TUMEURS DU REIN
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Chapitre III
TUMEURS DU REIN
La génétique des tumeurs du rein concerne à la fois cancers du rein familiaux à cellules claires chez
les formes héréditaires et les formes sporadiques de l’adulte : le cancer du rein dans le cadre de la mala-
l’affection. Les formes héréditaires, bien que rares (1 die de Von Hippel-Lindau (VHL) qui est le plus fré-
à 2 % des cas), méritent d’être connues du fait de quent et le cancer du rein “commun” qui n’est ratta-
particularités cliniques et évolutives et en raison de ché à aucun syndrome particulier.
la surveillance voire du conseil génétique à mettre en
a) Maladie de Von Hippel-Lindau
œuvre chez les apparentés. Pour certaines d’entre
Cette phacomatose héréditaire est très rare : inciden-elles, des gènes de prédisposition sont identifiés et
ce de 1/36000 naissances, prévalence de 1/53000permettent le plus souvent de rechercher l’anomalie
habitants, affectant sans doute près de 1500 patientsgénétique chez les apparentés afin de déterminer
vivant en France [94] [138]. La maladie comprend 6précisément les individus à risque nécessitant une
lésions principales : hémangioblastome du systèmesurveillance particulière. L’existence de syndromes
nerveux central (SNC), hémangioblastome rétinien,héréditaires (maladie de Von Hippel-Lindau,
phéochromocytome, cancer du rein à cellulesSclérose Tubéreuse de Bourneville) associant aux
claires/kystes rénaux, kystes/tumeurs pancréatiques,tumeurs rénales des lésions d’autres organes doivent
tumeur du sac ...

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Chapitre IIITUMEURS DU REINLa génétique des tumeurs du rein concerne à la foisles formes héréditaires et les formes sporadiques del’affection. Les formes héréditaires, bien que rares (1à 2 % des cas), méritent d’être connues du fait departicularités cliniques et évolutives et en raison dela surveillance voire du conseil génétique à mettre enœuvre chez les apparentés. Pour certaines d’entreelles, des gènes de prédisposition sont identifiés etpermettent le plus souvent de rechercher l’anomaliegénétique chez les apparentés afin de déterminerprécisément les individus à risque nécessitant unesurveillance particulière. L’existence de syndromeshéréditaires (maladie de Von Hippel-Lindau,Sclérose Tubéreuse de Bourneville) associant auxtumeurs rénales des lésions d’autres organes doiventêtre connus afin d’établir une prise en charge com-plète des patients et de leur famille. Dans les tumeurs sporadiques, les recherchesactuelles s’orientent vers l’établissement d’une cartemoléculaire corrélée à l’histoire naturelle des can-cers. Ceci a pour objectif de déterminer des ciblespotentielles de traitement fondées sur les gènes etleur fonctions, qui pourront à l’avenir permettred’utiliser le concept de pharmaco-génomique. Larecherche d’altérations génétiques dans les tumeurssporadiques a également pour but une caractérisationgénotypique des tumeurs, permettant de compléter laclassification histologique et pouvant apporter uneaide au diagnostic différentiel lorsqu’il se pose.I. ADENOCARCINOME RENAL ÀCELLULES CLAIRES1. FORMESFAMILIALESLes formes familiales représentent environ 1 à 2%des cancers du rein [45]. On distingue 2 types decancers du rein familiaux à cellules claires chezl’adulte: le cancer du rein dans le cadre de la mala-die de Von Hippel-Lindau (VHL) qui est le plus fré-quent et le cancer du rein “commun” qui n’est ratta-ché à aucun syndrome particulier.a) Maladie de Von Hippel-LindauCette phacomatose héréditaire est très rare: inciden-ce de 1/36000 naissances, prévalence de 1/53000habitants, affectant sans doute près de 1500 patientsvivant en France [94] [138]. La maladie comprend 6lésions principales: hémangioblastome du systèmenerveux central (SNC), hémangioblastome rétinien,phéochromocytome, cancer du rein à cellulesclaires/kystes rénaux, kystes/tumeurs pancréatiques,tumeur du sac endolymphatique (Figure 1). Il s’agitd’une maladie à transmission autosomique dominan-te, à forte pénétrance (95% à 60 ans), pour laquelleun seul gène est en cause: gène VHL situé sur le brascourt du chromosome 3 (3p25-p26) [94, 138]. 1. DIAGNOSTICLe diagnostic peut être porté dans deux circons-tances:-1er cas: le patient répond à au moins un des cri-tères diagnostiques de la maladie: patient ayantprésenté: [1] au moins 2 hémangioblastomesquelle que soit leur localisation ou [2] un héman-gioblastome et une autre lésion majeure, ou enco-re (3) présence d’un antécédent familial et aumoins une localisation de la maladie [136](Tableau 1).-2ème cas: le patient ne répond pas aux critèresdiagnostiques de la maladie de VHL, mais estporteut d’une tumeur fortement évocatrice del’affection: [1] un angiome rétinien ou un héman-gioblastome du SNC à début précoce, [2] ou unadénocarcinome rénal à cellules claires familial803
ou multiple (notamment bilatéral) ou à début pré-coce (avant 40 ans), [3] ou un phéochromocyto-me bilatéral ou familial, [4] ou encore une tumeurdu sac endolymphatique [136] (Tableau 1). Il fautalors réaliser une enquête familiale détaillée, uneévaluation clinique, biologique et morphologiquedu patient à la recherche de localisations asymp-tomatiques de la maladie (Tableau 2) et enfin réa-liser un dépistage génétique en recherchant desmutations constitutionnelles du gène VHL [72].L’existence d’une mutation dans ce cas permetalors de porter le diagnostic. En effet l’héman-gioblastome rétinien est quasi pathognomoniquede l’affection et 50% des hémangioblastomessous-tentoriels ainsi que 75% des hémangioblas-tomes médullaires survenus chez des patients demoins de 30 ans étaient en rapport avec la mala-die dans une étude Française [135]. Par ailleursNeumann et al. [115] ont observé dans une sériede 82 phéochromocytomes sporadiques, que 19%correspondaient à la maladie de VHL.L’absence d’antécédent familial chez des sujetsatteints de la maladie de VHL peut être expliquée, endehors des cas de fausse paternité, par l’existenced’une mutation «de novo», absente dans le génomeparental ; ceci est relativement rare (20% des cas)[136]. • Atteinte rénale Parmi les 25 lésions décrites dans la maladie deVHL, le cancer du rein est au troisième rang (30 à60% des cas) et chaque type de tumeur a un âge spé-cifique de début (tableau 2). Un patient peut présen-ter successivement plusieurs localisations, parexemple une tumeur oculaire à 20 ans, une tumeurcérébrale à 30 ans, et un cancer du rein à 40 ans [93].Sa forme histologique est exclusivement l’adénocar-cinome à cellules claires [124] et la fréquence desmétastases n’est pas différente malgré un plus faiblegrade nucléaire et une évolution longtemps locale[82, 108]. Le cancer du rein associé à la maladie deVHL touche jusqu’à 75% des sujets VHL+ ayantatteint 60 ans et est responsable d’environ 50% desdécès [138] L’atteinte rénale dans la maladie deVHL se manifeste également par des kystes mul-tiples et bilatéraux altérant rarement la fonctionrénale. Les cancers du rein peuvent se développer àl’intérieur de ces kystes. Des éléments anatomo-pathologiques sont en faveur d’une évolution gra-duelle des kystes bénins aux kystes atypiques et804enfin aux cancers [136], comme le suggère l’obser-vation de pertes alléliques du gène VHL dans toutesmanifestations rénales de la maladie notamment leskystes [101].Le diagnostic de cancer du rein est effectué dansdeux circonstances:-1er cas:La maladie est connue et le cancer durein, souvent asymptomatique, est alors décou-vert par l’imagerie au cours de la surveillance desmembres de la famille. Néanmoins l’imagerie estd’interprétation difficile en cas de lésions infra-centimétriques (non détectées par la tomodensi-tométrie ou l’IRM), ou quand il existe de mul-tiples kystes rénaux, ou encore lorsque lestumeurs sont situées dans la paroi même deskystes [113, 124]. Des lésions dysplasiques sié-geant dans la paroi des kystes pourraient alorsexpliquer le développement de telles tumeurs[27, 124]. Dans la série de Poston [124], la fré-quence des cancers du rein développés dans deskystes était de 21%, et 26% des kystes présen-taient des atypies cellulaires (examen anatomo-pathologique de 116 lésions kystiques obtenuesà partir de pièces de néphrectomie pour cancer durein en cas de VHL).-2ème cas:Quand la maladie n’est pas connue,cest le cancer du rein qui est au premier plan.Certaines caractéristiques de la tumeur, propresaux cancers à prédisposition génétique sont évo-catrices: âge de survenue plus précoce (35 ans enmoyenne), lésions fréquemment multifocales etbilatérales, synchrones ou différées, parfois trèstardivement (jusqu’à 14 ans après la premièrelocalisation) [45]. Le caractère bilatéral du cancerrénal a été observé dans 50 à 80% des cas selonles séries [26] [113] [160].L’enquête familiale et la recherche d’autres localisa-tions de la maladie permettront dans la majorité descas de reconnaître la maladie de VHL. En l’absenced’antécédents familiaux, c’est l’existence d’aumoins une localisation supplémentaire de la maladiechez le patient qui permet le diagnostic (Tableau 1).2. CLASSIFICATIONSelon les différentes localisations de la maladie,essentiellement la présence ou l’absence de phéo-chromocytome on peut distinguer 4 types de maladieVHL (Tableau 3).
Figure 1: Principales lésions de la maladie de Von Hippel Lindau et leur fréquenceTableau 1: critères diagnostiques et de suspicion de la maldie de VHLCRITÈRESDIAGNOSTIQUESAu moins 2 hémangioblastomes quelle que soit leur localisationOu un hémangioblastome et une autre lésion majeureOu un antécédent familial et au moins une localisation de la maladie CRITÈRESDESUSPICIONUn angiome rétinien ou un hémangioblastome du SNC à début précoceOu un adénocarcinome rénal à cellules claires familial ou multiple (notamment bilatéral) et/ouprécoce (avant 40 ans)Ou un phéochromocytome bilatéral ou familialOu une tumeur du sac endolymphatiqueOu une tumeur kystique ou endocrine du pancréas805
Tableau 2: Fréquence, âge de survenue et dépistage des principales lésions de la maladie de VHL (72, 136, 138)ATTEINTEFRÉQUENCE%AGESEXTRÊMESEXAMENAGEDEDÉBUTFRÉQUENCE(ÂGEMOYEN)DUDÉPISTAGEDUDÉPISTAGE(ANS)(ANS)Hémangioblastome du systéme nerveux central 60 - 80 • cervelet, bulbe• médullaireHémangioblastome rétinien 50 - 60 Cancer du rein 30 - 60  Phéochromocytome 10 - 24 Kystes pancréatiques 30 - 70 Tumeur endocrine pancréatique ND Tumeur du sac endolymphatique 2-11ND: non disponible;FO: fond d’œil;MIBG: méta-iodo-benzyl-guanidine9-68 (29)IRM12-66 (30) IRM 5-68 (25) FO +/- angiographie 16-70 (39) TDM / Echo 5-58 (27) Métanéphrines urinaires / TDM+/- IRM et scintigraphie au MIBG (si doute) 14-68 (37) TDM / Echo 19-46 (35) TDM / Echo 12-55 (35) IRM 1515 510-15 510-15 15 15 1-31-3 211111-3 Tableau 3: Classification clinique de la maladie de Von Hippel-Lindau (138)Type VHL type I VHL type IIA VHL type IIB VHL type IICParticularité Pas de phéochromocytome PhéochromocytomePhéochromocytomePhéochromocytometrès fréquent (jusquà 90%)possibleisoléPeu ou pas datteinte rénale Localisations du type 1ni pancréatique possibles806
Explorations à réaliser chez tout patient atteint oususpect de maladie de VHLEn dehors de l’enquête familiale toujours nécessaire,un certain nombre d’explorations complémentairess’imposent chez tout sujet atteint ou suspecté deVHL (Tableau 2)3.ASPECTSGÉNÉTIQUES• Le gène VHL et ses mutationsLe gène VHL (3p25-p26), gène suppresseur detumeur identifié en 1993 par clonage positionnel[94], contient 3 exons. Ce gène est exprimé danstous les tissus et à tous les stades de développementexaminés [98]. Ce gène est le seul à être impliquédans la maladie de VHL, il n’y a pas en effet d’hété-rogénéité génétique pour cette affection. Les altéra-tions germinales du gène VHL sont à l’origine de lamaladie de VHL alors que les altérations somatiquessont responsables de la majorité des adénocarci-nomes à cellules claires sporadiques et des héman-gioblastomes sporadiques [137]. La mutation causa-le du gène VHL est identifiable chez presque tous lespatients atteints de cette affection [161]. Il s’agit leplus souvent de mutations ponctuelles (75% des cas)portant sur la séquence codante, mais des microdélé-tions, des microinsertions ou des délétions étenduesont également été observées [72]. Plus de 150 muta-tions différentes ont été répertoriées sur l’ensembledes 3 exons, les plus fréquentes touchant l’extrémité3’ de l’exon 1 et l’extrémité 5’ de l’exon 3 [72, 136].Les mutations touchent la zone de liaison de la pro-téine pVHL à l’élongine (domaine :vide infra) etd’autre part le site potentiel de liaison de la pVHL àses substrats (domaine ß) [158].• La protèine pVHL et ses fonctionsLa protéine pVHL comporte 2 isoformes de respec-tivement 28 à 30 kd (pVHL30) et 19 kd (pVHL19).L’isoforme I correspond à la traduction des 3 exons(soit 213 acides aminés) alors que l’isoforme II necorrespond qu’aux exons 1 et 3. Elle a pour princi-pale fonction la régulation négative de la productiondu VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor),facteur clé de l’angiogénèse. Action sur le VEGF et autres facteurs liés à l’hy-poxie:La surexpression du VEGF et l’existence d’unesécrétion inappropriée d’érythropoiétine dans lestumeurs associées à la maladie de VHL, tels les can-cers du rein ou les hémangioblastomes, ont conduit807à penser que la protéine pVHL pouvait être impli-quée dans les voies métaboliques des processusrépondant à l’hypoxie et de la régulation des pep-tides angiogéniques. Ainsi différentes études ontmontré que les cellules VHL -/- surexpriment des“protéines induites par l’hypoxie” incluant: leVEGF, le PDGF-ß (Platelet-Derived Growth Factor-ß), TGF-(Transforming Growth Factor-),  et letranporteur de glucose Glut-1 [72]. La réintroductiondans les cellules de la protéine pVHL normale per-met de retrouver une régulation normale de ces “pro-téines induites par l’hypoxie”. Les mécanismes d’ac-tion de pVHL ont été en partie élucidés grâce à l’étu-de de ses protéines de liaison. Ainsi elle interagitavec les élongines C et B et la culline (Cul-2) pourformer un complexe enzymatique VEC (pVHL-Elongines-Culline) (Figure 2) impliqué dans ladégradation de divers substrats protéiques faisantintervenir l’ubiquitine [72] [137]. La protéine pVHLpossède un domaine C-terminal composé de 3hélices a (domaine ), domaine de liaison à l’élon-gine C, et un domaine N-terminal (domaine ß) libre,correspondant au domaine de fixation au substrat[72] [137]. Ainsi pVHL joue un rôle de protéineadaptatrice entre le substrat et le complexe enzyma-tique. L’importance du complexe VEC dans le rôlesuppresseur de tumeur peut être étayée par plusieurséléments :1) les parties du gène VHL codant, pour le domainede liaison à l‘élongine C et pour le domaine de liai-son au substrat, sont le siège le plus fréquent desmutations.2) la présence de pVHL au sein du complexe VECest nécessaire pour la régulation négative des “pro-téines induites par l’hypoxie” [72]. Les principauxsubstrats du complexe VEC sont les sous-unités a defacteurs de transcription sensibles à l’hypoxie, HIF-1et HIF-2qui régulent lexpression du VEGF(Figure 2). Ainsi lorsqu’il existe une mutation dugène VHL, l’absence de dégradation des facteursHIF conduit à une augmentation de la production duVEGF entrainant une prolifération vasculaire [137].Ces données, bien qu’encore incomplètes sur la phy-sio-pathologie de la maladie de VHL, permettentdéjà d’envisager des essais thérapeutiques utilisantdes substances anti-angiogéniques.Autres fonctions de la protéine pVHLLa protéine pVHL régule par ailleurs de manièrepositive la production de fibronectine, intervenantdans la constitution de la matrice extracellulaire et
Complexe VECPVHCul-2LEl.CEl.BVEGFHIF-1HIF-2 Hypoxie.PDGF- -.TGF .Glut-1Figure 2: Représentation schématique des principaux effets de la protéine VHL (pVHL). El.B: Elongine B; El.C: Elongine C;Cul-2: culline 2; VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor; HIF: Hypoxia Inductible Factor; PDGF: Platelet-DerivedGrowth Factor; TGF: Transforming Growth Factordont on connaît lactivité antiproliférative et antimé-niques des maladies à composante génétique. Ellestastatique [53]. De plus pVHL mutée entraîne uneconcernent notamment pour la maladie de VHL lasurexpression du facteur de croissance TGF-b1recherche de corrélation entre le génotype et le typeimpliqué dans le contrôle de laprolifération cellulai-de localisation et la sévérité des lésions. raen.h yPdarra saeisl lecuarrsb, onpiVquHeLs  dCiAm9i nueet  lCeAx1p2r,e sseinozny mdeessIl existe une corrélation entre le type de mutationgerminale du gène VHL et le type de localisation derégulant le pH extracellulaire et les canaux ioniquela maladie. En revanche cette corrélation nest pasdneo mlae s mdeimnbvraasnioe n ceetl lduleaire impluisq uméést adsatantsi qluees  [p7h2é]-.absolue en ce qui concerne la sévérité des lésionsEnfin oégalement été  prraopcpeosrstés:chez des individus porteurs de la même mutation. nt 1) une interaction directe entre pVHL et certainesAinsi dans la maladie de VHL de type 1 (pas dephéochromocytome), les patients présentent dansprotéines kinases atypiques (PKC, impliquées dans96%, des cas des délétions, des insertions ou desltao sreé)g [u1la2t0i]o,n  de la croissance cellulaire et de lapop-mutations non-sens (codons stop) à lorigine duneprotéine tronquée [138]. En revanche 92% des muta-2) un rôle dans lactivation du plasminogène de typetions identifiées dans le type 2 sont des mutationsurokinase (impliqué dans linvasion cellulaire etfaux-sens intéressant le codon 167, spécifique dulangiogénèse) [138],type 2B, correspondant à la région codant pour le3) inhibition de linvasion liée à lhépatocyte grow-site dinteraction pVHL-élongine (domaine a) [136,th factor dans les cancers du rein [86].183] (Figure 3). En fait il apparaît que les délétionsCorrélations génotype-phénotypeou mutations étendues provoquent probablement uneprotéine tronquée et sont associées à un faible risqueLa recherche de corrélations génotype-phénotype estde phéochromocytome contrairement aux mutationsune étape importante concernant les applications cli-faux-sens [72]. Dans le type 2A, Brauch et al.[13]808
5’Codons 1113Type 1Pas dePhéochromocytome delPhe439Arg161StopLeu178Pro154Type 2APhéochromocytomePeu ou pas d’atteinte réno-pancréatiqueTyr98HisElongine167Figure 3: Corrélation entre le type clinique (phénotype) et le type de mutation du gène VHL (génotype)Type 2BPhéochromocytomeLésions type 1Arg167TrpArg167Gln3’ont identifié une mutation spécifique (codon 98)focales, est controversé. Certains auteurs ont propo-dans différentes familles  avec un effet fondateursé une attitude radicale demblée par binéphrectomiesurvenu dans la Forêt Noire au XVIème siècle. en cas de tumeurs bilatérales compte tenu du carac-4. PRONOSTICtère inévitablement récidivant de la maladie en rap-port avec la prédisposition génétique et du risqueLes patients atteints de VHL vivent en moyenne jus-dapparition de métastases en cas de tumeur rési-quà 40 à 50 ans [135] [104]. Le pronostic de laduelle [43]. Dautres prônent une chirurgie conser-maladie a été amélioré par la réduction de la morta-vatrice (néphrectomie partielle ou tumorectomieslité due aux hémangioblastomes cérebelleux. Ilmultiples) avec surveillance étroite du parenchymedépend du nombre de lésions, de leurs localisation etrénal restant, en dehors des cas où le caractère diffussurtout de la précocité du diagnostic; il est actuelle-et bilatéral des lésions impose une néphrectomiement fonction de lévolution du cancer du rein dontbilatérale de nécessité [26, 99, 117, 122]. Les argu-la survenue est plus tardive dans lhistoire de laments avancés par les défenseurs de cette attitudemaladie et représente 30 à 50% des décès en raisonsont en rapport avec les caractéristiques de cesde la prise en charge souvent tardive [106, 136]. Entumeurs: facilité dénucléation, bas grade et stadece qui concerne le potentiel métastatique des cancersprécoce,  rareté des métastases au cours du suivi desdu rein, il sedimqbulees , q8u%ild asnosit  lai nsféérriiee dure  Sàt ecienlbuai chd eestpatients avec un recul variable selon les séries (5 àformes spora 56 mois dans la série de 9 patients de Spencer, 6al. [160] en cas de récidive locale contre 50% enmois à 8 ans pour les 13 patients des 3 séries degénéral dans les formes sporadiques. Ceci pourraitLoughlin [99], Pearson [122] et Levine [95], dété-sexpliquer par la fréquence de tumeurs de basrioration de la qualité de vie des patients anéphriquesgrade: 81% de grade 1 dans la série de Chrétien et alen dialyse et risque carcinogène dun traitement[26].   immunosuppresseur prolongé en cas de transplanta-5.TRAITEMENTtion rénale secondaire [82]. De même, dans la sérieTraitement des cancers du reiFrançaise de Chrétien [26], aucune évolution méta-nstatique n’a été observée chez 29 patients opérésEn labsence de métastases, le traitement chirurgicaldont 21 par chirurgie partielle avec un suivi de 3 àdes tumeurs rénales, en majorité bilatérales et multi-117 mois (moyenne 29 mois). La chirurgie conser-809
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