Chapitre III TUMEURS DU REIN La génétique des tumeurs du rein concerne à la fois cancers du rein familiaux à cellules claires chez les formes héréditaires et les formes sporadiques de l’adulte : le cancer du rein dans le cadre de la mala- l’affection. Les formes héréditaires, bien que rares (1 die de Von Hippel-Lindau (VHL) qui est le plus fré- à 2 % des cas), méritent d’être connues du fait de quent et le cancer du rein “commun” qui n’est ratta- particularités cliniques et évolutives et en raison de ché à aucun syndrome particulier. la surveillance voire du conseil génétique à mettre en a) Maladie de Von Hippel-Lindau œuvre chez les apparentés. Pour certaines d’entre Cette phacomatose héréditaire est très rare : inciden-elles, des gènes de prédisposition sont identifiés et ce de 1/36000 naissances, prévalence de 1/53000permettent le plus souvent de rechercher l’anomalie habitants, affectant sans doute près de 1500 patientsgénétique chez les apparentés afin de déterminer vivant en France [94] [138]. La maladie comprend 6précisément les individus à risque nécessitant une lésions principales : hémangioblastome du systèmesurveillance particulière. L’existence de syndromes nerveux central (SNC), hémangioblastome rétinien,héréditaires (maladie de Von Hippel-Lindau, phéochromocytome, cancer du rein à cellulesSclérose Tubéreuse de Bourneville) associant aux claires/kystes rénaux, kystes/tumeurs pancréatiques,tumeurs rénales des lésions d’autres organes doivent tumeur du sac ...
Chapitre IIITUMEURS DU REINLa génétique des tumeurs du rein concerne à la foisles formes héréditaires et les formes sporadiques del’affection. Les formes héréditaires, bien que rares (1à 2 % des cas), méritent d’être connues du fait departicularités cliniques et évolutives et en raison dela surveillance voire du conseil génétique à mettre enœuvre chez les apparentés. Pour certaines d’entreelles, des gènes de prédisposition sont identifiés etpermettent le plus souvent de rechercher l’anomaliegénétique chez les apparentés afin de déterminerprécisément les individus à risque nécessitant unesurveillance particulière. L’existence de syndromeshéréditaires (maladie de Von Hippel-Lindau,Sclérose Tubéreuse de Bourneville) associant auxtumeurs rénales des lésions d’autres organes doiventêtre connus afin d’établir une prise en charge com-plète des patients et de leur famille. Dans les tumeurs sporadiques, les recherchesactuelles s’orientent vers l’établissement d’une cartemoléculaire corrélée à l’histoire naturelle des can-cers. Ceci a pour objectif de déterminer des ciblespotentielles de traitement fondées sur les gènes etleur fonctions, qui pourront à l’avenir permettred’utiliser le concept de pharmaco-génomique. Larecherche d’altérations génétiques dans les tumeurssporadiques a également pour but une caractérisationgénotypique des tumeurs, permettant de compléter laclassification histologique et pouvant apporter uneaide au diagnostic différentiel lorsqu’il se pose.I. ADENOCARCINOME RENAL ÀCELLULES CLAIRES1. FORMESFAMILIALESLes formes familiales représentent environ 1 à 2%des cancers du rein [45]. On distingue 2 types decancers du rein familiaux à cellules claires chezl’adulte: le cancer du rein dans le cadre de la mala-die de Von Hippel-Lindau (VHL) qui est le plus fré-quent et le cancer du rein “commun” qui n’est ratta-ché à aucun syndrome particulier.a) Maladie de Von Hippel-LindauCette phacomatose héréditaire est très rare: inciden-ce de 1/36000 naissances, prévalence de 1/53000habitants, affectant sans doute près de 1500 patientsvivant en France [94] [138]. La maladie comprend 6lésions principales: hémangioblastome du systèmenerveux central (SNC), hémangioblastome rétinien,phéochromocytome, cancer du rein à cellulesclaires/kystes rénaux, kystes/tumeurs pancréatiques,tumeur du sac endolymphatique (Figure 1). Il s’agitd’une maladie à transmission autosomique dominan-te, à forte pénétrance (95% à 60 ans), pour laquelleun seul gène est en cause: gène VHL situé sur le brascourt du chromosome 3 (3p25-p26) [94, 138]. 1. DIAGNOSTICLe diagnostic peut être porté dans deux circons-tances:-1ercas:le patient répond à au moins un des cri-tères diagnostiques de la maladie: patient ayantprésenté: [1] au moins 2 hémangioblastomesquelle que soit leur localisation ou [2] un héman-gioblastome et une autre lésion majeure, ou enco-re (3) présence d’un antécédent familial et aumoins une localisation de la maladie [136](Tableau 1).-2èmecas:le patient ne répond pas aux critèresdiagnostiques de la maladie de VHL, mais estporteut d’une tumeur fortement évocatrice del’affection: [1] un angiome rétinien ou un héman-gioblastome du SNC à début précoce, [2] ou unadénocarcinome rénal à cellules claires familial803
ou multiple (notamment bilatéral) ou à début pré-coce (avant 40 ans), [3] ou un phéochromocyto-me bilatéral ou familial, [4] ou encore une tumeurdu sac endolymphatique [136] (Tableau 1). Il fautalors réaliser une enquête familiale détaillée, uneévaluation clinique, biologique et morphologiquedu patient à la recherche de localisations asymp-tomatiques de la maladie (Tableau 2) et enfin réa-liser un dépistage génétique en recherchant desmutations constitutionnelles du gène VHL [72].L’existence d’une mutation dans ce cas permetalors de porter le diagnostic. En effet l’héman-gioblastome rétinien est quasi pathognomoniquede l’affection et 50% des hémangioblastomessous-tentoriels ainsi que 75% des hémangioblas-tomes médullaires survenus chez des patients demoins de 30 ans étaient en rapport avec la mala-die dans une étude Française [135]. Par ailleursNeumann et al. [115] ont observé dans une sériede 82 phéochromocytomes sporadiques, que 19%correspondaient à la maladie de VHL.L’absence d’antécédent familial chez des sujetsatteints de la maladie de VHL peut être expliquée, endehors des cas de fausse paternité, par l’existenced’une mutation «de novo», absente dans le génomeparental ; ceci est relativement rare (20% des cas)[136]. • Atteinte rénale Parmi les 25 lésions décrites dans la maladie deVHL, le cancer du rein est au troisième rang (30 à60% des cas) et chaque type de tumeur a un âge spé-cifique de début (tableau 2). Un patient peut présen-ter successivement plusieurs localisations, parexemple une tumeur oculaire à 20 ans, une tumeurcérébrale à 30 ans, et un cancer du rein à 40 ans [93].Sa forme histologique est exclusivement l’adénocar-cinome à cellules claires [124] et la fréquence desmétastases n’est pas différente malgré un plus faiblegrade nucléaire et une évolution longtemps locale[82, 108]. Le cancer du rein associé à la maladie deVHL touche jusqu’à 75% des sujets VHL+ ayantatteint 60 ans et est responsable d’environ 50% desdécès [138] L’atteinte rénale dans la maladie deVHL se manifeste également par des kystes mul-tiples et bilatéraux altérant rarement la fonctionrénale. Les cancers du rein peuvent se développer àl’intérieur de ces kystes. Des éléments anatomo-pathologiques sont en faveur d’une évolution gra-duelle des kystes bénins aux kystes atypiques et804enfin aux cancers [136], comme le suggère l’obser-vation de pertes alléliques du gène VHL dans toutesmanifestations rénales de la maladie notamment leskystes [101].Le diagnostic de cancer du rein est effectué dansdeux circonstances:-1ercas:La maladie est connue et le cancer durein, souvent asymptomatique, est alors décou-vert par l’imagerie au cours de la surveillance desmembres de la famille. Néanmoins l’imagerie estd’interprétation difficile en cas de lésions infra-centimétriques (non détectées par la tomodensi-tométrie ou l’IRM), ou quand il existe de mul-tiples kystes rénaux, ou encore lorsque lestumeurs sont situées dans la paroi même deskystes [113, 124]. Des lésions dysplasiques sié-geant dans la paroi des kystes pourraient alorsexpliquer le développement de telles tumeurs[27, 124]. Dans la série de Poston [124], la fré-quence des cancers du rein développés dans deskystes était de 21%, et 26% des kystes présen-taient des atypies cellulaires (examen anatomo-pathologique de 116 lésions kystiques obtenuesà partir de pièces de néphrectomie pour cancer durein en cas de VHL).-2èmecas:Quand la maladie n’est pas connue,’cest le cancer du rein qui est au premier plan.Certaines caractéristiques de la tumeur, propresaux cancers à prédisposition génétique sont évo-catrices: âge de survenue plus précoce (35 ans enmoyenne), lésions fréquemment multifocales etbilatérales, synchrones ou différées, parfois trèstardivement (jusqu’à 14 ans après la premièrelocalisation) [45]. Le caractère bilatéral du cancerrénal a été observé dans 50 à 80% des cas selonles séries [26] [113] [160].L’enquête familiale et la recherche d’autres localisa-tions de la maladie permettront dans la majorité descas de reconnaître la maladie de VHL. En l’absenced’antécédents familiaux, c’est l’existence d’aumoins une localisation supplémentaire de la maladiechez le patient qui permet le diagnostic (Tableau 1).2. CLASSIFICATIONSelon les différentes localisations de la maladie,essentiellement la présence ou l’absence de phéo-chromocytome on peut distinguer 4 types de maladieVHL (Tableau 3).
Figure 1: Principales lésions de la maladie de Von Hippel Lindau et leur fréquenceTableau 1: critères diagnostiques et de suspicion de la maldie de VHLCRITÈRESDIAGNOSTIQUESAu moins 2 hémangioblastomes quelle que soit leur localisationOu un hémangioblastome et une autre lésion majeureOu un antécédent familial et au moins une localisation de la maladie CRITÈRESDESUSPICIONUn angiome rétinien ou un hémangioblastome du SNC à début précoceOu un adénocarcinome rénal à cellules claires familial ou multiple (notamment bilatéral) et/ouprécoce (avant 40 ans)Ou un phéochromocytome bilatéral ou familialOu une tumeur du sac endolymphatiqueOu une tumeur kystique ou endocrine du pancréas805
Tableau 2: Fréquence, âge de survenue et dépistage des principales lésions de la maladie de VHL (72, 136, 138)ATTEINTEFRÉQUENCE%AGESEXTRÊMESEXAMENAGEDEDÉBUTFRÉQUENCE(ÂGEMOYEN)DUDÉPISTAGEDUDÉPISTAGE(ANS)(ANS)Hémangioblastome dusystémenerveuxcentral60-80• cervelet, bulbe• médullaireHémangioblastomerétinien50-60Cancerdurein30-60Phéochromocytome10-24Kystespancréatiques30-70Tumeur endocrine pancréatique ND Tumeur du sac endolymphatique 2-11ND: non disponible;FO: fond d’œil;MIBG: méta-iodo-benzyl-guanidine9-68(29)IRM12-66(30)IRM5-68(25)FO+/-angiographie16-70(39)TDM/Echo5-58(27)Métanéphrinesurinaires / TDM+/- IRM et scintigraphie au MIBG (si doute) 14-68(37)TDM/Echo19-46(35)TDM/Echo12-55(35)IRM1515 510-15 510-15 15 15 1-31-3 211111-3 Tableau 3: Classification clinique de la maladie de Von Hippel-Lindau (138)TypeVHLtypeIVHLtypeIIAVHLtypeIIBVHLtypeIICParticularité PasdephéochromocytomePhéochromocytomePhéochromocytomePhéochromocytometrèsfréquent(jusqu’à90%)possibleisoléPeuoupasd’atteinterénaleLocalisationsdutype1nipancréatiquepossibles806
•Explorations à réaliser chez tout patient atteint oususpect de maladie de VHLEn dehors de l’enquête familiale toujours nécessaire,un certain nombre d’explorations complémentairess’imposent chez tout sujet atteint ou suspecté deVHL (Tableau 2)3.ASPECTSGÉNÉTIQUES• Le gène VHL et ses mutationsLe gène VHL (3p25-p26), gène suppresseur detumeur identifié en 1993 par clonage positionnel[94], contient 3 exons. Ce gène est exprimé danstous les tissus et à tous les stades de développementexaminés [98]. Ce gène est le seul à être impliquédans la maladie de VHL, il n’y a pas en effet d’hété-rogénéité génétique pour cette affection. Les altéra-tions germinales du gène VHL sont à l’origine de lamaladie de VHL alors que les altérations somatiquessont responsables de la majorité des adénocarci-nomes à cellules claires sporadiques et des héman-gioblastomes sporadiques [137]. La mutation causa-le du gène VHL est identifiable chez presque tous lespatients atteints de cette affection [161]. Il s’agit leplus souvent de mutations ponctuelles (75% des cas)portant sur la séquence codante, mais des microdélé-tions, des microinsertions ou des délétions étenduesont également été observées [72]. Plus de 150 muta-tions différentes ont été répertoriées sur l’ensembledes 3 exons, les plus fréquentes touchant l’extrémité3’ de l’exon 1 et l’extrémité 5’ de l’exon 3 [72, 136].Les mutations touchent la zone de liaison de la pro-téine pVHL à l’élongine (domaine :vide infra) etd’autre part le site potentiel de liaison de la pVHL àses substrats (domaine ß) [158].• La protèine pVHL et ses fonctionsLa protéine pVHL comporte 2 isoformes de respec-tivement 28 à 30 kd (pVHL30) et 19 kd (pVHL19).L’isoforme I correspond à la traduction des 3 exons(soit 213 acides aminés) alors que l’isoforme II necorrespond qu’aux exons 1 et 3. Elle a pour princi-pale fonction la régulation négative de la productiondu VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor),facteur clé de l’angiogénèse. Action sur le VEGF et autres facteurs liés à l’hy-poxie:La surexpression du VEGF et l’existence d’unesécrétion inappropriée d’érythropoiétine dans lestumeurs associées à la maladie de VHL, tels les can-cers du rein ou les hémangioblastomes, ont conduit807à penser que la protéine pVHL pouvait être impli-quée dans les voies métaboliques des processusrépondant à l’hypoxie et de la régulation des pep-tides angiogéniques. Ainsi différentes études ontmontré que les cellules VHL -/- surexpriment des“protéines induites par l’hypoxie” incluant: leVEGF, le PDGF-ß (Platelet-Derived Growth Factor-ß),TGF-(TransformingGrowthFactor-),etletranporteur de glucose Glut-1 [72]. La réintroductiondans les cellules de la protéine pVHL normale per-met de retrouver une régulation normale de ces “pro-téines induites par l’hypoxie”. Les mécanismes d’ac-tion de pVHL ont été en partie élucidés grâce à l’étu-de de ses protéines de liaison. Ainsi elle interagitavec les élongines C et B et la culline (Cul-2) pourformer un complexe enzymatique VEC (pVHL-Elongines-Culline) (Figure 2) impliqué dans ladégradation de divers substrats protéiques faisantintervenir l’ubiquitine [72] [137]. La protéine pVHLpossède un domaine C-terminal composé de 3hélices a (domaine ), domaine de liaison à l’élon-gine C, et un domaine N-terminal (domaine ß) libre,correspondant au domaine de fixation au substrat[72] [137]. Ainsi pVHL joue un rôle de protéineadaptatrice entre le substrat et le complexe enzyma-tique. L’importance du complexe VEC dans le rôlesuppresseur de tumeur peut être étayée par plusieurséléments :1) les parties du gène VHL codant, pour le domainede liaison à l‘élongine C et pour le domaine de liai-son au substrat, sont le siège le plus fréquent desmutations.2) la présence de pVHL au sein du complexe VECest nécessaire pour la régulation négative des “pro-téines induites par l’hypoxie” [72]. Les principauxsubstrats du complexe VEC sont les sous-unités a defacteurs de transcription sensibles à l’hypoxie, HIF-1etHIF-2quirégulentl’expressionduVEGF(Figure 2). Ainsi lorsqu’il existe une mutation dugène VHL, l’absence de dégradation des facteursHIF conduit à une augmentation de la production duVEGF entrainant une prolifération vasculaire [137].Ces données, bien qu’encore incomplètes sur la phy-sio-pathologie de la maladie de VHL, permettentdéjà d’envisager des essais thérapeutiques utilisantdes substances anti-angiogéniques.Autres fonctions de la protéine pVHLLa protéine pVHL régule par ailleurs de manièrepositive la production de fibronectine, intervenantdans la constitution de la matrice extracellulaire et
Complexe VECPVHCul-2LEl.CEl.BVEGFHIF-1HIF-2 Hypoxie.PDGF- -.TGF .Glut-1Figure 2: Représentation schématique des principaux effets de la protéine VHL (pVHL). El.B: Elongine B; El.C: Elongine C;Cul-2: culline 2; VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor; HIF: Hypoxia Inductible Factor; PDGF: Platelet-DerivedGrowth Factor; TGF: Transforming Growth Factordontonconnaîtl’activitéantiproliférativeetantimé-niquesdesmaladiesàcomposantegénétique.Ellestastatique[53].DepluspVHLmutéeentraîneuneconcernentnotammentpourlamaladiedeVHLlasurexpressiondufacteurdecroissanceTGF-b1recherchedecorrélationentrelegénotypeetletypeimpliquédanslecontrôledelaproliférationcellulai-delocalisationetlasévéritédeslésions.raen.hyPdarrasaeisllecuarrsb,onpiVquHeLsdCiAm9inueetlC’eAx1p2r,esseinoznymdeessIlexisteunecorrélationentreletypedemutationgerminale du gène VHL et le type de localisation derégulantlepHextracellulaireetlescanauxioniquelamaladie.Enrevanchecettecorrélationn’estpasdneomlaesmde’imnbvraasnioenceetllduleaireimpluisqumééstadsatantsiqluees[p7h2é]-.absolueencequiconcernelasévéritédeslésionsEnfinoégalementétéprraopcpeosrstés:chezdesindividusporteursdelamêmemutation.nt 1)uneinteractiondirecteentrepVHLetcertainesAinsidanslamaladiedeVHLdetype1(pasdephéochromocytome), les patients présentent dansprotéineskinasesatypiques(PKC,impliquéesdans96%,descasdesdélétions,desinsertionsoudesltaosreé)g[u1la2t0i]o,ndelacroissancecellulaireetdel’apop-mutationsnon-sens(codonsstop)àl’origined’uneprotéine tronquée [138]. En revanche 92% des muta-2)unrôledansl’activationduplasminogènedetypetionsidentifiéesdansletype2sontdesmutationsurokinase(impliquédansl’invasioncellulaireet“faux-sens”intéressantlecodon167,spécifiquedul’angiogénèse)[138],type2B,correspondantàlarégioncodantpourle3)inhibitiondel’invasionliéeàl’hépatocytegrow-sited’interactionpVHL-élongine(domainea)[136,thfactordanslescancersdurein[86].183](Figure3).EnfaitilapparaîtquelesdélétionsCorrélations génotype-phénotypeou mutations étendues provoquent probablement uneprotéine tronquée et sont associées à un faible risqueLarecherchedecorrélationsgénotype-phénotypeestdephéochromocytomecontrairementauxmutationsuneétapeimportanteconcernantlesapplicationscli-“faux-sens”[72].Dansletype2A,Brauchetal.[13]808
5’Codons 1113Type 1Pas dePhéochromocytome delPhe439Arg161StopLeu178Pro154Type 2APhéochromocytomePeu ou pas d’atteinte réno-pancréatiqueTyr98HisElongine167Figure 3: Corrélation entre le type clinique (phénotype) et le type de mutation du gène VHL (génotype)Type 2BPhéochromocytomeLésions type 1Arg167TrpArg167Gln3’ontidentifiéunemutationspécifique(codon98)focales,estcontroversé.Certainsauteursontpropo-dansdifférentesfamillesavecuneffetfondateurséuneattituderadicaled’embléeparbinéphrectomiesurvenudanslaForêtNoireauXVIèmesiècle.encasdetumeursbilatéralescomptetenuducarac-4. PRONOSTICtère inévitablement récidivant de la maladie en rap-port avec la prédisposition génétique et du risqueLespatientsatteintsdeVHLviventenmoyennejus-d’apparitiondemétastasesencasdetumeurrési-qu’à40à50ans[135][104].Lepronosticdeladuelle[43].D’autresprônentunechirurgieconser-maladieaétéamélioréparlaréductiondelamorta-vatrice(néphrectomiepartielleoutumorectomieslitédueauxhémangioblastomescérebelleux.Ilmultiples)avecsurveillanceétroiteduparenchymedépenddunombredelésions,deleurslocalisationetrénalrestant,endehorsdescasoùlecaractèrediffussurtoutdelaprécocitédudiagnostic;ilestactuelle-etbilatéraldeslésionsimposeunenéphrectomiementfonctiondel’évolutionducancerdureindontbilatéraledenécessité[26,99,117,122].Lesargu-lasurvenueestplustardivedansl’histoiredelamentsavancésparlesdéfenseursdecetteattitudemaladieetreprésente30à50%desdécèsenraisonsontenrapportaveclescaractéristiquesdecesdelapriseenchargesouventtardive[106,136].Entumeurs:facilitéd’énucléation,basgradeetstadecequiconcernelepotentielmétastatiquedescancersprécoce,raretédesmétastasesaucoursdusuividesdurein,ilsedimqbulees,q8u%’ildasnositlainsféérriieedureSàtecienlbuaichdeestpatientsavecunreculvariableselonlesséries(5àformesspora56moisdanslasériede9patientsdeSpencer,6al.[160]encasderécidivelocalecontre50%enmoisà8anspourles13patientsdes3sériesdegénéraldanslesformessporadiques.CecipourraitLoughlin[99],Pearson[122]etLevine[95],dété-s’expliquerparlafréquencedetumeursdebasriorationdelaqualitédeviedespatientsanéphriquesgrade:81%degrade1danslasériedeChrétienetalendialyseetrisquecarcinogèned’untraitement[26].immunosuppresseurprolongéencasdetransplanta-5.TRAITEMENTtion rénale secondaire [82]. De même, dans la sérieTraitement des cancers du reiFrançaise de Chrétien [26], aucune évolution méta-nstatique n’a été observée chez 29 patients opérésEnl’absencedemétastases,letraitementchirurgicaldont21parchirurgiepartielleavecunsuivide3àdestumeursrénales,enmajoritébilatéralesetmulti-117mois(moyenne29mois).Lachirurgieconser-809