e (M UR e is T .SEDNO N-resemî )M08 –/05/OM-RLIPC e2

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL:

SMD: démarche diagnostique

KomrojiR et al., CurrOpinion Hematology, 2007

CLASSIFICATION OMS (1999):  Anémies réfractaires (AR): anémie, dysérythropoïèse  AR avec sidéroblastes en couronne (ARS): idem + >15% sideroblastes en couronne – ARS avec dysplasie de la seule lignée érythroblastique – ARS avec dysplasie multilignée ( ARSMD )  Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (CRMD) Cytopénies diversement associées  Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) – AREB-1 ( 5 à 10% de blastes médullaires) – AREB-2 (10 à 20% de blastes médullaires)  Myélodysplasies non classables • Myélodysplasies associées à une anomalie isolée: 5q- Bennett etal, Int J Hematol 2000

CLASSIFICATION FAB (1 982) sui Nest plus utilisée  Syndromes myélomonocytaires chroniques (leucémie myélomonocytaire chronique) – NFS : • anémie macrocytaire arégénérative et thrombopénie, • hyperleucocytose (taux variable) avec parfois petite myélémie • monocytose > 1000/mm3 et représentant > 15% des cellules circulantes – Myélogramme : • dysmyélopoïèse avec excès de cellules monocytaires et présence de blastes (5 à 30 %) - Splenomégalie  Cytopénies réfractaires

 Leucémie aigüe débutante Autres causes de pancytopénie (aplasie, LA, métastases)  Autres causes de dysmyélopoïèse (anémie mégaloblasique,), anémies sidéroblastiques secondaires (saturnisme, carence B6, alcool)