VAGIFEM - VAGIFEM - CT10309

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Description

Présentation VAGIFEM 10 microgrammes, comprimé vaginal Boîte de 3 plaquettes de 6 applicateurs contenant 1 comprimé - Code CIP : 3603779 Mis en ligne le 25 mai 2011 Substance active (DCI) estradiol Gynécologie - Nouveau médicament Avis défavorable au remboursement dans l’atrophie vaginale post-ménopausique VAGIFEM est un comprimé vaginal d’estradiol indiqué dans le traitement de l'atrophie vaginale due à un déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.Son intérêt thérapeutique est insuffisant pour justifier son remboursement en raison des incertitudes sur sa tolérance à long terme, notamment endométriale, et en l’absence de comparaison à un autre traitement par voie locale. Pour en savoir plus, téléchargez la synthèse ou l'avis complet ci-dessous Code ATC G03CA03 Laboratoire / fabricant Laboratoire NOVO NORDISK PHARMACEUTIQUE SAS VAGIFEM 10 microgrammes, comprimé vaginal Boîte de 3 plaquettes de 6 applicateurs contenant 1 comprimé - Code CIP : 3603779 Mis en ligne le 25 mai 2011

Sujets

• Ménopause
• Andropause

Informations

• Publié par: haute-autorite-sante-menopause-andropause
• Publié le: 25 mai 2011
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• Langue: Français

Extrait

   

   

    COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

AVIS   25 mai 2011       VAGIFEM 10 microgrammes, comprimé vaginal B/ 3 plaquettes de 6 applicateurs contenant 1 comprimé (CIP : 360 377-9)     Laboratoire NOVONORDISK PHARMACEUTIQUE SAS   estradiol    Code ATC (2011) : G03CA03   Liste II       Date de l'AMM et de ses rectificatifs : 19 mai 2005 (procédure de reconnaissance mutuelle pays rapporteur : suède)     Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale et Collectivités                                     Direction de l’Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique

 

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1.

CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

  1.1. Principe actif estradiol    1.2. Indication « Traitement de l'atrophie vaginale due à un défici t en estrogènes chez les femmes ménopausées.  L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée. »   1.3. Posologie « VAGIFEM 10 microgrammes est administré par voie vaginale à l'aide d'un applicateur.   Posologie initiale: un comprimé vaginal par jour pendant 2 semaines. Posologie d'entretien: un comprimé vaginal deux fois par semaine. Le traitement peut être débuté n'importe quel jour. Si la patiente a oublié de prendre une dose, celle-ci doit être prise dès que possible. Il faut éviter de prendre une double dose. Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'ind ication des symptômes post- ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible.  VAGIFEM 10 microgrammes peut être utilisé chez des femmes avec ou sans utérus intact. Lors du traitement, notamment lors des deux premièr es semaines d'administration quotidienne, une absorption systémique minimale peut survenir mais comme les taux d'estradiol dans le plasma ne sont généralement pas plus élevés que les taux normaux liés à la ménopause, l'ajout d'un progestatif n'est pas recommandé. Les infections vaginales doivent être traitées avant le début d'un traitement par VAGIFEM 10 microgrammes. »        

  2.1. Classement ATC G : Système g G03 : Hormones G03C : eènogtrEs G03CA : Estrogène G03CA03 : Estradiol

 

2.

MEDICAMENTS COMPARABLES

énito-urinaire et hormones sexuelles sexuelles et modulateurs de la fonc tion génitale s s naturels et hémisynthétiques non associés

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2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique   Indiqués dans le traitement de l’atrophie vaginale post ménopausique et administrés par voie vaginale : DCI   Spéciaétil   tacinoidnI   esoPogilo   SMR   Promestriène COLPOTROPHINE Troubles trophiques Une capsule par jour, par voie modéré capsule vaginale vulvo-vaginaux. vaginale par cures de 20 jours. La posologie doit être adaptée en fonction de l'amélioration obtenue. Des cures d'entretien peuvent être nécessaires.  Estriol PHYSIOGINE Un ovule par jour jusqu'à régression faible 0,5mg ovule des symptômes, en moyenne au bout de trois semaines, suivi d'un traitement d'entretien d'un ovule deux jours par semaine.

Lactobacillus  casei   Estriol  Progestérone 

Estriol   

Estriol   

Estriol 

 

FLORGYNAL,  gélule vaginale TROPHIGIL, gélule vaginale 

GYDRELLE 0,1%, crème vaginale

PHYSIOGINE  0,1% crème vaginale 

TROPHICREME  0,1% crème vaginale 

Affections vulvo- vaginales dues au déficit estrogénique de la post-ménopause naturelle ou chirurgicale : atrophie vaginale, prurit vulvaire, dyspareunie, ulcérations  Vulvovaginites  atrophiques par carence estrogénique - Soins pré et post opératoires en chirurgie gynécologique par voie vaginale en période ménopausique.  Affections vulvo- vaginales dues à la carence estrogénique post-ménopausique : - atrophie vaginale, - prurit vulvaire, dyspareunie. 

Affections vulvo- vaginales dues au déficit estrogénique de la post-ménopause naturelle ou chirurgicale : atrophie vaginale, prurit vulvaire, dyspareunie, ulcérations  Affections  vulvovaginales dues à la carence oestrogénique post- ménopausique : · atrophie vaginale · vulvaire prurit · dyspareunie

Une gélule par voie vaginale matin et soir pendant 20 jours puis une gélule par jour. La posologie doit être adaptée en fonction de l’amélioration obtenue. Des cures d’entretien peuvent être nécessaires. 

- Pendant la première semaine de traitement, 1 fois par jour : une application vaginale de 1 g de crème et une application en couche mince de cette crème sur la vulve. - Puis, jusqu’à régression des symptômes (en moyenne au bout de 3 semaines) : une application tous les deux jours. Une application de crème jusqu'à régression des symptômes, en moyenne au bout de trois semaines, suivie d'un traitement d'entretien d'une application de crème deux jours par semaine.

Pendant la première semaine de traitement, 1 fois par jour: une application vaginale, et une application en couche mince de cette crème sur la vulve. Puis, jusqu'à régression des symptômes (en moyenne au bout de 3 semaines): une application tous les deux jours. La posologie doit être adaptée en fonction de l'amélioration obtenue; des cures d'entretien peuvent être nécessaires 

modéré 

modéré 

modéré 

modéré 

2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Estrogènes ou associations estroprogestatives indiq   u c é h s e   z l d e a s n  f s e   m le m   e t s raitement horm 1 onal substitutif des symptômes liés à la carence estrogénique ménopausées .    

  1 Ces traitements sont administrés par voie orale ou transdermique

 

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3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

  Le laboratoire a déposé 3 études cliniques, dont une étude pharmacocinétique.   3.1. Efficacité 3.1.1 Etude VAG-1850 Une étude pharmacocinétique de l’absorption systémique de l’estradiol au cours d’un traitement par VAGIFEM 10 µg a été réalisée pendant 10 semaines chez 29 femmes ménopausées ayant des symptômes de vaginite atrophique. Cette étude a montré une faible absorption systémique de l’estradiol, avec une importante variabilité interindividuelle. Les concentrations endométriales d’estradiol ne sont pas disponibles.   3.1.2 Etude VAG-2195 2   Objectif  Etudier l’efficacité de VAGIFEM 10 µg sur les sympt ômes cliniques et des paramètres objectifs d’atrophie vaginale.   Méthode : Etude randomisée 2 :1, en double aveugle versus placebo.   Principaux critères d’inclusion : - femmes ménopausées depuis au moins 2 ans, - âgées d’au moins 45 ans, - taux d’estradiol < 20 pg/ml et taux de FSH > 40 mUI/ml, - ayant au moins 3 symptômes urogénitaux d’atrophie , dont un d’intensité modérée ou   sévère : sécheresse vaginale, irritation ou prurit vaginal et / ou vulvaire, douleur vaginale, dysurie, dyspareunie et saignements en cas d’activité sexuelle. - Cytologie vaginale comprenant 5% ou moins de cellules superficielles, pH vaginal > 5, - Epaisseur endométriale < 4 mm à l’échographie par voie vaginale.   Traitement : 1 comprimé vaginal par jour pendant 2 semaines puis 2 comprimés par semaine pendant 50 semaines.   Principaux critères de jugement primaires : variation entre l’inclusion et la semaine 12 - de l’index de maturation vaginale (% de cellules parabasales, intermédiaires et superficielles)  - de la valeur de la maturation vaginale : MV= (0 x % de cellules parabasales) + 0,5 x % de   cellules intermédiaires) + (1 x % de cellules superficielles) - du pH vaginal, coté en 4 catégories : 1 (absence d’atrophie) : <5 ; 2 (atrophie légère) : 5 à 5,49 ; 3 (atrophie modérée) : 5,5 à 6,49 ; 4 (atrophie sévère) : > 6,49 - du score moyen du symptôme le plus gênant à l’inclusion. L’intensité des symptômes était cotée de 0 (absent) à 3 (sévère) et évaluée par les patientes.   Principaux critères de jugement secondaires : variation des mêmes critères entre l’inclusion et la semaine 52.   Statistiques : Les analyses d’efficacité ont été réalisées sur la population en ITT : patientes ayant reçu au moins une dose de traitement et ayant eu une mesure avant traitement et une mesure sous traitement, avec utilisation de la dernière mesure observée. Le score clinique a été analysé par analyse de covariance (ANCOVA) ajustée sur les valeurs de base.

  2 Simon Jet al. dose estradiol vaginal tablet. a-lowEffective treatment of vaginal atrophy with an ultr Obstet Gynecol 2008; 112: 1053-60 

 

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Les autres critères de jugement principaux : index de maturation vaginale (% de cellules parabasales, intermédiaires et superficielles), valeur de la maturation vaginale et pH vaginal ont aussi été analysés par ANCOVA. Ni le rapport d’étude clinique ni la publication ne mentionnent de prise en compte de la multiplicité des tests statistiques effectués, notamment sur les critères de jugement principaux.   Résultats  Au total, 309 femmes ont été incluses. Leurs caractéristiques figurent dans letableau 2 Parmi ces 309 patientes, 10,6% ont arrêté l’étude en raison de l’inefficacité du traitement dans le groupe placebo et 2,9% dans le groupe VAGIFEM 10 µg ;   Tableau 2 : caractéristiques des patientes incluses  Placebo VAGIFEM 10 µg n =104 n =205 Age moyen (ans) 57,7 ± 5,3* 57,5 ± 5,6* Poids moyen (kg) 66,2 ± 12* 66,3 ± 10,5*   IMC (kg/m 2  ± 4,3* 25,2) 24,9 ± 3,5* Ancienneté de la ménopause (ans) 8,2 ± 5,3* 8 ± 5,8 * *  écaype rt-t   Les résultats des principaux critères de jugement figurent dans letableau 3   Tableau 3 : résultats des principaux critères d’efficacité (variation à 12 semaines) Variation entre l’inclusion et la semaine 12  Placebo VAGIFEM 10 µg    Index de maturati vaginale*  - 9,3% † 4 = %  012 /5 n , ‡ /3,8%   591= n on §  -37% † /23,9% ‡ 2%3,/1 §   Valeur de la maturation vaginale ± écart type ||  n =102 n =195 6,5 ± 22,4 25 ± 26,2 pH vaginal – cotation moyenne ± écart type ¶ 1   n   -  2 10 = 0,± 4 0, 202= n  8± 3,1 -   n =177 Sévérité du symptôme le plus gênant ± écart type ** -0 9 9 ±,9  ± 0 1,2 6 =8 0,-  n    , *: p<0,001 entre groupes (ANCOVA) pour la variation de chaque type de cellules ; † : cellules parabasales ; ‡ : cellules intermédiaires ; § : cellules superficiell es ; || : p<0,001 entre groupes (ANCOVA) ; p<0,001 entre groupes (ANCOVA) ; ** : p=0,003 entre groupe (ANCOVA)   Tableau 4 : résultats des critères d’efficacité secondaires (variation à 52 semaines) Variation entre l’inclusion et la semaine 52  Placebo VAGIFEM 10 µg      n =1 n =198   Index de maturation vaginale moyen  - 8,4%*/4,9% 02 † 3/5,   % ‡  -36,1% * /23,1% † /13% ‡   Valeur de la maturation vagin  n =102 n = ale moyenne  5,9 ± 23,7 §  6,5 ± 25,  198  24 §   pH vaginal n =102 n =202 score de sévérité, cotation moyenne - 0,4 ± 0,8 §  - 1,1 ± 1 Symptôme le plus gênant || n =92 =186 n score de sévérité, cotation moyenne - 0,9 ± 0,9 - 1,2 ± 0,8 *: cellules parabasales ; † : cellules intermédiaires ; ‡ : cellules superficielles ; § : écart-type ; || : les deux symptômes les plus fréquemment mentionnés comme les plus gênants ont été sécheresse vaginale et dyspareunie.    3.2. Tolérance 3.2.1 Etude VAG-1850 Parmi les 29 patientes incluses, 23 ont présenté un ou plusieurs événements indésirables. Les plus fréquents ont été : céphalées (27,6%), nausées (13,8%), leucorrhées (13,8%) Aucune patiente n’a eu d’événement indésirable grave. Il n’y a pas eu d’interruption de traitement liée à un événement indésirable.       5/9  

 

3.2.2 Etude VAG-2195 Sur les 309 patientes randomisées, 4,8% dans le groupe placebo et 5,4% dans le groupe VAGIFEM 10 µg on arrêté l’étude en raison d’événements indésirables. Les événements indésirables les plus fréquents ont été : céphalées (12,6% des patientes dans le groupe placebo versus 7,3% dans le groupe VAGIFEM 10 µg) ; mycose (2,9% versus 8,3%) ; prurit vulvovaginal (1,9% versus 7,8%) ; écoulement vaginal (7,8% versus 5,9%) ; rhinopharyngite (6,8% versus 6,8%) ; douleurs dorsales (1,9% versus 6,8%) et diarrhée (0% versus 5,4%). Trois événements indésirables graves survenus dans le groupe VAGIFEM 10 µg ont été considérés comme liés probablement ou potentiellement au produit étudié : 1 adénocarcinome endométrial de stade II, 1 extrasystole ventriculaire et 1 cholécystite sur lithiase vésiculaire. Un cas d’hyperplasie endométriale complexe sans atypies a été diagnostiqué chez une patiente qui n’avait pris VAGIFEM 10 µg que pendant 9 jours.   3.2.3 Etude VAG-1748 3   Objectif  Evaluer la tolérance endométriale de VAGIFEM 10 µg.   Méthode  Etude ouverte non comparative   Principaux critères d’inclusion : - femmes ménopausées depuis au moins 2 ans, - âgées d’au moins 45 ans, - taux d’estradiol < 20 pg/ml et taux de FSH > 40 mUI/ml, - ayant au moins 3 symptômes urogénitaux d’atrophie , dont un d’intensité modérée ou sévère : sécheresse vaginale, irritation ou prurit vaginal et / ou vulvaire, douleur vaginale, dysurie, dyspareunie et saignements en cas d’activité sexuelle. - cytologie vaginale comprenant 5% ou moins de cellules superficielles, pH vaginal > 5, - épaisseur endométriale < 4mm à l’échographie endovaginale   Traitement : 1 comprimé vaginal par jour pendant 2 semaines puis 2 comprimés par semaine pendant 50 semaines.   Critère de jugement principal : Taux d’hyperplasie endométriale diagnostiquées sur biopsie d’endomètre en fin d’étude.   Statistiques : Selon les recommandations de l’EMA 4,  l’incidence des anomalies sur les biopsies d’endomètre (hyperplasie simple, avec atypies, cancer ou autres) doit être statistiquement inférieure à 2% après 1 an de traitement hormonal substitutif de la ménopause : la limite supérieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 95% de la fréquence observée des anomalies endométriales ne doit pas être supérieure à 2%. Pour une puissance d’au moins 80%, le nombre de sujets nécessaires à traiter pendant 1 an est de 300.   Résultats  Au total, 336 patientes ont été incluses, dont 292 ont terminé l’étude.    en e s était en L m e o s y   e p n a n ti e e   n d t e e   s 6   6 i , n 2 c   l ± u   s 9 e ,9 s     k é g t , a   i l e e n u t r    I â M g C é   e d s e 24,6 m  ± o   y 3,4 n   n k e g   / d m e 2     tel a’cneinnteé de leur ménopa  u e e s   u ro   p e d d i 2na,sl 9,5 ± 6,5 9,4 ± 5,9 ans.   3 Ulrich LSet al. Endometrial safety of ultra-low-dose Vagifem 10 µ g in postmenopausal women with vaginal atrophy. Climacteric 2010 ; 13 : 228-237 4 Guideline on clinical investigation of medicinal products for hormone replacement therapy of estroge n deficiency symptoms in postménopausal women. EMEA 2005

 

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        Toutes les patientes ont eu une biopsie d’endomètre à l’inclusion, et 283 à 52 semaines, dont 261 biopsies évaluables. Dans les autres cas, la biopsie n’a pas ramené de tissu (n=21) ou en quantité insuffisante (n=1). Il n’a pas été diagnostiqué d’hyperplasie ni de cancer de l’endomètre dans cette étude.   Les événements indésirables les plus fréquents ont été : rhinopharyngite (5,1% des patientes), céphalées (4,8%), infection urinaire (3,6%) ; 5,4% des patientes incluses ont arrêté l’étude en raison d’un événement indésirable. Aucun événement indésirable grave n’a été considéré comme lié au produit. Un décès a été considéré non imputable au produit étudié.   3.2.4 Analyse groupée des études VAG-2195 et VAG-1748 Le taux d’incidence des anomalies endométriales sur biopsies d’endomètres a été calculé sur les populations des 2 études groupées. Deux cas d’hyperplasie/carcinome ont été observés sous traitement : un adénocarcinome considéré comme probablement lié au traitement et un cas d’hyperplasie chez une patiente ayant pris le traitement pendant 9 jours. Le nombre de biopsies interprétables à 52 semaines était de 386. Le taux d’incidence des hyperplasies/cancers de l’endomètre était de 0,52% IC bilatéral à 95% : [0,06% ; 1,62%]   3.3. Conclusion Une étude de pharmacocinétique a montré une faible absorption systémique de l’estradiol, avec une importante variabilité interindividuelle. Les concentrations endométriales d’estradiol ne sont pas disponibles.   Au total, malgré la fréquence de la pathologie, seulement 645 patientes ont été incluses dans les études d’efficacité ; 541 ont été incluses dans les groupes traités dont 386 ont eu une biopsie d’endomètre évaluable à 1 an de traitement.   Dans une étude randomisée en double aveugle versus placebo ayant inclus 309 patientes, les variations moyennes entre l’inclusion et la 12 ème semaine de traitement pour les 3 critères de jugement principaux (index de maturation vaginale, cotation du pH vaginal et score du symptôme le plu if s f   é g re ê n n c a e n   t  s’ à e   s l t ’   in m cl a u in si t o e n n ) u   e o   n à t     la é   té 5  p è evéls éeecavAG V sulFIMEq ’uvacel  e em s .tnp aLiartemet placebo. Cette d 2 me  ertinenceaine de clinique de la quantité d’effet du seul critère de jugement principal clinique (score du symptôme le plus gênant à l’inclusion) est difficile à apprécier et en l’absence de comparaison avec un autre traitement indiqué dans le traitement de l’atrophie vaginale chez les femmes ménopausées, l’apport clinique de VAGIFEM ne peut être évalué.   Les événements indésirables les plus fréquents dans les 3 études ont été des céphalées.   L’effectif de l’étude de tolérance endométriale ayant été insuffisant, il a été groupé avec celui du groupe traité de l’étude versus placebo afin de déterminer l’incidence des anomalies endométriales (hyperplasies/ carcinomes) à 1 an sous traitement. Les patientes incluses étaient ménopausées en moyenne depuis 8 ans dans une étude et depuis 9 ans dans l’autre Un adénocarcinome et une hyperplasie ont été diagnostiqués, correspondant à une incidence de 0,52%, IC bilatéral à 95% : [0,06% ; 1,62%], résultat dans les limites des recommandations de l’EMA concernant le traitement hormonal substitutif de la ménopause.  

 

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4.

CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

  4.1. Service médical rendu L'atrophie vaginale due à un déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées peut entraîner une dégradation de la qualité de vie.   La spécialité entre dans le cadre d’un traitement symptomatique.   L’efficacité de VAGIFEM n’a pas été comparée à celle d’un comparateur actif alors qu’il existe des alternatives thérapeutiques. L’incidence des hyperplasies et cancers de l’endomètre calculée sur 386 biopsies d’endomètre effectuées à 52 semaines de traitement était dans les limites des recommandations de l’EMA pour un traite ment hormonal substitutif de la ménopause : 0,52% [0,06% ; 1,62%] (IC bilatéral à 9 5%). Cependant la tolérance, en particulier endométriale, de l’administration vaginale de 10 µg d’estradiol 2 fois par semaine à plus long terme n’est pas connue, notamment chez de s femmes ayant commencé le traitement peu de temps après leur ménopause (les p atientes incluses dans les études comportant une biopsie d’endomètre étaient ménopausée depuis 8 et 9,4 ans en moyenne). Dans ces conditions, le rapport efficacité/effets indésirables est faible, particulièrement en raison des incertitudes sur la tolérance à long terme, notamment au niveau de l’endomètre.   Intérêt de santé publique  Le fardeau de santé publique induit par l’atrophie vaginale chez les femmes ménopausées est faible.   Le traitement de l’atrophie vaginale ne constitue pas un besoin de santé publique. Au vu des données des essais disponibles et notamme nt en l’absence de données comparative versus les traitements existants, il n’en est pas attendu d'impact en termes de morbidité ou de qualité de vie pour VAGIFEM. De plus, la transposabilité des résultats à la pratique clinique n’est pas assurée du fait de l’incertitude sur la tolérance endométriale à long terme de cette spécialité (à base d’estradiol). En conséquence, il n'est pas attendu d'intérêt de santé publique pour la spécialité VAGI FEM dans cette indication.   Après la ménopause, un traitement hormonal substitutif (THS) peut être instauré chez les femmes souffrant de troubles du climatère (bouffées de chaleur, sécheresse vaginale…) avec un retentissement sur leur qualité de vie, si elles le souhaitent, à la dose minimale efficace, pour une durée la plus courte possible et dans le respect des précautions d’emploi et des contre-indications, avec une information claire sur les risques et une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque au moins une fois par an 5 . Chez les femmes qui ne prennent pas de traitement hormonal substitutif, ou chez qui les doses ne peuvent être augmentées, il peut être nécessaire, en cas de signes locaux, de traiter ou de compléter le traitement par l'ajout d'estrogènes administrés par voie locale. Toutefois, en l’absence de comparaison avec une des alternatives thérapeutiques disponibles dans le traitement par voie locale, cette spécialité ne peut être située dans la stratégie thérapeutique de l’atrophie vaginale chez les femmes ménopausées. Il existe des alternatives thérapeutiques. Au vu de ces éléments, la Commission de la Transparence considère que le service médical rendu par cette spécialitéest insuffisant justifier sa prise en charge par la solidarité pour nationale.      4.2. Recommandations de la Commission de la Transparence

  5 Afssaps « Traitement hormonal de la ménopause(THM) » Point d’information – février 2008  

 

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Avis défavorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans l’indication et posologie de l’AMM.  

 

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