MIB Oncologie Item Anatomie Pathologique des tumeurs La cellule cancéreuse Phase locale du cancer

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Description

Niveau: Supérieur
MIB Oncologie : Item 138 – Anatomie Pathologique des tumeurs La cellule cancéreuse - Phase locale du cancer Septembre 2004 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Pr V COSTES - Pr C MARTY-DOUBLE LA CELLULE CANCEREUSE – PHASE LOCALE DU CANCER PLAN DU COURS I– Généralités, définitions......................................................................................................2 II– Bases moléculaires du cancer.........................................................................................2 A- Prolifération cellulaire normale.................................................................................................. 2 B- Prolifération tumorale : ............................................................................................................... 2 III- Modifications morphologiques et fonctionnelles ..........................................................2 A- Fiche signalétique de la cellule cancéreuse in vitro : ............................................................. 2 B- Le noyau....................................................................................................................................... 3 b1- Modification du noyau en mitose : .......................................................................................... 3 b2 - Le noyau interphasique :........................................................................................................ 3 C - Le cytoplasme : .......................................................................................................................... 3 c1- Le cytosquelette ...................................................................................................................... 3 c2- Le Système Sécrétoire............................................................................................................ 3 D- La Membrane : ............................................................................................................................. 4 d1 - Aspects morphologiques :...................................................................................................... 4 d2 - Aspects dynamiques.............................................................................................................. 4 IV- Phase locale du cancer ....................................................................................................5 A- Etats précancéreux – dysplasie................................................................................................. 5 B- Carcinome in situ ........................................................................................................................ 5 b1 - définition................................................................................................................................. 5 b2 - diagnostic .............................................................................................................................. 5 b3 - évolution................................................................................................................................. 5 C- Le tissu cancéreux ...................................................................................................................... 5 c1- Agencement des cellules cancéreuses................................................................................... 5 c2 - La stroma-réaction ................................................................................................................. 6 D- L'angiogénèse intra-tumorale .................................................................................................... 6 d1 - Les faits d'observation ........................................................................................................... 6 d2 - Les différentes étapes............................................................................................................ 6 d3 - Origine des Facteurs Angiogènes.......................................................................................... 6 E- Conséquences loco-régionales ................................................................................................. 6 Contact enseignant : Pr V COSTES - Mail : v-costes_martineau@chu-montpellier.

• récepteurs inhibiteurs de croissance


• normale facteurs de croissance récepteurs


• carcinome épidermoïde du col utérin sur dysplasie du col


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Sujets

• Dysplasie
• Cycle cellulaire

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• Publié le: 01 septembre 2004
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MIB Oncologie : Item 138 – Anatomie Pathologique des tumeurs

La cellule cancéreuse - Phase locale du cancer

Septembre 2004

Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes

Pr V COSTES - Pr C MARTY-DOUBLE

LA CELLULE CANCEREUSE – PHASE LOCALE DU CANCER

PLAN DU COURS

I– Généralités, définitions......................................................................................................2

II– Bases moléculaires du cancer.........................................................................................2

A- Prolifération cellulaire normale.................................................................................................. 2

B- Prolifération tumorale :............................................................................................................... 2

III- Modifications morphologiques et fonctionnelles ..........................................................2

A- Fiche signalétique de la cellule cancéreuse in vitro : ............................................................. 2

B- Le noyau....................................................................................................................................... 3

b1- Modification du noyau en mitose : .......................................................................................... 3

b2 - Le noyau interphasique :........................................................................................................ 3

C - Le cytoplasme : .......................................................................................................................... 3

c1

- Le cytosquelette ...................................................................................................................... 3

c2

- Le Système Sécrétoire............................................................................................................ 3

D- La Membrane : ............................................................................................................................. 4

d1

- Aspects morphologiques :...................................................................................................... 4

d2

- Aspects dynamiques.............................................................................................................. 4

IV- Phase locale du cancer....................................................................................................5

A- Etats précancéreux – dysplasie................................................................................................. 5

B- Carcinome in situ ........................................................................................................................ 5

b1 - définition................................................................................................................................. 5

b2 -

diagnostic.............................................................................................................................. 5

b3 - évolution................................................................................................................................. 5

C- Le tissu cancéreux ...................................................................................................................... 5

c1- Agencement des cellules cancéreuses................................................................................... 5

c2 -

La stroma-réaction ................................................................................................................. 6

D- L’angiogénèse intra-tumorale .................................................................................................... 6

d1

- Les faits d’observation ........................................................................................................... 6

d2

- Les différentes étapes............................................................................................................ 6

d3

- Origine des Facteurs Angiogènes.......................................................................................... 6

E- Conséquences loco-régionales ................................................................................................

.

6

Contact enseignant :

Pr V COSTES - Mail : [e-mail]

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La cellule cancéreuse - Phase locale du cancer

Septembre 2004

Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes

Pr V COSTES - Pr C MARTY-DOUBLE

I– Généralités, définitions

La maladie cancéreuse se caractérise par l’envahissement progressif de l’organe d’origine, puis de

l’organisme entier, par un ou plusieurs clone(s) cellulaire(s), devenu(s) immortel(s).

Des anomalies du génome sont responsables de cette immortalisation (= génotype).

Ces clones peuvent perdre, conserver, certaines caractéristiques morphologiques et fonctionnelles

des cellules originelles, ou en acquérir de nouvelles (= phénotype).

Ces modifications vont s’inscrire à la fois dans le noyau, dans le cytoplasme et sur la membrane des

cellules pathologiques.

II– Bases moléculaires du cancer

(Cf. cours du Dr N Boulle).

A- Prolifération cellulaire normale

Facteurs de croissance

Récepteurs membranaires

Le cycle cellulaire normal :

- G1 : Post mitotique. La cellule exerce ses fonctions physiologiques. Durée variable

- S: Duplication de l’ADN

Durée fixe : 1/3 du cycle .

- G2 : Prémitotique, diminution de la synthèse d’ADN, synthèse du fuseau. Durée fixe

- M : Mitose, Durée fixe

- G0 : Réserve. Retour au cycle ou mort.

La cellule n'a le choix qu'entre 3 états :

- La prolifération

- la quiescence ou la différenciation (G0)

- la mort (apoptose)

B- Prolifération tumorale :

Un néoplasme est la conséquence de n'importe quelle anomalie qui perturbe de façon permanente

l'équilibre entre les signaux intracellulaires :

- Activation des voies stimulatrices

- Suppression des voies inhibitrices

La coexistence de plusieurs événements est nécessaire à la transformation cancéreuse. L'activation

de nouveaux oncogènes se poursuit tout au long de la progression tumorale : processus multi-étape.

III- Modifications morphologiques et fonctionnelles

A- Fiche signalétique de la cellule cancéreuse in vitro :

D’un point de vue fonctionnelle on reconnaît aux cellules cancéreuses des propriétés communes qui

les différencient des cellules normales :

1- indépendance vis à vis des signaux de prolifération provenant de l’environnement

2- insensibilité aux signaux anti-prolifératifs

Transducteurs

Facteurs transcriptionnels

Récepteurs

Inhibiteurs de croissance

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La cellule cancéreuse - Phase locale du cancer

Septembre 2004

Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes

Pr V COSTES - Pr C MARTY-DOUBLE

3- Résistance à l’apoptose

4- Prolifération illimitée (perte de la sénescence)

5- Capacité à induire l’angiogénèse

6- Capacité d’invasion tissulaire et diffusion métastatique

Ces anomalies fonctionnelles sont l’aboutissement d’un processus multiétapes dans lequel

l’environnement n’est pas neutre. Elles s’accompagnent de modifications morphologiques de la cellule

qui permettent le plus souvent de reconnaître son caractère cancéreux en l’observant au microscope

optique.

Il faut cependant faire 2 remarques :

-

Aucune de ces anomalies morphologiques prises séparément n’est spécifiques

de la

cellule cancéreuse (en dehors pour certains auteurs des figures de mitoses anormales)

- Certaines tumeurs au comportement authentiquement malin sont constituées de cellules

morphologiquement très proche de leur contrepartie normale. D’autre critères morphologiques

(mauvaise limitation, invasion vasculaire…) ou évolutifs (métastases) sont alors nécessaires pour

affirmer la malignité.

B- Le noyau

b1- Modification du noyau en mitose :

- Augmentation du nombre de cellules en mitoses

- Mitoses anormales.

b2 - Le noyau interphasique :

-

Anisocaryose

: inégalité de taille d'un noyau à l'autre.

-

Augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique

: l'augmentation de taille du noyau est

supérieure à celle du cytoplasme.

-

Hyperchromatisme

: aspect dense et sombre du noyau lié à une condensation ou à une

augmentation du nombre des chromosomes (aneuploïdie).

- Irrégularités de forme et de contours

- Multinucléation

C - Le cytoplasme :

c1

- Le cytosquelette

Composition à l'état normal :

Microtubules : (20-25) nm : Tubulines, fuseau

Microfilaments : (6-8 nm ) : Protéines contractiles ; actine

Filaments intermédiaires :

- Cyto kératines : cel. épithéliales et mésothéliales

- Vimentine : cel. mésenchymateuse.

Dans la Cellule Cancéreuse :

Conservation mais anomalies de répartition

Pertes de certains constituants

c2

- Le Système Sécrétoire

Anomalies qualitatives et quantitatives des sécrétions, liées directement aux modifications du génome

cellulaire.

Aspects morphologiques

- Anisocytose : inégalité de taille des cellules entre elles

- Vacuole cytoplasmique refoulant le noyau (mucus)

- Cytoplasme clair, optiquement vide (glycogène)

Aspects qualitatifs et quantitatifs

- Variations des sécrétions normales : pic d'immunoglobulines monoclonales dans le myélome.

- Apparition de substances nouvelles

Dérépression d'une synthèse de protéines de type foetal : alpha foetoprotéine, antigène carcino-

embryonnaire = ACE

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Sécrétion inappropriée d'une hormone : sécrétion d'ACTH par les carcinomes neuro-endocrines à

petites cellules du poumon.

- Possibilités de dosages ou d'identification intra tissulaire de substances considérées comme des

marqueurs tumoraux :

Attention :

- L'augmentation anormale d'une sécrétion peut se voir en

condition pathologique non tumorale

.

- Un type de sécrétion n'est

pas spécifique d'un type tumoral.

Notion de paracrinie et d'autocrinie :

- paracrinie : un type cellulaire sécrète un facteur de croissance destiné à un autre type cellulaire;

exemples : les fibroblastes, le système lymphoïde.

- autocrinie : facteurs de croissance propres

D- La Membrane :

Responsable du "sens social" de la cellule : adhérence, échanges...

d1

- Aspects morphologiques :

ME : Irrégularités, microvillosités, bulles, projections...

Modifications des systèmes de jonction

d2

- Aspects dynamiques

Anomalies des molécules d'adhésion :

Il existe 4 familles de molécules responsables de l'adhésion cellulaire :

- Les cadhérines : reconnaissance intercellulaire

- Des molécules apparentées aux immunoglobulines

- Les intégrines : reconnaissance de la matrice extra-cellulaire

- Les sélectines

Rôle

:

- Ces molécules d'adhésion ou CAM (cell adesion molecules) sont responsables de l'adhérence

spécifique des cellules entre elles.

- Elles sont responsables de l'inhibition de contact.

- Elles semblent jouer un rôle dans la ségrégation cellulaire et la formation des tissus (embryologie).

- Leur expression permettrait d'orienter la morphogénie des cellules : épithéliales ou

mésenchymateuses.

- Elles peuvent avoir un rôle de récepteur.

Dans la cellule cancéreuse : Troubles de l'adhérence cellulaire in vitro :

- Perte de l'inhibition de contact

Alors que les cellules normales cessent de se multiplier lorsqu'elle arrive à confluence, les cellules

transformées continuent de se diviser et s'empilent sur plusieurs couches.

- Perte d'adhérence des cellules vis à vis du tissu conjonctif, joue un rôle dans la

dissémination du cancer.

Anomalies des récepteurs membranaires :

- Modifie la réponse aux facteurs de croissance

- Perte des facteurs de régulation

Modifications des enzymes membranaires

- Augmentation des enzymes protéolytiques

Protéases

Glycosidases

Activateurs du plasminogène (urokinase)

- Résultats : dégradation de la substance inter cellulaire

Modification des antigènes de membrane

- Altération des antigènes normaux (AG d'espèces, d'organes ou de tissus).

- Néo antigènes :

AG Embryonnaires : AFP ACE

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AG de différenciation, (spécifiques de tissus ou d'organes)

AG associés aux virus : Cibles pour sérum et lymphocytes des malades

Troubles de la perméabilité

- Troubles du transport : augmentation de perméabilité pour différents cations (Ca+ Mg) qui joue un

rôle dans plusieurs fonctions cellulaires, en particulier la prolifération.

IV- Phase locale du cancer

A- Etats précancéreux – dysplasie

L'OMS distingue :

-

les conditions précancéreuses

, états cliniques associés à un risque significativement élevé de

survenue de cancer.

-

Les lésions précancéreuses,

anomalies histopathologiques qui, si elles persistent suffisamment

longtemps, peuvent aboutir à l'apparition d'un cancer. Ce terme est souvent considéré comme

synonyme de dysplasie dont la définition exacte est : lésion acquise caractérisée par l'association

d'anomalies de maturation, de différenciation et de multiplication d'un tissu épithélial (ex. dysplasie du

col utérin, de la vessie, dysplasie sur gastrite chronique).

Attention : le terme de "dysplasie" a un deuxième sens, plus près de son étymologie (grec :

dysanomalie ; platein : construire) (cf chapitre 7). Il désigne toute lésion résultant d'une anomalie du

développement d'un tissu, d'un organe ou d'une partie de l'organisme (par exemple, dysplasie rénale,

dysplasie dentaire). Il est également utilisé pour désigner certaines maladies constitutionnelles rares,

à caractère malformatif plus ou moins manifeste (exemple : dysplasie fibreuse des os).

Certains cancers apparaissent sur des lésions préexistantes : carcinomes cutanés développés sur

cicatrice (par exemple brûlure), sur kératose solaire ou sur radiodermite ; carcinome épidermoïde du

col utérin sur dysplasie du col. Par ailleurs, un cancer colique se développe plus volontiers à partir

d'un adénome tubuleux ou villeux qu'à partir d'une muqueuse digestive normale.

B- Carcinome in situ

b1 - définition

Ce terme s'emploie pour les carcinomes n'ayant pas franchi la membrane basale de l'épithélium. Tant

que la membrane basale est intacte il ne peut y avoir de métastases.

On peut les observer au niveau :

- Des muqueuses génitales, bronchiques, urinaires

- De la peau

- De la muqueuse digestive

- De la glande mammaire

Les cellules cancéreuses sont capables de dégrader la membrane basale grâce à des enzymes

protéolytiques.

b2 -

diagnostic

Il est microscopique sur des biopsies ou sur des pièces opératoires. En effet il n'y a pas de masse

tumorale et les modifications macroscopiques sont minimes (mais elles peuvent permettre d'orienter

des biopsies et donc de dépister le cancer in situ).

b3 - évolution

- un CIS peut demeurer non invasif pendant plusieurs années

- un CIS évolue spontanément dans la très grande majorité des cas en un carcinome invasif (mais il

existe de très rares régressions spontanées)

- le schéma évolutif "dysplasie

→

CIS

→

carcinome invasif" s'il est très fréquent n'est probablement

pas applicables à tous les carcinomes.

C- Le tissu cancéreux

c1- Agencement des cellules cancéreuses

A l'examen microscopique, les cellules cancéreuses peuvent reproduire la morphologie et

l'organisation architecturale de leurs cellules d'origine. On parle alors de cancers orthoplasiques ou

bien différenciés.

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Dans le cas contraire, on parle de cancers anaplasiques ou indifférenciés.

c2 -

La stroma-réaction

Le tissu cancéreux entraîne des modifications du tissu conjonctif qu'on appelle la stroma réaction.

Le tissu conjonctif est le témoin des affrontements entre tumeur et hôte.

- Le stroma tente de limiter l'invasion :

- infiltrats inflammatoires (défenses immunitaires)

- prolifération fibroblastique

- production de collagène

- La tumeur tente de se nourrir grâce au stroma : angiogénèse.

Cette stroma réaction conditionne beaucoup l'aspect macroscopique du cancer.

Ainsi, le "squirrhe" mammaire et la "linite" gastrique sont des tumeurs où un stroma fibreux très

abondant donne à la tumeur une consistance dure.

Le stroma tumoral peut être le siège de métaplasies (élaboration de cartilage, d'os), de dépôts

amyloïdes (carcinome médullaire de la thyroïde), d'imprégnations calcaires (calcosphérites). Si le

stroma est souvent abondant et facile à voir dans les carcinomes, il est par contre difficile à distinguer

dans les sarcomes.

D- L’angiogénèse intra-tumorale

Le développement d’une tumeur maligne et de ses métastases dépend étroitement de l’angiogénèse.

d1

- Les faits d’observation

- L’angiogénèse est induite par la tumeur elle-même

- Un foyer métastatique non vascularisé arrête sa croissance entre 1 et 2 mm

3

.

- La distance maximum entre un foyer tumoral et un vaisseau ne dépasse pas 150 à 200 microns. Au-

delà, la diffusion de l’oxygène n’est plus possible.

- Dans une tumeur, l’activité mitotique diminue en s’éloignant des vaisseaux.

d2

- Les différentes étapes

- Activation vasculaire : A partir des capillaires ou veinules post-capillaires

rétraction endothéliale et disparition des jonctions

prolifération des cellules endothéliales

- Dissolution de la basale : rôle des protéases : collagénases IV, activateurs du plasminogène

- Migration des cellules endothéliales vers le stimulus angiogène

- Multiplication et élaboration de matériel basal.

formation d’un réseau de fentes et de tubes anastomosés

les constituants du TC ; collagène IV, fibronectine, laminines, sont indispensables.

- Migration de péricytes

d3

- Origine des Facteurs Angiogènes

Les cellules tumorales sont capables, par l'intermédiaire de nombreuses cytokines (FGF,

Angiogénine, TGF...), d'activer un proto-oncogène ETS au niveau des cellules endothéliales et des

fibroblastes du stroma.

L'expression de ce proto-oncogène serait à son tour responsable de la prolifération et de la migration

des cellules endothéliales ainsi que de la sécrétion par ces cellules d'enzymes capables de dégrader

la matrice.

E- Conséquences loco-régionales

Cette phase correspond au développement du processus cancéreux dans l'organe touché. Les

cellules cancéreuses qui ont remplacé les cellules normales du tissu, vont se multiplier, s'organiser,

envahir les tissus avoisinants et entraîner un bouleversement de l'architecture de l'organe, avec

remaniements de la trame conjonctive et constitution de la stroma réaction.

A partir de l'épithélium, le clone tumoral érode la membrane basale et envahit la partie adjacente du

chorion. A ce stade, le carcinome est appelé "micro-invasif". Ces cancers invasifs, très superficiels,

ont un pronostic bien meilleur que celui des cancers plus évolués de même type.

La prolifération tumorale progresse ensuite dans la profondeur du chorion de la muqueuse pour

atteindre le tissu sous jacent : sous muqueuse colique, musculeuse vésicale, hypoderme, bronche.

Dans le tube digestif, il est possible d'individualiser un cancer "intra muqueux" : il s'agit d'un cancer

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envahissant le chorion muqueux sans franchissement de la musculaire muqueuse. Son pronostic est

nettement plus favorable que celui des cancers ayant envahi les couches pariétales plus externes. De

tissu en tissu, la prolifération envahit les différents constituants de l'organe, de proche en proche, par

continuité. Les tissus normaux sont ainsi progressivement remplacés par la formation tumorale. Dans

un organe plein et homogène (foie, reins), elle forme une masse arrondie, unique. Dans un organe

stratifié comme le tube digestif, elle envahit plus ou moins rapidement et successivement les différents

plans (muqueuse, sous muqueuse, musculeuse), ce qui permet de classer l'extension du processus.

A cette phase, la tumeur peut avoir une manifestation clinique par différents mécanismes :

- effet de masse (exemple : distension douloureuse d'une capsule rénale ou hépatique)

- obstruction d'un canal par compression (exemple : ictère par compression du cholédoque par un

adénocarcinome pancréatique)

- effraction d'un canal (exemple : hématurie par envahissement des cavités pyéliques par un

carcinome rénal).

- Envahissement d'un plexus nerveux (exemple : douleurs de l'envahissement du plexus coeliaque par

un adénocarcinome pancréatique). Par contiguïté, la tumeur va envahir les organes voisins et les

structures adjacentes (paroi).