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Description

Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
N˚ d'ordre : 2184 THÈSE présentée pour obtenir le titre DOCTEUR DE L'INSTITUT NATIONAL POLYTECHNIQUE DE TOULOUSE École doctorale : Science des Procédés Spécialité : Génie des Procédés et de l'environnement par Sébastien Teychené Ingénieur INSA Toulouse Génie des Procédés Industriels et de l'Environnement Maîtrise du Polymorphisme dans les Procédés de Cristallisation de Produits d'Intérêts Pharmaceutiques : Application à La Cristallisation de l'Eflucimibe Soutenue le 15 Décembre 2004, Composition du jury M. Édouard PLASARI (LSGC - Nancy) Rapporteur M. Stéphane VEESLER (CRMCN - Marseille) Rapporteur M. Pierre AIMAR (LGC - Toulouse) Président M. Jean Marie AUTRET(Pierre Fabre - Gaillac) Examinateur MM. Christine FRANCES (LGC - Toulouse) Examinateur MM. Béatrice BISCANS (LGC - Toulouse) Directeur de thèse

  • explosion de l'usine azf

  • génie des procédés et de l'environnement

  • nouvelles voies de recherche pour l'avenir

  • maîtrise du polymorphisme dans les procédés de cristallisation de produits d'intérêts

  • cristallisation de l'eflucimibe


Sujets

Informations

Publié par
Publié le 01 décembre 2004
Nombre de lectures 118
Langue Français
Poids de l'ouvrage 4 Mo

Extrait

N˚d’ordre : 2184
THÈSE
présentée pour obtenir le titre
DOCTEURDE L’INSTITUTNATIONAL POLYTECHNIQUE DETOULOUSE
École doctorale : Science des Procédés
Spécialité : Génie des Procédés et de l’environnement
par
Sébastien Teychené
Ingénieur INSA Toulouse
Génie des Procédés Industriels et de l’Environnement
Maîtrise du Polymorphisme dans les Procédés de
Cristallisation de Produits d’Intérêts
Pharmaceutiques :
Application à La Cristallisation de l’Eflucimibe
Soutenue le 15 Décembre 2004,
Composition du jury
M. Édouard PLASARI (LSGC - Nancy) Rapporteur
M. Stéphane VEESLER (CRMCN - Marseille) Rapporteur
M. Pierre AIMAR (LGC - Toulouse) Président
M. Jean Marie AUTRET(Pierre Fabre - Gaillac) Examinateur
MM. Christine FRANCES (LGC - Toulouse) Examinateur
MM. Béatrice BISCANS (LGC - Toulouse) Directeur de thèseÀ Johanne,
À mes parents,
À mon frère.Remerciements
Cette thèse s’est déroulée au Laboratoire de Génie Chimique de Toulouse dans le dépar-
tement Génie des Interfaces et Des Milieux Divisés. En 2001, suite à l’explosion de l’usine
AZF, le LGC fut totalement détruit. La solidarité, le courage et la ténacité, qu’ont faits
preuve les femmes et les hommes du laboratoire, ont permis non seulement de rétablir phy-
siquement le laboratoire mais aussi de poursuivre les activités de recherche dans un temps
record. Cette thèse n’aurait jamais pu être menée à bien sans eux.
Je tiens à remercier très chaleureusement ma directrice de Thèse Béatrice Biscans de
m’avoir encadré et accompagnétout au long de cestrois années. L’enthousiasme,l’intuition
scientifique et la ténacité dont elle a fait preuve, ainsi que la confiance et la liberté qu’elle
m’a accordée au cours de ce travail de thèse, m’ont permis d’entreprendre de nombreuses
expériences et ont grandement contribué à la richesse de cette thèse.
Je remercie sincèrement Pierre Aimar pour l’honneur qu’il me fait en présidant ce jury.
Je suis également reconnaissant envers Messieurs Edouard Plasari et Stéphane Veesler,
qui ont accepté d’être rapporteurs de cette thèse et qui ont apportés ainsi leurs contribu-
tions à ce manuscrit. Merci pour les remarques, suggestions et critiques qui m’ont permis
d’en améliorer le contenu tout en me donnant de nouvelles voies de recherche pour l’avenir.
Je tiens à remercier particulièrement Christine Frances pour son amitié et pour l’inté-
rêt qu’elle a bien voulu porter à ce travail, notamment sur la rhéologie, et d’avoir accepté
de faire partie du jury.
Je tiens ensuite à remercier les Laboratoires Pierre Fabre de Gaillac, et tout parti-
culièrement Jean Marie Autret, Catherine Diard, Marc Nicolas pour leurs soutiens et la
confiance qu’ils m’ont témoignés tout au long ces trois années de thèse.
Je teins à remercier Dominique Anne-Archard pour l’aide précieuse qu’elle m’a appor-
tée lors de la réalisation des expériences de rhéologie.
Un grand merci à Jean Luc Trompette pour son aide et pour les nombreuses discussions
que l’on a pu avoir.Je remercie l’équipe de la Plate Forme de Génie des Procédés, et tout particulièrement
Christine Rouch, Martine Auriol, Marie-line Pern et Marie Line De sozan, pour tous les
travaux d’analyses que nous avons réalisés.
Je ne peux oublier les thésards ou stagiaires du labo avec qui j’ai partagé une tranche de
vie de laboratoire et auprès de qui j’ai beaucoup appris et partagé. Merci et bonne chance
donc à Luli & Christophe, Fred, Carlos, Pierre Marie, Marie, Shila, Aurélia, Sophie, Mal-
lorie, Nelson, Léna, Séverine and... Mr White.
Enfin, je remercie Johanne pour son aide, sa présence et sa patience tout au long de
cette thèse ainsi que ma famille qui a été d’un grand soutient.Résumé
Ces travaux de thèse portent sur l’étude de la cristallisation et du polymorphisme d’un
produit organique pharmaceutique. L’éflucimibe est un principe actif pharmaceutique dé-
veloppéparleslaboratoiresPierreFabre.Lesnombreusestechniquesdecaractérisationmis
en œuvre ont permis d’identifier à température ambiante deux polymorphes de conforma-
tion,AetB.Lacristallisationensolutiondel’éflucimibeentraînel’apparitionconcomitante
des deux formes.
Desétudesthermodynamiques,dedéterminationdesdiagrammesdephasesdesdeuxpoly-
morphes, et cinétiques (nucléation, transitions) ont permis de déterminer les domaines de
prédominance de chaque polymorphe. Le polymorphe souhaité (forme A), a pu être isolé
en contrôlant rigoureusement les paramètres du procédé (concentration initiale, ensemen-
cement, vitesse de refroidissement).
Bien que ces résultats soient conservés lors d’un changement d’échelle, les études de cris-
tallisation montrent que le système évolue vers un ensemble très structuré qui prend en
masse. Cet état est un frein pour l’extrapolation du procédé. Des études réalisées en rhéo-
logie des suspensions ont permis de mettre en évidence qu’à partir d’une concentration en
particules seuil, la suspension évolue vers arrangement fractal, de type gel, par un méca-
nisme d’agrégation DLCA.
Mots-clés : Cristallisation industrielle, Polymorphisme, Solubilité, Mécanismes de nu-
cléation, Caractérisation de poudres, Rhéologie des suspensions, Extrapolation de procédés.
Abstract
This thesis deals with the industrial crystallization of a pharmaceutical compound :
Eflucimibe. Eflucimibe is a drug, developed by the Pierre Fabre Company, which exhibits
two polymorphs. These polymorphs can crystallize concomitantly. The A form is the form
of industrial interest. The main objectives of our study are the comprehension of the
mechanism which governs the polymorphism and the control of the crystallization process.
Specific polymorph characterization techniques (RX, DSC, and Spectroscopy) have been
chosenandapplied.Thesolubilitycurvesofthetwopolymorphshavebeenmeasuredexpe-
rimentally and modelled (UNIQUAC). The solubility and the physcio-chemical properties
of the two forms are very close. The determination of nucleation kinetics of the two poly-
morphs let us draw up a predominance diagram. The results show that, even in presence
of seeds, the A form can only be obtain at low concentration and temperature.
The study of the crystallization process shows that if the A form can be isolated; the
suspension went toward a very structured network, which limit the process extrapolation.
The rheological behaviour of these suspensions shows that over a certain concentration the
particles form a very structured gel.
KEYWORDS : Industrial crystallization, Polymorphism, Solubility, Nucleation mecha-
nism, Powder characterization, Suspension rheology, Scale-up.Nomenclature
Lettres Romanes
−3 −1A Constante cinétique de nucléation m .s0
a Activité du composé ii
2 −1A Surface de Van der Waals du groupement k cm .molk
a Paramètre du modèle UNIQUAC pour les com-ij
posé i et j
−1 −3B Vitesse de nucléation primaire homogène s .m0
−1 −1B Vitesse de nucléation secondaire s .kg2
b Paramètre du modèle UNIQUAC pour les com-ij
posé i et j
−1 −1ΔCp Différence de capacité calorifique J.mol .K
c Paramètre du modèle UNIQUAC pour les com-ij
posé i et j
−1C Concentration du composé i mg.gs,i solution
0 −1C Concentration initiale mg.g
d Dimension Euclidienne (d = 3)
∗ 2 −1 2 −1D Coefficient d’auto-diffusion du solvant (m .s m .s
∞ 2 −1D Coefficient de diffusion à dilution infinie m .sSL
d Dimension «chimique»(d = 1,3)1
d Diamètre de l’agitateur ma
D Dimension fractale de l’agrégatf
d Diamètre moléculaire mm
D Diamètre du réacteur mr
d Distance entre les plans cristallins mcr
2 −1D Coefficient de diffusion du solide dans le liquide m .sSL
F(t) Fonction de fluage du matériau Pa
−1ΔG Différence d’enthalpie libre entre les polymorphes J.molAB
A et B
−1ΔG Variation d’enthalpie libre associée à la formation J.molcrit
d’un nucleus
′G Module d’accumulation ou module d’élasticité Pa
′′G Module de dissipation ou module visqueux Pa−1G(S) Vitesse de croissance des nuclei m.s
G(t) Fonction de relaxation du matériau Pa
∗G Module de rigidité complexe Pa
E −1g Enthalpie libre d’excès J.mol
−1ΔH Différence d’enthalpie entre les polymorphes A et J.molAB
B
−1Δ H Enthalpie de fusion du composé i J.molfus i
−1Δ H Différence d’enthalpie au point triple J.molpt
−1Δ H Enthalpie de la transition entre la forme A et B J.moltr A,B
H Hauteur de remplissage du liquide mL
−1J Vitesse de nucléation massique kg.s
−23 −1k Constante de Bolt

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