LA MALADIE DE HODGKIN

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39, rue Camille Desmoulins
94805 VILLEJUIF CEDEX
Tel.: [phone]
Site internet : www.igr.fr
Contact : [e-mail]
Institut Gustave-Roussy
LA MALADIE DE HODGKIN
Dr Anne d’Andon
Pr Gilles Vassal
Dr Olivier Hartmann
Dr Dominique Couanet
Dr Odile Oberlin
Sommaire 1 Résumé
1 Résumé page 1 La maladie de Hodgkin est une
maladie maligne du système
2 Définition page 2 lymphatique observée surtout
chez l’adulte jeune, l’adolescent 3 Epidémiologie page 2
et le grand enfant. La maladie est
4 Diagnostic page 2 essentiellement évoquée devant des
adénopathies suspectes. Les examens 4.1 Signes cliniques page 2
radiologiques et biologiques viennent 4.2 Bilan de l’extension tumorale page 3
confirmer le diagnostic et permettre
5 Classification pronostique page 4 la classification pronostique d’Ann
Arbor. Cette classification va
6 Stratégie thérapeutique page 5 déterminer les choix thérapeutiques.
6.1 Traitement des formes localisées: page 5 Plus de 90% des enfants atteints d’une
stades I et II maladie de Hodgkin vont avoir une
6.2 Traitement des maladies de Hodgkin page6 évolution favorable de leur maladie
de stade III sous traitement, pris en charge par
6.3 Traitement des maladies de Hodgkin page 6 une équipe d’oncologie pédiatrique
de stade IV rompue au traitement de la maladie
6.4 Traitement des formes résistantes page 7 de Hodgkin de l’enfant.
à la chimiothérapie initiale et des rechutes La radiothérapie tout d’abord utilisée ...

Sujets

• M?urs
• Observation
• Système des ganglions de la base du primate
• Hodgkins (Illinois)
• Signes cliniques de l'infection au VIH
• Pronostic (médecine)

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Extrait

39, rue Camille Desmoulins 94805 VILLEJUIF CEDEX Tel.: [phone] Site internet : www.igr.fr Contact : [e-mail] L AM LADAEI  Sommaire 1 Résumé page 1 2 Déinition page 2 3 Epidémiologie page 2   4 Diagnostic page 2   4.1 Signes cliniques  page 2  4.2 Bilan de l’extension tumorale page 3 5 Classiication pronostique page 4 6 Stratégie thérapeutique page 5   6.1 Traitement des formes localisées:    page 5   stades I et II  6.2  Traitement des maladies de Hodgkin page6   de stade III  6.3  Traitement des maladies de Hodgkin  page 6   de stade IV  6.4 Traitement des formes résistantes             page 7   à la chimiothérapie initiale et des rechutes 7 Guérison et suivi page 7 ► Imagerie La maladie de Hodgkin    © Institut Gustave-Roussy novembre 2003 D Institut Gustave-Roussy IKGDOH E Dr Anne d’Andon Pr Gilles Vassal Dr Olivier Hartmann Dr Dominique Couanet Dr Odile Oberlin N 1  Résumé La maladie de Hodgkin est une maladie maligne du système lymphatique observée surtout chez l’adulte jeune, l’adolescent et le grand enfant. La maladie est essentiellement évoquée devant des adénopathies suspectes. Les examens radiologiques et biologiques viennent conirmer le diagnostic et permettre la classiication pronostique d’Ann Arbor. Cette classiication va déterminer les choix thérapeutiques. Plus de 90% des enfants atteints d’une maladie de Hodgkin vont avoir une évolution favorable de leur maladie sous traitement, pris en charge par une équipe d’oncologie pédiatrique rompue au traitement de la maladie de Hodgkin de l’enfant. La radiothérapie tout d’abord utilisée seule et maintenant en association avec la chimiothérapie a transformé le pronostic de cette maladie de façon parallèle chez l’adulte et chez l’enfant. Les protocoles thérapeutiques ont pour objectif la poursuite de l’amélioration de la survie dans les quelques formes qui restent de moins bon pronostic mais surtout la désescalade thérapeutique dans les formes de pronostic favorable. 1

2 Déinition La maladie de Hodgkin est une maladie maligne du système lymphatique observée surtout chez l’adulte jeune, l’adolescent et le grand enfant. Elle se caractérise par une iniltration lymphocytaire pléomorphe 1  de cellules géantes, multinucléées (les cellules de Reed-Sternberg). Ces cellules semblent issues de cellules B, incapables de synthétiser des immunoglobines. Dans 1/3 des cas, on retrouve le virus d’Epstein-Barr dans les cellules tumorales. La maladie progresse préférentiellement par contiguïté via le système lymphatique. 3 Epidémiologie de la  maladie de hodgkin L’incidence de la maladie Hodgkin chez l’enfant de moins de 20 ans est de 12,1 par million. Elle est cependant rare chez l’enfant de moins de 15 ans (5 à 10% des cas) et reste tout à fait exceptionnelle avant l’âge de 2 ans. Son incidence augmente avec l’âge : elle est de moins de 1 par million chez les enfants de moins de 5 ans et de 32 par million chez les adolescents entre 15 et 19 ans. Il existe une prédominance masculine qui s’atténue avec l’âge : avant l’âge de 7 ans, les illes sont rarement touchées alors qu’autour de la puberté, le sexe-ratio tend vers 1. Il s’agit d’une tumeur rare chez l’enfant. Elle est 5 à 10 fois moins fréquente que les lymphomes non hodgkiniens. La maladie de Hodgkin est plus fréquente chez les sujets immunodéprimés. Sa fréquence est augmentée chez les sujets atteints de syndrome de Wiskott-Aldrich 2 , d’ataxie-télangiectasies 3 , de syndrome de Purtillo 4 , de Syndrome d’Immuno- Déicience Acquise ou de syndrome de Bloom 5 . Des maladies de Hodgkin « secondaires » survenant après guérison d’une leucémie aiguë ou après traitement immunosuppresseur pour une greffe d’organe ont aussi été rapportées de manière sporadique. A ce jour, il n’y a ni cause, ni facteur favorisant de la maladie de Hodgkin clairement identiié. Il existe cependant un excès de signes d’antécédents d’infections au virus d’Epstein Baar : titre élevé d’anticorps anti-EBV chez les patients, risque accru de maladie après mono-nucléose infectieuse. L’hybridation in situ est venue conirmer les liens 1 Pléomorphe : qui peut changer de forme selon des inluences déterminées. 2 Syndrome de Wiskott-Aldrich : Maladie héréditaire de l’enfant caractérisée par une dysgammaglobulinémie, perturbation de l’hypersensibilité retardée et thrombocytopénie. 3 Ataxie-Télangiectasies :Maladie héréditaire de l’enfant caractérisée par l’association d’un syndrome cérébelleux, de télangiectasies (de la conjonctive, des oreilles, du voile du palais et du cou), d’anomalies de développement des glandes sexuelles et d’infections récidivantes des voies respiratoires. Ce syndrome est lié à une carence immunitaire cellulaire et parfois humorale. La maladie de Hodgkin    © Institut Gustave-Roussy novembre 2003 unissant la maladie de Hodgkin et le virus. Le virus exprime un certain nombre de gènes du cycle de latence tels que la protéine de latence membranaire (LMP1) et les gènes EBER1/2. Cependant aucun un lien de cause à effet n’a été identiié. Il existe par ailleurs un sur-risque chez les jumeaux monozygotes, lorsque survient une maladie de Hodgkin chez l’un d’entre eux. 4 Diagnostic 4.1 Signes cliniques La maladie de Hodgkin sera essentiellement évoquée devant des ganglions cervicaux suspects 6 . D’évolution lente, parfois transitoirement mais spontanément régressifs, ces ganglions peuvent longtemps être considérés comme banals. Des adénopathies axillaires ou inguinales sont rarement révélatrices. Les signes de compression médiastinale associés ► Observationsont rares, même si la radiographie     radiologique du thorax montre, dans la moitié des     n°1 cas, une atteinte médiastinale. Cette atteinte peut être isolée, asymptomatique, retrouvée alors le plus souvent, sur une radiographie thoracique. On retrouve parfois une dyspnée à l’effort, une toux. Un syndrome cave supérieur est exceptionnel. Le diagnostic peut être évoqué devant des signes généraux tels que la ièvre, des sueurs nocturnes, une altération de l’état général avec amaigrissement. Ces signes généraux témoignent de l’évolutivité de la maladie et conduisent à un bilan radiologique qui orientera le diagnostic. La maladie peut se révéler plus rarement par des tableaux trompeurs : une volumineuse masse ganglionnaire sous-phrénique palpable, des complications neurologiques, une compression médullaire ou radiculaire à partir d’une localisation ganglionnaire para-vertébrale ou d’une lésion osseuse, un prurit isolé. En résumé, deux tableaux différents doivent faire évoquer une maladie de Hodgkin chez l’enfant :   1) le plus souvent, des ganglions cervicaux   supects ;                                                                        2)moins fréquemment, des signes généraux ;          3)exceptionnellement, une compression gan- glionnaire ; 4 Syndrome de Purtillo : Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X qui se caractérise, lors de la survenue d’une infection par le virus d’Epstein- Barr, d’un syndrome d’activation lymphohistiocytaire et/ou d’une hypogammaglobulinémie progressive et/ou de lymphomes. 5 Syndrome de Bloom : Maladie héréditaire de l’enfant prédisposant à toutes formes de cancers, par déicit d’une enzyme de réparation de l’ADN. 6 Ganglions suspects : Des ganglions doivent être considérés comme suspects lorsqu’ils sont subaiguës, traînants, avec une tendance à s’étendre, surtout chez l’adolescent. Les ganglions cervicaux de la base du cou, a fortiori sus-claviculaires ou axillaires, gros, durs, indolores, qui ne s’amendent pas   2

Devant cette suspicion d’atteinte tumorale ganglionnaire, on réalise une radiographie thoracique qui objectivera l’atteinte ganglionnaire. Le patient sera ensuite conié à une équipe exercée à la prise en charge spéciique de ces lymphomes chez l’enfant qui va mesurer  l’extension tumorale   et déinir les facteurs pronostiques, par l’ imagerie   et un bilan biologique , puis mettre en route une stratégie thérapeutique adaptée. 4.2 Bilan de l’extension  tumorale Quelle que soit la présentation clinique initiale, l’extension de la maladie conditionne l’attitude thérapeutique et doit donc être soigneusement appréciée.         Interrogatoire et examen  clinique L’interrogatoire recherche des signes généraux d‘évolutivité : ièvre, sueurs nocturnes, amaigris- sement, qui sont d’importants indicateurs pronos- tiques. L’examen clinique précise les aires ganglionnaires atteintes, la taille du foie et de la rate. Si des ganglions sont suspects, il est important de préciser leur nature tumorale ou non par un examen cytologique et éventuellement une biopsie si la cytologie ne permet pas de lever le doute. Certaines atteintes sont rares chez l’enfant et demandent à être conirmées, comme une atteinte ganglionnaire axillaire (< 15% ces cas), iliaque (< 10% ces cas) ou inguinale (< 10% ces cas). L’atteinte du cavum est exceptionnelle (< 1% ces cas) et seule une biopsie permet de la différencier d’une simple hypertrophie des végétations.  Radiographies thoraciques       standards, scanner thoracique      Ces examens vont permettre de rechercher une extension sus-diaphragmatique de la maladie. Le scanner explore les ganglions médiastinaux, le parenchyme pulmonaire, la plèvre, le péricarde. Il peut révéler des atteintes complètement occultes sur le cliché standard du thorax et visualise au mieux les extensions possibles au niveau des    ►      r O a b d s io e l r o v g a i t q io u n e s s coupoles diaphragmatiques.     n°1 à 11 L’atteinte pulmonaire peut être   évidente sur la radiographie standard quand il existe des nodules disséminés, contigus à une atteinte ganglionnaire médiastinale. Elle est parfois suspectée devant un nodule unique ou des nodules de moins d’un centimètre, mais elle doit être conirmée par l’examen histologique d’un nodule. La présence d’un iniltrat interstitiel n’est pas toujours synonyme d’atteinte tumorale. Elle peut traduire une stase lymphatique consécutive à une compression La maladie de Hodgkin    © Institut Gustave-Roussy novembre 2003 ganglionnaire hilaire et/ou médiastinale. Dans l’état actuel des connaissances, il n’apparaît pas nécessaire de remplacer le scanner par une imagerie par résonance magnétique (IRM).         Scintigraphie au Gallium Le rôle de la scintigraphie au gallium dans le bilan initial de la maladie de Hodgkin n’est pas clairement validé. Dans l’exploration thoracique, elle permettrait d’identiier les tumeurs ne prenant pas le contraste au scanner. Dans l’exploration sous-diaphragmatique, l’intérêt de la scintigraphie est limité du fait d’une ixation splénique importante et d’une excrétion intestinale pouvant cacher ou simuler une ixation pathologique. Par contre la scintigraphie au gallium pourra être une aide dans l’évaluation de la réponse au traitement, en particulier dans la surveillance d’une masse médiastinale résiduelle.  Echographie et Scanner        abdominal et pelvien       Ces examens sont complémentaires et donc réalisés de manière couplée. Ils ont pour objectif la recherche d’une extension sous-diaphragmatique de la maladie de Hodgkin. Grâce à ces examens on explore non seulement les ganglions latéro-aortiques bas situés mais aussi les ganglions rétropéritonéaux sus-jacents et les ganglions mésentériques. Dans le même temps, on étudie la taille et l’aspect des parenchymes hépatique et splénique à la recherche d’hypodensités tumorales. Une hépatomégalie clinique isolée ou pauci- symptomatique sans anomalie à l’imagerie ne nécessitera pas forcément       ►      r O a b di s o e l r o v g a i t q i u o e n s s d’exploration histologique. Par contre     n°12 et 13 des nodules hypo-échogènes à l’échographie, associés à une atteinte des ganglions du pédicule hépatique ou de la rate nécessitent une conirmation histologique. On réalise dans ce cas une biopsie sous laparoscopie qui permet de visualiser la surface du foie et de guider la biopsie vers une zone anormale. Dans la très grande majorité des cas, ces deux examens, réalisés par des radiologues expérimentés, sont considérés comme sufisants pour explorer la région sous-diaphragmatique. Ils seront utilisés lors du suivi thérapeutique. L’échographie servira à suivre l’évolution d’anomalies, initialement visualisés par les deux examens. Le scanner permet de faire le point de manière périodique.    3

 Tomographie d’émission de  positrons (PET-Scanner) Le Pet-scanner utilise le luorodéoxyglucose marqué au Fluor 18 (18F-FDG), traceur qui se ixe lors d’une augmentation locale de consommation de glucose. Comparé à la scintigraphie au gallium, le Pet-scanner possède une meilleure résolution spatiale, un meilleur contraste et rencontre moins d’artéfacts intestinaux. Il participe au diagnostic de l’extension de la maladie et permet l’authentiication d’une atteinte douteuse. Il s’agit cependant d’un examen d’utilisation récente dans ce domaine. Sa reproductibilité et l’analyse de la sensibilité et de la spéciicité de cet examen est encore en cours d’évaluation.  Biopsie médullaire A la recherche d’une atteinte extra-ganglionnaire on réalise systématiquement une biopsie médullaire chez les patients ayant un stade III ou IV ou des signes généraux (classiication « B » d’Ann Arbor). L’envahissement est le plus souvent focal, plus rarement massif. L’examen histologique permet de retrouver les cellules de Reed-Sternberg qui sont à la base du diagnostic de la maladie. Dans certains cas, ces cellules sont absentes, mais la myéloibrose et la présence d’un granulome sont sufisamment suspectes pour considérer qu’il existe une atteinte médullaire. On observe fréquemment une ibrose au contact des cellules tumorales. Comme l’atteinte osseuse, cette atteinte médullaire est d’autant plus fréquente qu’il existe des signes généraux et que l’extension de la maladie est importante. Comme l’atteinte osseuse, cette atteinte médullaire est d’autant plus fréquente qu’il existe des signes généraux et que l’extension de la maladie est importante.      Scintigraphie au Technetium et  l’imagerie par résonnance  magnétique (IRM)           La scintigraphie au Technétium à la recherche d’une atteinte osseuse n’est indiquée que devant une forme étendue ou qui s’accompagne de signes généraux ou de signes évoquant   ►      r O a b di s o e l r o v g a i t q i u o e n s s une compression douloureuse et/ou      n°14 à 16 neurologique. L’IRM peut aussi contribuer à identiier une atteinte osseuse ou épidurale ou à déceler une iniltration médullaire.  Bilan biologique Le bilan biologique doit comporter une numération des cellules sanguines qui peut montrer une hyperleucocytose, une hyperéosinophilie, une lymphopénie. La présence d’une anémie peut être le signe d’un envahissement médullaire mais peut aussi s’observer en cas de splénomégalie importante soit par un mécanisme d’hypersplénisme, soit par un mécanisme d’hémolyse franche dans le cadre d’un syndrome auto-immun. De même, une thrombopénie peut avoir une origine auto- immune. La vitesse de sédimentation est corrélée à l’extension de la maladie et à la présence de signes généraux d’évolutivité. 5 Classiication pronostique     Le bilan d’extension ainsi pratiqué va permettre de confronter la situation du patient à la classiication pronostique déinie lors de la conférence d’Ann Arbor en 1971.           ▼Stade de la classiication                                        ▼Déinition du stade IAtteinte d’un seul territoire ganglionnaire II Atteinte de plusieurs territoires ganglionnaires d’un seul côté du diaphragme.  (le médiastin représente un seul territoire, les ganglions hilaires sont comptés des deux côtés) IIIAtteinte de plusieurs territoires ganglionnaires des deux côtés du diaphragme E ajouté, le cas échéant, aux stades Localisation extra-ganglionnaire contiguë à une atteinte ganglionnaire sous I, II ou IIIréserve de son inclusion dans un champs d’irradiation. Différent du caractère disséminé du stade IV IVAtteinte d’un ou plusieurs viscères                                                                                                         ▼Signes généraux AAucun des signes ci-dessous BAu moins l’un des signes ci-dessous : - Perte de poids inexpliquée supérieure ou égale à 10% du poids du corps dans  les six mois précédents - Fièvre inexpliquée supérieure à 38° au moins 7 jours - Sueurs nocturnes profuses La rate est considérée comme un ganglion, les viscères comprennent les poumons, le foie, les os... La maladie de Hodgkin    © Institut Gustave-Roussy novembre 2003 4

�������������������� ����������������������� ������������� �������������������������������� ������������ La distribution anatomique des territoires ganglionnaires atteints varie en fonction du stade : ���������������������������� �������������� ��������������������������� �������������� ������������������������������� �������������� ����������������������������� ������������� ����������������������������� ������������� ����������������������������������������� ��������� ��������� ������� ����� ������� La distribution anatomique des territoires ganglionnaires atteints varie en fonction du stade. En Europe et en Amérique du Nord, pour les enfants de moins de 15 ans, 50% ont un stade localisé IA ou IIA, 25 à 30% ont un stade III et 10 à 12% un stade IV. Dans les pays économiquement moins avancés, le pourcentage de patients se présentant avec des stades avancés est signiicativement plus important. 6 Stratégie thérapeutique Le pronostic de la maladie de Hodgkin est très bon avec une survie globale à 5 ans des sujets de moins de 20 ans de 91%. Ceci s’explique par l’évolution de la stratégie thérapeutique vers une chimiothérapie prépondérante et sur mesure, associée à une radiothérapie réservée aux masses ganglionnaires volumineuses. Ceci permet ainsi la poursuite de l’amélioration de la survie dans les quelques formes qui demeurent de pronostic sévère tout en diminuant la lourdeur des traitements, surtout dans les formes de bon pronostic. Cette stratégie s’appuie sur la classiication d’Ann Arbor en stades de I à IV et selon les signes généraux (classiication A ou B) et l’éventuelle La maladie de Hodgkin    © Institut Gustave-Roussy novembre 2003 ������������������������������� ������������� extension par contiguïté (E) des stades I à III. La classiication histologique 1  parfois réalisée n’a ► Voir classiication pas d’inluence sur l’évolution de    pronostique la maladie, ni sur le traitement à     d’Ann p   a A g r e b   o 4 r choisir. 6.1 Traitement des formes  localisées : stades I et II Les formes localisées de la maladie (stades I-II) ont un pronostic vital excellent et l’enjeu est de diminuer le poids du traitement sans compromettre la survie. On commence le traitement par 4 cures de VBVP (Vinblastine, Bléomycine et VP16). Sur la mesure initiale du médiastin, sur deux ou trois dimensions, on évalue le pourcentage de diminution de surface ou de volume. Si la réponse est supérieure à 70%, on irradie les territoires initialement envahis à la dose de 20 grays. 1 Classiication histologique des Hodgkins : La classiication de Rye comprend 4 types cellulaires : Prédominance lymphocytaire, Cellularité mixte, Déplétion lymphocytaire et Sclérose nodulaire. Ce dernier type est de loin le plus fréquent chez l’enfant (70% des cas) 5

Le traitement s’adapte à la réponse du patient : Enfants avec une maladie de Hodgkin au stade I ou II 4 cures de VBVP 85% des patients 15% des patients Réduction de la surface ou Réduction  du volume tumoral  de la surface ou  initial <70% du volume tumoral initial >70% 2 cures d’OPPA Réduction  Vincristine, Procarbazine, de la surface ou  Prednisone, Adriamycine du volume tumoral initial >70% Réduction  de la surface ou du volume tumoral initial <70% Irradiation des ganglions initialement atteints yG 04 Irradiation des ganglions initialement atteints yG 02 Dans le cas contraire, on intensii e la chimiothérapie des patients (stades A ou B) n’ont pas d’impact sur  avec deux cure d’OPPA (Oncovin, Procarbazine, la survie. Pour les stades III sans atteinte viscérale  Prednisone, Adriamycine). A l’issue de ces deux contiguë, 4 cures de chimiothérapie et une irradiation  cures, et selon la réponse (> ou <70%), on décide de ganglionnaire à 20 grays est un traitement efi cace  la dose de la radiothérapie : 20 grays pour les bons et court avec un risque de toxicité à long terme  répondeurs et 40 pour les mauvais répondeurs. probablement minime. Les formes avec une atteinte  Avec une telle stratégie, la survie globale est viscérale contiguë (stade III E) doivent être traitées  de 97,5% et la survie sans récidive de 91%. plus intensément, c’est à dire comme les stades IV. On évite ainsi l’administration d’alkylants 1   (carboplatine, cisplatine, cyclophosphamide, 6.3 Traitement des maladies lomustine, melphalan, mitomycine C, thiotépa) et  de Hodgkin de stade IV d’anthracyclines 2  (doxorubicine, daunorubicine, epirubicine, idarubicine, pirarurubicine) à une  Les stades IV de l’enfant partagent la gravité des  grande majorité de patients (environ 85%). stades IV de l’adulte. Aujourd’hui, le traitement  comprend une chimiothérapie de type MOPP 3 , 6.2 Traitement des maladies associée à de l’adriamycine. L’irradiation  de Hodgkin de stade III complémentaire des viscères atteints est à discuter au cas par cas. La survie sans récidive est de 81% et Le traitement des patients ayant une maladie de  la survie globale, de 94%. Hodgkin de stade III (atteinte ganglionnaire sus et sous-diaphragmatique) comprend deux cures de MOPP 3  et 2 cures d’ABVP 4 . Lorsque la réponse est 1 Alkylant : agent chimique possédant un ou plusieurs radicaux alcool satisfaisante, l’irradiation post-chimiothérapie est de e ay m a p n ê t  c p h e a r n d t  u l   a u   n s   é h p y a d r r a o ti x o yl n e   . d   e L s e   s b   r a i l n k s y   l d a ’ n A t D s  N b   lo p q ar u  l e ’é n t t  a la bl   i d s i s vi e si m o e n n   t c   e d ll e u  l l i a a i i r s e o  e n n s     20 grays. Dans le cas contraire, elle est de 40 grays. covalentes entre les groupements alkylés et les groupements nucléophiles Avec ce traitement, la survie des patients à 5 ans 2 d A e n s t  d hr e a u c x y b c r l i i n n s e  d s ’  : A  g D r N o . upe d’antibiotiques antimitotiques. Ils agissent en  est de 95% et la survie sans récidive de 86%. se i xant rapidement sur les structures nucléaires de la cellule, bloquant la Sur l’ensemble de la population des stades III, le synthèse de l’ADN et de l’ARN. Ces médicaments ont en particulier une toxicité cardiaque. seul facteur pronostique identii é est l’existence 3 MOPP : Chimiothérapie qui comprend méchlorethamine/caryolysine, oncovin, procarbazine et prednisone. d’une atteinte viscérale contiguë (stade III E). Les 4 ABVP : Chimiothérapie qui comprend adriamycine, bléomycine, vinblastine signes généraux d’évolutivité présents chez un tiers et prednisone. La maladie de Hodgkin    © Institut Gustave-Roussy novembre 2003 6