Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire

Clotilde Lagier - Tourenne

Description

Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8

• redaction

Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire CNRS - INSERM - Université Louis Pasteur de Strasbourg Ecole Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé THESE Pour l'obtention du grade de Docteur de l'Université Louis Pasteur Discipline: Sciences du Vivant Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Par Clotilde Lagier-Tourenne Identification des gènes responsables du syndrome de Marinesco-Sjögren et d'une forme d'ataxie avec déficit en Coenzyme Q Soutenue publiquement le 23 janvier 2007 devant la commission d'examen : Mr Le Professeur Michel Koenig Mr Le Professeur Alexis Brice Mr Le Professeur Franco Taroni Mr Le Docteur Ivan Tarassov Mme Le Professeur Christine Tranchant Mr Le Professeur Jean-Louis Mandel Directeur de Thèse Rapporteur externe Rapporteur externe Rapporteur interne Examinateur Examinateur 10 1

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Informations

• Publié par: profil-feym-2012
• Publié le: 01 janvier 2007
• Nombre de lectures: 89
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 29 Mo

Extrait

Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
CNRS - INSERM - Université Louis Pasteur de Strasbourg
Ecole Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé
THESE
Pour l’obtention du grade de
Docteur de l’Université Louis Pasteur
Discipline: Sciences du Vivant
Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Par
Clotilde Lagier-Tourenne
Identification des gènes responsables du syndrome
de Marinesco-Sjögren et d’une forme d’ataxie
avec déficit en Coenzyme Q 10
Soutenue publiquement le 23 janvier 2007 devant la commission d’examen :
Mr Le Professeur Michel Koenig Directeur de Thèse
Mr Le Professeur Franco Taroni Rapporteur externe
Mr Le Professeur Alexis Brice
Mr Le Docteur Ivan Tarassov Rapporteur interne
Mme Le Professeur Christine Tranchant Examinateur
Mr Le Professeur Jean-Louis Mandel
1Je remercie les Professeurs Christine Tranchant, Alexis Brice, Franco Taroni, Ivan Tarassov
qui m’ont fait l’honneur de faire partie de mon Jury de thèse.

J’exprime toute ma reconnaissance à Michel Koenig pour ses précieux conseils depuis mon
arrivée dans son équipe et l’immense confiance qu’il m’a accordée. Je le remercie de m’avoir
communiqué son enthousiasme pour la recherche, pour nos discussions toujours
constructives, pour son soutien permanent et en particulier lors de la préparation du voyage
à New York, et maintenant pour le choix de mon postdoc. J’ai eu la chance d’être son
« binome » au diagnostic et j’ai beaucoup appris de lui, notamment à faire confiance aux
autres. Merci d’avoir été là, toujours discrètement, dans les moments difficiles.

Je remercie Jean-Louis Mandel pour son soutien permanent depuis mon arrivée à Strasbourg.
Je le remercie de m’avoir accueillie au sein de son laboratoire comme interne puis assistante
en me permettant d’avoir à la fois une activité de recherche et de diagnostic. Merci pour ses
nombreux conseils sur mon orientation professionnelle, m’incitant à aller découvrir d’autres
horizons scientifiques.

Un grand merci à Michio Hirano qui m’a permis de découvrir la vie New Yorkaise entre mon
DEA et ma thèse. Merci pour son accueil exceptionnel, et sa trés grande gentillesse. Il m’a
initié patiemment à la génétique mitochondriale, et m’a transmis sa passion pour New York.
Je suis extrêmement heureuse d’avoir pu collaborer avec lui et son équipe sur ADCK3.
Merci à tous mes collègues New yorkais, Catarina , Lluis, Andrea, Lucia, Saba et Luis. Un
grand merci à Salvatore DiMauro pour sa gentillesse.

Merci à Mario Barros de Sao Paulo pour notre collaboration et son efficacité avec ses petites
levures.

Merci à Olivier Poch et Laurent Bianchetti pour cette collaboration. Merci à Frédéric
Plewniak qui nous a concocté un petit logiciel bien pratique.

Un grand merci à Hélène Dollfus pour son enthousiasme, ses innombrables encouragements.
Merci à Stéphane Viville de m’avoir associé à ses travaux.

2Je remercie chaleureusement toute l’équipe « ataxie » : Maria qui m’a initiée avec gentillesse
et rigueur aux techniques de clonage, Moez, mon collègue des débuts avec qui j’ai tant
partagé et qui me manque depuis qu’il est reparti sous le soleil de Tunisie. Heureusement,
Dorra et Mirna nous ont apporté à leur tour du soleil et je leur souhaite plein de belles
choses et beaucoup de patience. Merci d’avoir réussi à créer une belle équipe même si ce
n’était pas facile au début. Merci à Nathalie qui est devenue le pilier de cette équipe grâce à
sa gentillesse et son enthousiasme. Enfin, merci à Mathieu pour son amitié.

Merci à tous les collègues de l’équipe de génétique humaine. Beaucoup sont déjà partis et
m’ont manqués ces derniers mois : Delphine, Aline, Léa, Hervé, Pascale, Gretta, Dom,
Marie, Elias, Tom, Richard, et bien d’autres.
Merci à tous ceux qui sont encore là et en particulier à l’équipe MTM, Cricri, Anne-Sophie,
Anne, Karim, Lama, Valérie, Johann, Anna et Jocelyn, qui mettent une super ambiance en
3031 et avec qui toutes les occasions sont bonnes pour manger des gâteaux…
Egalement merci à toute l’équipe Friedreich pour leurs conseils, Laurence, Marie, Stéphane,
Alain, Aline, Nadège et Hélène. Merci à tous les autres membres du groupe qui font que
l’ambiance est vraiment agréable : Chantal, Myriam, Fabrice, Aurélien, Marie-Cécile,
Sabine, Murugan, Patricia, Anne, Yvon, Stan…
Et bien sur, merci à mims pour son efficacité et sa bonne humeur qui nous manque depuis
qu’elle est descendue.

Merci aux services communs de l’IGBMC pour leur aide précieuse et notamment à Christelle
Thilbault avec qui j’ai découvert l’univers des puces, Serge Vicaire et Ingrid Collas pour les
milliers de séquences et microsattellites, et Betty Heller pour les nombreux colis de
carboglace envoyés à l’étranger. Merci à Antoine du service informatique qui nous a quitté
pour de nouvelles aventures et dont la disponibilité et la gentillesse sont à toute épreuve.
Merci à Maité pour son soutien pendant les dernières semaines.

Merci à toute l’équipe du « Diag » : Vali, Mireille, Olivier et depuis peu Marie-Claire. Merci
à tous les techniciennes et surtout à Marlène et Nadine en qui je peux avoir entièrement
confiance. Merci à nos secrétaires préférées Faby et Simone toujours patientes dans nos
longues séances de courrier.

3Un grand merci pour leur amitié à Delphine et Antoine, Alinette, la marraine de notre
poussin, et Faysal, Nadège, Bastien et leur petit bout de choux Flavien. Vous allez nous
manquer quand on sera dans le FarWest mais vous êtes des bourlingueurs et je suis sûre que
vous viendrez nous voir. Encore merci à Delphine pour son aide précieuse dans la rédaction
de ma thèse.
Merci à Fred, notre « boulet », Gracia et leur poussin Flavio.
Merci à Christophe de nous avoir trouver la plus sympa des voisines. Merci à Jacqueline
pour sa gentillesse, et son amitié.
Merci aux copains du Sud qui se dorent au soleil depuis des années. Mais c’est bientôt à
notre tour !!
Merci à Sophie d’être toujours là et pour tous les moments partagés avec Yves et leurs petits
schtroumphs.
Merci à ma famille, mes parents, mon petit frère, ma mamy, et bien sur Jérôme et notre petit
garçon. Je vous dois tout ce que je suis aujourd’hui, aucun mot n’est assez fort pour vous
remercier.

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Table des matières
5Table des matières

I. Introduction p.15

II. Caractéristiques cliniques et génétiques des ataxies héréditaires p.18

A.Définition p.19

B. Le problème des cas sporadiques p.22

C. Ataxies autosomiques dominantes p.22

D. Ataxies liées à une mutation de l’ADN mitochondrial p.24

E. Ataxies autosomiques récessives et récessives liées à l’X p.34

1. Ataxies récessives congénitales p.35
a. Syndrome de Joubert et autres syndromes
cérébello-oculo-rénaux p.35
b. Ataxie de Cayman p.44
c. L’hypoplasie ponto-cérébelleuse
de type 6 (PCH6) p.44
d. Le syndrome de Marinesco-Sjögren (MSS) p.45

2. Ataxies récessives dégénératives p.50
a. Protéines mitochondriales et stress oxydant : p.53
a.1. Ataxie de Friedreich (FRDA) p.54
a.2. Ataxie avec déficit en vitamine E (AVED) p.58
a.3. Abêtalipoprotéinémie (ABL) p.60
a.4. Ataxie spinocérébelleuse avec anémie sidéroblastique
6liée à l’X (XLSA/A) p.61
a.5. L’ataxie spino-cérébelleuse de début infantile
(IOSCA) p.62
a.6. Les mutations de l’ADN polymérase
mitochondriale POLG (SANDO et MIRAS) p.63

b. Protéines nucléaires et réparation de l’ADN p.65
b.1. L’ataxie télangiectasie (AT) p.65
b.2. L’ataxia télangiectasia-like disorder (ATLD) p.69
b.3. L’ataxie avec apraxie oculomotrice de type 1
(AOA1) p.70
b.4. L’ataxie avec apraxie oculomotrice de type 2
(AOA2) p.75
b.5. L’ataxie cérébelleuse avec neuropathie de type 1
(SCAN1) p.77

c. Autres mécanismes moléculaires p.78
c.1. L’ataxie spastique autosomique récessive du
Charlevoix-Saguenay (ARSACS) p.78
c.2. Ataxie cérébelleuse autosomique r