MINISTERE DE L'ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE
Description
Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
MINISTERE DE L'ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE THÈSE DE DOCTORAT DE L'ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre Mention Systèmes intégrés, environnement et biodiversité Spécialité Génétique cellulaire et moléculaire Présentée par Charline LADROUE pour l'obtention du grade de Docteur de l'École Pratique des Hautes Études Caractérisation fonctionnelle de mutations des gènes VHL et PHD2 identifiées chez des patients atteints de polyglobulies congénitales ou de la maladie de von Hippel-Lindau. Soutenue le 1er Juillet 2010 devant le jury suivant composé de : Pr Jean-François Jeannin Président Dr Sylvie Hermouet Rapporteur Pr Eric Solary Rapporteur Dr Nathalie Mazure Examinateur Dr Betty Gardie Co-directeur de Thèse Pr Stéphane Richard Directeur de Thèse Laboratoire EPHE de Génétique Oncologique Institut de Cancérologie Gustave Roussy 114 rue Edouard Vaillant 94800 Villejuif LISTE DES ABRÉVIATIONS..................................................................................................... 4 INTRODUCTION....................................................................................................................... 8 1.... LA RÉPONSE TISSULAIRE À L'HYPOXIE............................................................................................................................. 8 1.1 LA PHYSIO-PATHOLOGIE DE L'HYPOXIE............................................................................................................................... 9 1.2 LE FACTEUR INDUCTIBLE PAR L'HYPOXIE (HIF)............................................................................................................ 10 1.2.1 Les différentes sous- EPHE Banque de Monographies SVT 1
MINISTERE DE L'ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE THÈSE DE DOCTORAT DE L'ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre Mention Systèmes intégrés, environnement et biodiversité Spécialité Génétique cellulaire et moléculaire Présentée par Charline LADROUE pour l'obtention du grade de Docteur de l'École Pratique des Hautes Études Caractérisation fonctionnelle de mutations des gènes VHL et PHD2 identifiées chez des patients atteints de polyglobulies congénitales ou de la maladie de von Hippel-Lindau. Soutenue le 1er Juillet 2010 devant le jury suivant composé de : Pr Jean-François Jeannin Président Dr Sylvie Hermouet Rapporteur Pr Eric Solary Rapporteur Dr Nathalie Mazure Examinateur Dr Betty Gardie Co-directeur de Thèse Pr Stéphane Richard Directeur de Thèse Laboratoire EPHE de Génétique Oncologique Institut de Cancérologie Gustave Roussy 114 rue Edouard Vaillant 94800 Villejuif LISTE DES ABRÉVIATIONS..................................................................................................... 4 INTRODUCTION....................................................................................................................... 8 1.... LA RÉPONSE TISSULAIRE À L'HYPOXIE............................................................................................................................. 8 1.1 LA PHYSIO-PATHOLOGIE DE L'HYPOXIE............................................................................................................................... 9 1.2 LE FACTEUR INDUCTIBLE PAR L'HYPOXIE (HIF)............................................................................................................ 10 1.2.1 Les différentes sous- EPHE Banque de Monographies SVT 1
- hypoxie
- cut cut
- bhlh hélice-boucle-hélice
- growth factor
- régulation
- caractérisation fonctionnelle de mutations des gènes vhl
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Informations
| Publié par | profil-zyak-2012 |
| Publié le | 01 juillet 2010 |
| Nombre de lectures | 125 |
| Langue | Français |
Extrait
MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE THÈSE DE DOCTORAT DE L’ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre Mention Systèmes intégrés, environnement et biodiversité Spécialité Génétique cellulaire et moléculaire Présentée par Charline LADROUE pour l’obtention du grade de Docteur de l’École Pratique des Hautes Études Caractérisation fonctionnelle de mutations des gènesVHLetPHD2 identifiées chez des patients atteints de polyglobulies congénitales ou de la maladie de von Hippel-Lindau.
Soutenue le 1erJuillet 2010 devant le jury suivant composé de :
Président Rapporteur Rapporteur Examinateur Co-directeur de Thèse Directeur de Thèse
Pr Jean-François Jeannin Dr Sylvie Hermouet Pr Eric Solary Dr Nathalie Mazure Dr Betty Gardie Pr Stéphane Richard Laboratoire EPHE de Génétique Oncologique Institut de Cancérologie Gustave Roussy 114 rue Edouard Vaillant 94800 Villejuif stephane.richard@u-psud.fr LISTE DES ABRÉVIATIONS..................................................................................................... 4 INTRODUCTION....................................................................................................................... 8 1.... 8....................................................................IX.EYHOP........................................................ALPÉR ESNOIS TLASUE IRL’À 1.1 LA PHYSIO-PATHOLOGIE DE L’HYPOXIE............................................................................................................................... 9 1.2 LE FACTEUR INDUCTIBLE PAR L’HYPOXIE (HIF)............................................................................................................ 10 1.2.1 Les différentes sous-
unités............................................................................................................................................... 10 1.2.1.1 HIF1a............................................................................................................................................................................ 10 1.2.1.2 HIF2a............................................................................................................................................................................ 10 1.2.1.3 HIF3a............................................................................................................................................................................ 11 1.2.1.4 HIFb ou ARNT............................................................................................................................................................. 11 1.2.2 Régulation de l’expression de HIF................................................................................................................................. 12 1.2.2.1 Régulation de la transcription de HIF1a et HIF2a.......................................................................................... 12 1.2.2.2 Régulation de la traduction de HIF1a en normoxie........................................................................................ 12 1.2.2.3 Mécanismes de traduction de HIF1a en hypoxie............................................................................................. 13 1.2.3 Modifications post -traductionnelles de HIFa dépendantes de l’oxygène......................................................... 15 1.2.3.1 La voie HIF/VHL......................................................................................................................................................... 15 1.2.3.2 Les régulateurs de la voie de dégradation HIF/VHL......................................................................................... 16 1.2.3.3 Régulation par dé-ubiquitination..... .................................................................................................................... 16 1.2.3.4 Régulation par sumoylation................................................................................................................................... 16 1.2.4 Dégradation de HIF indépendante de pVHL et de l’oxygène.................................................................................. 17 2. LES PRINCIPAUX RÉGULATEURS DE HIFA.............................................................................................................0.... 2.......... 2.1 VHL (VON HIPPEL-LINDAU)...................................................................................................................................................... 20 2.1.1 Le gène VHL02 ........................................................................................................................................................................... 2.1.2 Régulation de l’expression de VHL........................................................................................................................ 20........ 2.1.3 Fonctions de pVHL............................................................................................................................................................. 21 2.1.3.1 Rôle de pVHL dans la réponse tissulaire à l’hypoxie...................................................................................... 21 2.1.3.2 Maintien du cil primaire.......................................................................................................................................... 21 2.1.3.3 Contrôle de la matrice extracellulaire.................................................................................................................. 22 2.1.3.4 Régulation de l’apoptose........................................................................................................................................ 23 2.1.3.5 Régulation de l’activité transcriptionnelle........................................................................................................ 24 2.2 PHD (PROLYL HYDROXYLASE DOMAIN PROTEIN)......................................................................................................... 24 2.2.1 Structure des prolines hydroxylases............................................................................................................................. 24 2.2.2 Régulation des PHDs.......................................................................................................................................................... 25 2.2.3 Localisation des PHDs....................................................................................................................................................... 26 2.2.4 Fonctions des PHDs............................................................................................................................................................ 26 2.2.4.1 Fonction
d’hydroxylation...................................................................................................................................... 26 2.2.4.2 Rôle dans la différenciation cellulaire................................................................................................................. 28 2.2.4.3 Régulation de l’apoptose........................................................................................................................................ 28 2.2.4.4 Régulation de l’activité transcriptionnelle........................................................................................................ 29 2.3 FIH (FACTOR INHIBING HIF).................................................................................................................................................... 30 2.3.1 Structure de FIH................................................................................................................................................................... 30 2.3.2 Régulation de FIH............................................................................................................................................................... 30 2.3.3 Fonction de FIH................................................................................................................................................................... 31 2.4 RÉGULATION PAR L’OXYGENE............................................................................................................................................... 31 2.4.1 Les dioxygénases sont des capteurs de l’oxygène.................................................................................................... 31 2.4.2 Régulation de HIF en fonction de l’oxygène.............................................................................................................. 32 2.4.3 Les régulateurs des dioxygénases.................................................................................................................................. 33 2.4.3.1 Le 2-oxoglutarate....................................................................................................................................................... 33 2.4.3.2 Fer et ascorbate........................................................................................................................................................... 33 2.4.3.3 L’oxyde nitrique........................................................................................................................................................ 33 2.4.3.4 Les espèces réactives de l’oxygène....................................................................................................................... 34 2.4.3.5 Le fumarate et le succinate....................................................................................................................................... 34 3. HIF ET TUMORIGENÈSE................................................................................................................................................................ 35 3.1 ACTIVATION DE HIF DANS LES TUMEURS......................................................................................................................... 35 3.2 IMPLICATION DE HIF DANS LES TUMEURS....................................................................................................................... 36 3.2.1 Angiogenèse......................................................................................................................................................................... 36 3.2.2 Métabolisme......................................................................................................................................................................... 37 3.2.3 Régulation du pH................................................................................................................................................................ 38 3.2.4 Autophagie............................................................................................................................................................................ 38 3.2.5 Prolifération.......................................................................................................................................................................... 39 3.2.6 La transition épithélio-mésenchymateuse................................................................................................................... 39 3.2.6.1 L’invasion cellulaire................................................................................................................................................. 40 3.2.6.2 La différenciation....................................................................................................................................................... 41 3.2.7 HIF1a et l’inhibition tumorale....................................................................................................................................... 42 4. MALADIES HÉRÉDITAIRES LIÉES A DES DÉRÉGULATIONS DE LA VOIE HIF................................................... 43 4.1 PRÉDISPOSITIONS AU DÉVELOPPEMENT DE TUMEURS............................................................................................... 43 4.1.1 La maladie de von Hippel-
Lindau................................................................................................................................... 43 4.1.1.1 Mutations germinales du gène VHL et corrélation génotypes/phénotypes.............................................. 44 4.1.1.2 Rôle de HIF1a versus HIF2a dans le développement des cancers du rein................................................ 45 4.1.1.3 Modèle de développement des phéochromocytomes...................................................................................... 47 4.1.1.4 Modèles murins.......................................................................................................................................................... 48 4.1.2 Maladies liées aux mutations des enzymes du cycle de Krebs............................................................................... 49 4.2 LES POLYGLOBULIES................................................................................................................................................................. 50 4.2.1 Polyglobulie primitive...................................................................................................................................................... 50 4.2.1.1 Mutations germinales du récepteur à l’EPO....................................................................................................... 50 4.2.1.2 Mutations de JAK2 et polyglobulies de Vaquez acquises............................................................................. 51 4.2.2 Polyglobulies secondaires dues à des dérégulations de la voie HIF.................................................................... 51 4.2.2.1 Polyglobulies de type Chuvash liées à des mutations de VHL.................................................................... 51 4.2.2.1.1 Manifestations cliniques............................................................................................................................... 51 4.2.2.1.2 Modèles murins................................................................................................................................................ 52 4.2.2.2. Polyglobulies liées à des mutations de PHD2.................................................................................................. 52 4.2.2.2.1 Manifestations cliniques............................................................................................................................... 52 4.2.2.2.2 Modèles murins................................................................................................................................................ 53 4.2.2.3 Polyglobulies dues aux mutations de HIF2A.................................................................................................... 54 4.2.3 Polyglobulie secondaire acquise.................................................................................................................................... 54 4.2.4 Polyglobulie idiopathique............................................................................................................................................... 55 RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES................................................................................... 56
17AAG 2-OG 4E-BP1, 4E-BP2 et 4E-BP3 5’TOP Ac ADM ADN aPKC ARD1 (N-acétyltransférase) ARN AVC
LISTE DES ABRÉVIATIONS
17-(allylamino)-17-déméthoxygeldanamycin 2-oxoglutarate 4E-binding proteins 1, 2 et 3 5’ terminal oligopyrimidine tract -Anticorps Adrénomédulline Acide désoxyribonucléique Protéine kinase C atypique Arrest-defective-1 Acide ribonucléique Accidents vasculaires cérébraux
bHLH C3orf10 CAIX CBP CCND1 CDP/Cut cellules ES cellules hES C-TAD CTGF CXCR4 DMOG DUB EBV eEF2K Egl9 EGLN eIF EloB EloC EPAS1 EPO ERK FANCD2 FH FIH FOXO4 Glut-1 GSK3 HA Hb Hek HGFR HIF HLRCC HPGL HPH1-3 HRE HSP90 ICD IFT
Hélice-boucle-hélice Chromosome 3 open reading frame 10 ou HSPC300 Carbonic anhydrase IX CREB binding protein Gène de la cycline D1 Cut Like Homeodomain Protein Cellules souches embryonnaires Cellules ES humaines Domaine de transactivation C-terminal Connective tissue growth factor Chemokine receptor 4 Diméthyloxalylglycine De-ubiquitylating enzyme Epstein Barr Virus Eukaryotic elongation factor 2 kinase Egg Laying defective Egl9 homologue Eukaryotic translational Initiation Factor Elongine B Elongine C Endothelial PAS Domain Protein 1 ou HIF2A Erythropoïétine Extracellular signal-regulated kinase Fanconi anemia, complementation group D2 Fumarate Hydratase Factor inhibing HIF Fork-head box 4 Transporteur du glucose 1 Glycogen synthetase kinase 3 Hémagglutinine Hémangioblastomes Human embryonnic kidney Hepatocyte growth factor receptor Hypoxia Inducible Factor Hereditary Leiomyomatosis Renal-Cell Cancer Hereditary Paraganglioma, paragangliomes familiaux HIFa prolyl hydroxylase Eléments de réponse à l’hypoxie Heat-shock protein 90 Intracellular domain Intra Flagellar Transport
IPAS IRE IRES IRP2 JAK2 LLB LOH LOX LOXL MCT-4 MITF MMP MNK Morg1 mTOR NDRG-1 NF1 NGF NHE NLS NO N-TAD ODD ou ODDD OS-9 PAI-1 PAS PCR PDGF-b PERK PFA PG PH PHD PHD1 ou EGLN2 ou encore HPH3 PHD2 ou EGLN1 ou HPH2 PHD3 ou EGLN3 ou HPH1 Phéo PI3K PKCz PTB pVHL
Inhibitory domain PAS protein Iron Response Elements Internal-Ribosome-Entry-Site Iron regulatory protein 2 Janus Kinase2 Lignées lymphoblastoïdes Loss of heterozygotie, perte d’hétérozygotie Lysyl oxidase Lysyl oxidase-like MonoCarboxylate Transporter 4 Microphtalmia Associated Transcription Factor Matrix métalloprotéases MAPK kinases Map organizer 1, une protéine WD-repeat Mammalian target of rapamycin N-myc downstream regulated 1 Neurofibromine 1 Nerve growth factor Na+/H+ Exchanger Signal de localisation nucléaire Oxyde nitrique Domaine de transactivation N-terminal Domaine de dégradation dépendant de l'oxygène Ostéosarcome 9 Plasminogen activator inhibitor-1 PER-ARNT-SIM Polymerase chain reaction Platelet-derived growth factor B Endoplasmic reticulum (ER) kinase PKR-like ER kinase Para-formaldéhyde Polyglobulie prolyl hydroxylase Prolyl Hydroxylase Domain Protein Prolyl Hydroxylase Domain Protein 1 Prolyl Hydroxylase Domain Protein 2 Prolyl Hydroxylase Domain Protein 3 Phéochromocytome Phosphatidylinositol-3-kinase-Akt ; PtdIns3K-Akt Protein kinase C z Polypyrimidine tract-binding protein Protéine von Hippel-Lindau
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