Autoimmunite referentiel cours

Régis Josien

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DCEM1 - Immunologie 2008-2009      Cours n°15 :    AUTOIMMUNITE – Mécanismes physiopathologiques    Adapté de :  Immunobiologie, Janeway, Travers, Walport et Schlomchik Chapitre 8 Pages 557-596      Enseignant: Régis Josien, INSERM U643, ITERT [e-mail]

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PLAN  Introduction  1. Principes généraux  1.1. Notion de discrimination entre le soi et le non soi 1.2 Classification des maladies auto-immunes 1.3 Mécanismes immunopathologiques impliqués dans lautoimmunité : apport des modèles expérimentaux 1.4 Les MAI sont des maladies chroniques  2. Les mécanismes de la tolérance au soi et leurs limites  2.1 Lautoréactivité est physiologique 2.2 Tolérance centrale 2.3 Tolérance périphérique  3. Facteurs génétiques et environnementaux de lautoimmunité  3.1 Facteurs génétiques  a. Rôle des gènes du CMH (HLA)  b. Autres gènes de prédisposition 3.2. Rôle des toxiques environnementaux et des médicaments 3.3. Rôle des agents infectieux  4. Mécanismes pathogéniques effecteurs   4.1 Notions dhypersensibilités et classifications 4.2 Auto-anticorps a. Dirigés contre des auto-antigènes cellulaires - Anticorps anti-cellules sanguines - Anticorps anti-cellules tissulaires - Anticorps anti-récepteur b. Dirigés contre des auto-antigènes extracellulaires - Hypersensibilité de type II - Hypersensibilité à complexes immuns (type III) (ex : Lupus) 4.3 Rôle des lymphocytes T  5. Notion de maladie auto-inflammatoire     

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Introduction ( Figure 3 )  La particularité des réponses autoimmunes tient dans le fait que lAg est un Ag du soi (autoAg)non dun agent infectieux. et Les maladies autoimmunes (MAI) se définissent comme des pathologies dues à des lésions provoquées par une réponse immune spécifique contre des autoAg. Le type de MAI dépend de la nature de lautoAg (spécifique dorgane (ex : insuline) ou systémiquechromatine).(ex :  Il existe des mécanismes detolérance immunitaire empêchant normalement linitiation de réponses autoimmunes. Lapparition de MAI implique donc un mécanisme initial derupture de tolérance le plus souvent favorisé par desgènes de susceptibiliténotamment au niveau du CMH.Les MAI évoluent de façon chroniquemenant à la destruction du tissu cible et parfois à la perte de sa fonction.Les premiers symptômes apparaissent parfois de nombreuses années après le déclenchement de la réponse immunitaire autoimmune (ex : diabète). Les mécanismes effecteurs varient avec une dominante humorale (autoAc) ou cellulaire (lympho T). Néanmoins, il faut considérer que lensemble de la réponse immunitaire spécifique (CPA, lympho T, lympho B) est le plus souvent impliquée.  1. Principes généraux  1.1 Notion de discrimination entre le soi et le non soi  A la fin du XIX siècle, Paul Ehrlich (1854-1915) proposa la théorie connue sous le nom de  horror autotoxicus » impliquant que le système immunitaire ne produit pas d  autotoxines » contre nos propres constituants limitant ainsi lapparition de manifestations autoimmunes.  Le principe fondamental qui empêche le système immunitaire de sattaquer à nos propres tissus repose sur la discrimination entre le soi et le non soi. En fait, les différences entre le soi et le non soi sont assez subtiles, notamment pour un lympho T, etil ny apas de véritable signature moléculaire du soi. Le système immunitaire utilise en fait une combinaison de signaux associés au soi: le soi peut correspondre aux molécules reconnues par les lymphocytes immatures et cette reconnaissance entraîne leur mort ou inactivation ; la concentration en Ag du soi est constante et en général élevée ; les Ag du soi sont présentés normalement en labsence de signaux de costimulation (pas de ligands de TLR) et cette reconnaissance entraîne linactivation du lymphocyte. Aucun de ces systèmes de contrôle nest parfait et il existe donc des points de contrôle (check points) additionnels permettant de limiter les réponses autoimmunes et cest le cas notamment des lymphocytes T dits régulateurs.   1.2 Classification des maladies auto-immunes  ème Laprévalence des MAI dans la population générale est de6 à 7 pour 100(3 grand processus pathologique). Les MAI graves sont cependant plus rares. Lincidence et la prévalence de quelques MAI sont indiquées dans laFigure 5. Il est habituel de classer les MAI enmaladies spécifiques dorganeet enmaladies systémiques(ex dansfigure 6)en fonction dudegré de spécificité tissulaire de lautoAg impliqué. Plusieurs MAI peuvent parfois affecter un même patient et ces maladies peuvent également être regroupé (ex : atteinte thyroïdienne autoimmune et vitiligo, ou lupus et syndrome de Sjögren). Tous les organes ou tissus peuvent être touché par une atteinte autoimmune, mais certains dentre eux le sont plus souvent comme les glandes endocrines.  1.3 Mécanismes immunopathologiques impliqués dans lautoimmunité : apport des modèles expérimentaux  La mise en évidence des mécanismes effecteurs des MAI nest pas toujours aisée. Dans certaines maladies comme le Lupus, les autoAc semblent jouer un rôle prédominant alors que dans dautres comme le diabète ce sont plutôt les lympho T. Au-delà de la compréhension de la physiopathologie de ces maladies, la mise en évidence de ces mécanismes est importante pour la recherche de traitements spécifiques et efficaces.  La détection dautoAc ou de lymphocytes spécifiques dAg du soi nimplique pas nécessairement leur rôle pathogénique. La meilleure preuve de la nature autoimmune dune maladie est obtenue quand la maladie peut être transférée par des autoAc ou des lympho T autoréactifs dun individu malade à un individu sain. Dans le cas de la myasthénie, par exemple, il est possible de reproduire la maladie chez la souris par injection de sérum dun patient atteint (Figure 7 et 8). Dans le modèledencéphalopathie allergique expérimentale(EAE) induite par

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linjection de lautoAg protéine basique de la myéline (MBP) avec un adjuvant, il est possible de transférer la maladie à une souris saine par des lympho T dune souris malade (Figure 9). Contrairement aux autoAc, le transfert de cellules T nécessite une compatibilité dans les molécules du CMH. En pratique,le transfert dautoAc de type IgG peut avoir lieu durant la grossesse et entraîner une pathologie autoimmune chez le fœtus et le nouveau-né (Figure 10). Cest le cas par exemple des Ac anti-récepteur de la TSH responsable de lamaladie de Basedow qui peuvent entraîner une hyperthyroïdie néonatale ou encore des anticorps anti-SSA (anti- ARN) dans lesyndrome de Sjögrenqui peuvent entraîner des troubles de conduction et auriculo-ventriculaire et des érythèmes chez le nouveau-né. Les réponses auto-immunes, comme les réponses aux pathogènes, impliquent lensemble de la réponse à savoir la présentation dautoAg par des cellules dendritiques, la reconnaissance par des lympho T qui aident les lympho B à produire des autoAc(Figure 11).Le rôle des lympho T est dailleurs majeurdans de nombreuses MAI, même sils ne sont pas directement pathogéniques. En effet, les autoAc pathogéniques sont le plus souvent T-dépendants. Comme pour toute réponse immunitaire lactivation de ces cellules T nécessitent deux signaux, le premier correspondant dans ce cas à la reconnaissance dun peptide du soi, le deuxième au signal de costimulation dont lexpression est contrôlée par limmunité innée (rôle des TLR++)  1.4 Les MAI sont des maladies chroniques  Les mécanismes initiateurs des réponses autoimmunes sont très mal connus. Linflammation initiale de lorgane ou du tissu cible pourrait être dorigine virale ou toxique. La particularité des autoAg est quils sont souvent présents en grandes quantités, surtout sils sont ubiquitaires, et quils ne peuvent donc être éliminé facilement. Or lélimination de lAg est un des buts de la réponse immunitaire en général. Ceci explique notamment queles MAI évoluent sur un mode inflammatoire chronique.Cette inflammation chronique entraîne la libération de nouveaux Ag ou épitopes (dits  cryptiques ») qui sont normalement non vus » par le système immunitaire (on parle de séquestration antigénique) et qui amplifient et perpétuent la réponse inflammatoire (Figure 12) (cercle vicieux).La réaction autoimmune a donc tendance à se diversifier avec le temps. Ainsi, une réponse initiale contre un épitope unique peut mener à une réponse autoimmune plus large contre de nouveaux épitopes. Il sagit du phénomène d epitope spreading» (Figure 13 et 14).  2. Les mécanismes de la tolérance au soi et leurs limites   Nous rappellerons ici brièvement les mécanismes immunologiques de la tolérance qui ont été vus durant le cours n°9 et détaillerons comment une défaillance de ces mécanismes peut induire une réponse autoimmune. (Figure 15).Le système immunitaire comprend un certain nombre de points de contrôle indépendants et successifs ( check points ») qui doivent empêcher quune réaction autoimmune pathologique se développe. La nécessité de ces points de contrôle est inhérente à la nature même de la réponse immunitaire spécifique (Figure 16). En effet, lautoréactivité et lautoimmunité sont des conséquences directes de lextrême diversité du répertoire des récepteurs dAg des lymphocytes dont la génération est initialement aléatoire, et du fait que la sélection positive des lymphocytes T dans le thymus implique une certaine reconnaissance du soi (CMH). Le meilleur moyen de prévention des MAI serait donc de supprimer la réponse spécifique au prix de risques infectieux majeurs. Contrairement aux maladies infectieuses, le coût en termes dévolution des espèces des MAI est néanmoins minime et ceci dautant plus quelles apparaissent le plus souvent après la puberté. Etant donné le rôle central des lympho T CD4 dans les réponses immunitaires en général et plus spécifiquement dans les réponses autoimmunes, les mécanismes de tolérance au soi doivent concerner essentiellement ces cellules.  2.1 Lautoréactivité est physiologique (Figure 17)  Il existe chez tout individu des lympho T autoréactifs de faible affinité qui ont échappé à la sélection négative thymique mais dont lactivation est contrôlée. Expérimentalement chez lanimal, ces lympho peuvent être activés par linjection dautoAg en présence dun adjuvant et induire une MAI.  On peut également mettre en évidence dans le sérum des sujets sains des autoAc appelés autoAc naturels dont lapparition ne dépend pas dune immunisation. Ces autoAc dont le rôle est discuté présentent plusieurs caractéristiques :

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 - ils sont polyspécifiques  - ils sont de faible affinité  - ce sont des IgM  - leurs gènes sont en position germinale (pas de réarrangement).  2.2 Tolérance centrale  A un stade immature, les lympho exprimant un récepteur dAg auto- réactif de haute affinité sont éliminés (délétion) ou inactivés (anergie). Les lympho B, mais non les lympho T, peuvent de plus ré-éditer un nouveau récepteur (receptor editing) non autoréactif.  Dans le thymus, le facteur de transcriptionAIREregulator) qui (autoimmune est exprimé par les cellules épithéliales médullaires, permet lexpression de gènes dont le produit nest spécifiquement retrouvé que dans certains tissus périphériques (ex : insuline) et permet ainsi la délétion clonale des lymphocytes spécifiques de ces autoAg (Figure 18). Le rare syndrome depolyendocrinopathie autoimmune de type 1 ou APECED (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis- ectodermal dystrophy) est une maladie autosomique récessive due à une mutation du gène AIRE (Figure 19). Ce syndrome associe de nombreuses atteintes autoimmunes (diabète, anémie de Biermer, insuffisance gonadique, hypothyroïdie, insuffisance surrénale, vitiligo) et une candidose.  2.3 Tolérance périphérique (Figure 20)  a. Ignorance Certains lympho autoréactifs sont dits  ignorants » car ils nont pas accès dans les conditions normales à leur Ag spécifique. Cependant, dans certaines circonstances pathologiques comme durant uneinfection, lAg devient accessible. Un autre exemple de la limite de lignorance est celui oùlautoAg est un ligand de TLR (cf. cours n°2, Immunité innée). Le TLR9 reconnaît des séquences CpG retrouvées en grandes quantités dans lADN bactérien, mais qui peuvent également être présentes dans notre propre ADN. Cependant, le fait que le TLR9, qui est notamment exprimé par les lympho B, soit localisé dans des compartiments endosomiaux et que lADN ne soit présent dans le milieu extracellulaire quen très faible quantité empêche lactivation de ces cellules. En cas dapoptose massive et dune absence délimination efficace des cellules apoptotiques, des lympho B  ignorants » spécifiques dautoAg présents dans la chromatine peuvent internaliser des fragments de chromatine qui vont alors être reconnus par le TLR9. Ces deux signaux (reconnaissance par le BCR et activation TLR) peuvent entraîner lactivation du lympho B (Figure 21). Ce phénomène semble jouer un rôle important dans lelupus4.1.b). Dune façon plus générale, le rôle des TLR dans (cf. linitiation des réponses autoimmunes est probablement très important. Une réponse autoimmune transitoire anti-myocarde peut également se produire à la suite dun infarctus en raison de la libération de grandes quantités dantigènes intracellulaires qui vont alors activer des lymphocytes  ignorants ». Les autoantigènes présents dans les organes dits immuno-privilégiés (cf. cours n°9) sont également ignorés, mais peuvent néanmoins devenir la cible dune réponse autoimmune (voir lexemple de lophtalmie sympathiqueFigure 22).  b. Cellules régulatrices ou suppressives Les réponses autoimmunes sont sous le contrôle de lympho T dits régulateurs ou suppresseurs. Les plus importants pour le contrôle de lautoimmunité sont les lymphocytes T régulateurs naturelsencore appelésTreg. Ces Treg expriment un TCRαβ + + et constitutivement la chaîneαdu récepteur à lIL-2 ou (T CD4 CD25 ). Ils représentent 5% des lymphocytes T CD4 totaux chez tout individu. Ces cellules T sont spécifiques dAg du soi et lorsquelles sont activées, sont capables de supprimer les réponses autoimmunes agressives des autres lympho T autoréactifs (Figure 23). Leur mécanisme daction nest pas clairement établi. Leur génération est dépendante du facteur de transcriptionFOX-P3. Une mutation de FOX-P3 est responsable du raresyndrome IPEXune associant polyendocrinopathie et une atteinte intestinale inflammatoire.  

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 c. Anergie (Figure 24) Les lympho T naïfs rencontrant leur Ag en labsence de signaux de costimulation sont inactivés nd de façon durable. Ils sont anergisés. Ce phénomène se produit essentiellement dans les organes lymphoïdes 2 dans lesquels des autoAg tissulaires sont présentés constitutivement par certaines DC immatures. Le rôle physiologique de lanergie nest pas très clair, mais lanergie peut être levée en présence de forte concentration dIL-2, une situation qui peut survenir lors dune réponse inflammatoire ou anti-infectieuse.  d. Déviation immune (Figure 24 + Les lympho T CD4 peuvent se différencier durant une réponse immunitaire en Th1 producteur dIFN-γet de TNF-α, Th2 producteur dIL-4, IL-5, IL-10 et IL-13 (cf. ED n° 6 et 7), responsable respectivement de la réponse cellulaire et la réponse humorale ou Th17 producteur dIL-17. Comme pour les réponses anti-infectieuses, les MAI peuvent être soit de type Th1, Th2 ou Th17. Par exemple, le diabète type 1 est associé à une réponse Th1 alors que la production dautoAc dans le lupus est associée à une réponse Th2. Comme les réponses Th1 et Th2 sinhibent mutuellement, un changement de profil de cytokine des cellules T CD4 (déviation immune) peut parfois permettre de contrôler la réponse autoimmune. LIL-10 produite par les cellules Th2 par exemple a un puissant effet anti-inflammatoire et supprime la réponse Th1.  e. Epuisement/contraction clonale (Figure 24 Le dernier mécanisme de tolérance périphérique correspond en fait à lensemble des propriétés intrinsèques des lympho qui tendent à limiter leur prolifération et activation. Ce phénomène de contraction clonale est nécessaire pour arrêter toute réponse immunitaire et implique lapoptose des lympho activés (activation- induced cell death, AICD). Une anomalie dans les voies de signalisation de lapoptose (mutation de Bcl-2 ou de Fas par exemple) peut ainsi être la cause dautoimmunité ou autoinflammation spontanée souvent en association avec un syndrome prolifératif. Dune manière générale, les syndromes lymphoprolifératifs B saccompagnent souvent de la production dautoAc qui peuvent être ou non pathogèniques (anémie hémolytique auto-immune par exemple).   3. Facteurs génétiques et environnementaux de lautoimmunité   Les MAI sont le plus souvent des maladies multifactoriellesimpliquent une et interaction entre facteurs génétiques et certains facteurs environnementaux comme les infections ou des toxiques (Figure 25). Il faut noter quelincidence des MAI, en général, augmente aveclâge.  3.2 Facteurs génétiques  Il existe une susceptibilité génétique au développement de MAI. Bien quil existe de rare cas de pathologies monogéniques, la plupart des MAI sont polygéniques. Lesexe est un facteur de risque génétique important: en effetde nombreuses MAI sont plus fréquentes chez la femme que chez lhomme (Figure 27). De nombreux gènes de susceptibilité ont été mis en évidence par lesétudes cliniques de concordance de maladies entre paires de jumeaux monozygotes par rapport aux jumeaux dizygotes (Figure 26). Ces études indiquent de plus que le taux de concordance entre jumeaux monozygotes nest jamais de 100%, soulignant le rôle des facteurs environnementaux.  a. Rôle des gènes du CMH (HLA) Les gènes du CMH sont les plus importants gènes de prédisposition aux MAIavec un rôle prédominant des molécules declasse II(Figure 27). Certains allèles ont de plus un rôle protecteur, comme par exempleHLA-DR2le pour diabète de type 1. Dans certains cas, lassociation avec un phénotype HLA correspond à un déséquilibre de liaison avec un gène localisé au sein de la région CMH : cest le cas par exemple de lassociation du phénotypeHLA-DR3/DR4 avec le diabète de type 1qui est en fait dû à un déséquilibre de liaison avec certaines allèlesDQβ. Le déséquilibre de liaison peut également concerner un gène de la région CMH, mais qui nest pas un gène de molécule HLA. Cest le cas par exemple de certaines fractions du complément (C4, C2). Le mécanisme daction de cette susceptibilité génétique liée aux molécules HLA nest pas clairement établi. Néanmoins, il faut se rappeler que le rôle des molécule HLA est de présenter des peptides antigèniques aux lympho T. Ainsi certains allèles HLA pourraient présenter plus facilement certains peptides

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autoantigéniques aux lympho T autoréactifs. La deuxième explication est que certains allèles HLA pourraient présenter moins efficacement certains peptides autoantigéniques limiter ainsi la sélection négative.  b. Autres gènes de prédisposition (Figure 28)  Les autres gènes de prédisposition sont moins bien connus. Ils sont le plus souvent mis en évidence chez lanimal après invalidation. Il existe de rares exemples de MAI monogénique) : - syndrome APECED et gènen AIRE - syndrome IPEX et gène FOX-P3 - syndrome ALPS (autoimmune lymphoproliferative syndrome, phénotype lupique) et gène Fas. Certains gènes de prédisposition codent pour des molécules impliquées dans lélimination des complexes immuns et des cellules apoptotiques et sont associés à des syndromes lupiques(fractions du complément C1q, C2, C4; mannose-binding lectine (MBL) : DNAase I). Des gènes de certaines cytokines (TNF-α) et des gènes impliqués dans la signalisation intracellulaire pourraient également jouer un rôle.  a. Rôle des toxiques environnementaux et des médicaments  Certains médicaments peuvent être à lorigine de réactions autoimmunes qui sont néanmoins rarement pathogéniques. Par exemple le procaïnamide, des béta-bloqueurs peuvent chez un nombre limité de patients entraîner lapparition dautoAc de type anti- nucléaires similaires à ceux qui sont retrouvés au cours du lupus rarement accompagnés de signes cliniques. Certains métaux lourds (mercure, sels dor) peuvent également induire des pathologies autoimmunes à autoAc dans des modèles expérimentaux. Les mécanismes daction invoqués sont : réaction croisée du médicament avec un autoAg; modification chimique de lautoAg le rendant immunogénique (haptènisation) ; activation polyclonale des B.  b. Rôle des agents infectieux  Le rôle de certains agents infectieux comme facteur déclenchant a été prouvé dans un nombre limité de MAI. Ce rôle est important à comprendre car sa mise en évidence peut conduire à des mesures thérapeutiques ou préventives spécifiques (vaccination, antibiotiques, antiviraux). Il est aisé de comprendre comment une infection et linflammation qui laccompagne peuvent mener à une réponse autoimmune notamment en cas de lésions tissulaires importantes qui peuvent exposer de nouveaux autoAg. Il est possible quun certain degré dautoimmunité soit commune au cours des infections, mais que cette réaction soit transitoire. Chez certains individus génétiquement prédisposés, certaines infections pourraient cependant favoriser lémergence dune réaction autoimmune prolongée et donc dune MAI . Il est important de se souvenir que les pathogènes expriment certains motifs moléculaires qui sont reconnus par lesTLR et que cette reconnaissance induit lexpression des molécules de costimulation nécessaire à lactivation des lympho T, y compris les lympho T autoréactifs .   a. Mimétisme moléculaire Certains pathogènes expriment desAg de structure similaire ou très proches de certains Ag du soi. Ainsi des Ac produits contre ces Ag infectieux présenteront uneréactivité croiséeces Ag du soi et entraîneront des lésions autoimmunes. Le avec même phénomène peut être envisagé avec les lymphocytes T. Un exemple expérimental de mimétisme moléculaire est décrit dans lafigure 29. Dans cette expérience classique, des souris ont été modifiées génétiquement pour exprimer un Ag dérivant du virus de la chrorioméningite lymphocytaire (LCMV) sous le contrôle du promoteur de linsuline. Ainsi cet Ag est exprimé constitutivement dans les cellulesβdes îlots de Langerhans et est donc vu comme un Ag du soi. Bien que cet Ag ne soit pas exprimé dans le thymus et ne donne donc pas lieu à une sélection négative, ces souris sont parfaitement tolérantes car lAg nest pas présenté de façon immunogène (ignorance). Néanmoins, si ces souris sont infectés par le virus LCMV, elle développe rapidement un diabète dû à la réponse T antivirale. Plus récemment, il a été montré que la stimulation par le virus LCMV faisait intervenir des récepteurs TLR. Dans dautres circonstances, lAg peut avoir donner lieu à une sélection négative, mais comme nous lavons vu, il persiste des lymphocytes autoréactifs de faible affinité qui peuvent être activé en raison de la forte réponse inflammatoire induite par linfection. La réaction autoimmune peut persister même après lélimination du pathogène en raison de la réactivation chronique par les autoAg impliqués.

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Quelques exemples de pathologies autoimmunes dues à un mimétisme moléculaire (Figure 30). Dans tous les cas, il est plus que probable quune susceptibilité génétique est également impliquée: articulaire aigu : devenue très rare. Succède à une Rhumatisme infection par streptocoque hémolytiqueβ du groupe A. Lésions articulaires et surtout valvulaires cardiaques dues à une réaction T croisée entre la protéine M5 du streptocoque et certaines protéines articulaires ou cardiaques (myosine, tropomyosine) : survient Glomérulonéphrite aigue post-streptococcique également après une infection à streptocoque avec une réaction croisée avec un antigène glomérulaire. hémolytique auto-immune (AHAI) : certaines AHAI Anémie peuvent être déclenchées par une infection par le virus Epstein Barr (EBV) ou le mycoplasme. Dues à des Ac qui présentent une réactivité croisée avec certains Ag érythrocytaires (Ii). de Guillain-Barré : polyradiculonévrite parfois due à une Syndrome infection virale avec production dAc anti-gangliosides.  b. Superantigènes (Figure 31) Les lympho T autoréactifs pourraient être activés de façon non spécifique et donc polyclonale par des superAg bactériéns (cf cours n° 5).  c. Autres - Exposition dantigènes (Figure 32): linfection et surtout linflammation associée peuvent exposer des Ag habituellement séquestrés pour lesquels il ny a pas eu de délétion thymique. Cest le cas par exemple de lophtalmie sympathiquesurvenant après une infection oculaire - Infection de cellules présentatrices dantigène (Figure 32) : certains virus peuvent infecter les DC et induire ainsi leur maturation et activation chronique, ce qui favorise la présentation efficace dautoAg.  4. Mécanismes pathogéniques effecteurs des MAI  Les symptômes des MAI peuvent être la conséquence de la réaction inflammatoire autoimmune locale (ex : pemphigoïde bulleuse) ou systémique (ex : lupus), ou de la perte de fonction dun organe ou dun tissu atteint par la réponse autoimmune (ex : diabète dû à la disparition des cellules produisant de linsuline). Les mécanismes impliqués dans les lésions tissulaires sont dus à laction de lympho T et/ou B. Une particularité est que les Ags du soi sont difficiles à éliminer et quils nexpriment pas le plus souvent les mêmes types de signaux pro-inflammatoires que les pathogènes.  4.1 Notion dhypersensibilité et classification  De façon générale, les lésions tissulaires provoquées par les réponses immunitaires portent le nom dhypersensibilités (Figure 33).Elles peuvent être dues à desréponses excessives (non contrôlées) ou aberrantes (contre des Ag normalement non reconnus).Il existe 4 principaux types dhypersensibilitésde Gell et (classification Coombs)qui dépendent des mécanismes immunitaires effecteurs impliqués(Figure 34). Ils sont dus à la réponse adaptative et impliquent la reconnaissance dun Ag et un état de sensibilisation à cet Ag. Les HS de type I, II et III sont dues à des Ac, lHS de type IV est due aux lympho T. LHS de type I ou immédiate est impliquée dans des phénomènes allergiques comme lasthme (cf. cours Allergie) mais nintervient pas dans lautoimmunité. Les HS impliquées dans les MAI sont (Figure 35): Type II : liée à des IgG dirigées contre des Ag cellulaires ou extracellulaires (réaction de cytotoxicité et neutralisation) Type III : liée à des IgG dirigées contre des Ag solubles (réactions secondaires aux effets des complexes immuns) Type IV : liée aux lympho T, dite retardée.

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 4.2 Auto-anticorps  a. Dirigés contre des auto-antigènes cellulaires - Anticorps anti-cellules sanguines Des Ac de type IgG ou IgM contre des Ag membranaires des cellules sanguines peuvent entraîner la destruction rapide de ces cellules. Cest le cas lorsdes anémies hémolytiques auto-immunes (Figure 36). Les mécanismes daction des Ac impliquent soit lactivation du complément (Cp) à la surface des GR avec formation du CAM et lyse intravasculaire, soit, plus fréquemment, la phagocytose par les MØ spléniques et hépatiques via les récepteurs aux fragments Fc des Ig ou au Cp. - Anticorps anti-cellules tissulaires Les cellules nucléées sont en général résistantes à la lyse par le Cp en raison de lexpression de nombreuses protéines de régulation. Néanmoins lactivation locale du Cp peut entraîner une puissante réponse inflammatoire locale (recrutement cellulaire, action de cytokines) source de lésions tissulaires. Ce type de lésion intervient probablement dans différentes MAI et notamment lathyroïdite de Hashimoto qui saccompagne de la production dAc anti-peroxydase et anti-thyroglobuline (les lympho T jouent également un rôle pathogénique direct dans cette maladie). -Anticorps anti-récepteur Certains autoAcs reconnaissent des récepteurs membranaires et peuvent alors exercer un effet agoniste ou antagoniste (Figure 39). Ex : Maladie de Basedow: due à des auto-Ac anti-récepteur de la thyroid-stimulating hormon (TSH) exprimé par les cellules thyroïdiennes. Ils entraînent une production accrue dhormone thyroïdienne (hyperthyroïdie) en raison de la stimulation chronique du récepteur à la TSH et de linefficacité du retro-contrôle négatif normalement effectué par la diminution de synthèse de TSH (Figure 37). Myasthénie: due à la production dAc dirigés contre le récepteur de lacétylcholine qui joue un rôle majeur dans la transmission neuromusculaire. LAc entraîne une internalisation du récepteur et sa dégradation. Les symptômes sont caractérisés par une faiblesse musculaire progressive (Figure 38).  b. Dirigés contre des auto-antigènes extracellulaires Certains autoAc peuvent être produits contre des molécules solubles et bloquer leur fonction (ex : anticorps anti-facteur intrinsèque dans lanémie de Biermer). - Hypersensibilité de type II Des autoanticorps peuvent être produits contre des protéines de la matrice extracellulaire. Cest le cas dansle syndrome de Goodpasturequi est dû à des Ac dirigés contre la chaîneα3 du collagène de type IV présent dans la membrane basale des glomérules rénaux et des capillaires pulmonaires. La liaison de ces Ac au collagène active les phagocytes via les récepteurs Fc entraînant des lésions tissulaires sévères amplifiées par lactivation locale du Cp. Dans sa forme grave, la maladie associe une glomérulonéphrite rapidement progressive (Figure 40) à une atteinte pulmonaire grave - Hypersensibilité à complexes immuns (type III) (ex : Lupus) La formation de complexes immuns (CI) circulants survient quand des Ac sont produits contre un antigène soluble.La pathogénicité des CI dépend de leur taille, les gros étant plus facilement éliminés que lespetits qui sont donc plus pathogèniques. Normalement les CI sont éliminés par les globules rouges qui les transportent à leur surface via le récepteur au Co CR1 (CD35) vers la rate, et par les MØ qui expriment à la fois des récepteurs au fragment Fc et des récepteurs au Cp. Un défaut délimination ou une production accrue de ces CI peuvent entraîner leur accumulation, des signes généraux (frissons, fièvre, rash cutané) et deslésions tissulaires dus à leur dépôt dans certains vaisseaux (vascularites) et au niveau desglomérules, des articulations et de la peau. Les lésions tissulaires sont dues àlactivation du complément(voie classique) qui entraîne lerecrutement de cellules inflammatoires et leur activationles récepteurs aux via fragments Fc des Ig et au complément. Ces cellules produisent notamment des

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intermédiaires réactifs de lO2 et diverses enzymes, responsable des lésions tissulaires. Les formes classiques de réactions dues à des CI sont laréaction dArthuset la (locale) maladie sérique(systémique). Ces phénomènes se produisent lors dulupus érythémateux disséminé (Figure 41), une MAI systémique caractérisée par la production dautoAc dirigés contre des particules nucléoprotéiques (Ac anti-ADN, Ac anti-ARN). Les 3 cibles majeures de ces Ac sont le nucléosome, le splicéosome (particule dépissage) et des petites ribonucléoprotéines cytoplasmique (protéines SSA/Ro et SSB/La). Ces cibles sont normalement intracellulaires et doivent donc être relarguées ou exposées pour donner lieu à une réponse. Il a été montré que ces autoAg peuvent être exprimés à la surface des cellules apoptotiques ou relarguées lors de lésions tissulaires. Une caractéristique importante de ces autoAg est quils sont des ligands endogènes de certains TLR (TLR9 pour lADN et TLR7/8 pour lARN) et peuvent ainsi directement stimuler les lympho B (production dautoAc) et certaines cellules dendritiques dites plasmacytoïdes (production dIFN de type I) après internalisation via le BCR ou certains FcR (Figure 42). Le lupus saccompagne dune production continue de CI qui se déposent dans les parois des petits vaisseaux notamment glomérulaires, dans les articulations et dans dautres organes. Ces dépôts entraînent lactivation chronique du Cp (les taux circulants deC3 et C4 sont effondrés) et des MØ via les FcR, source de lésions tissulaires qui libèrent de plus grande quantité dautoAg, formant ainsi un cercle vicieux.  4.3 Rôle des lymphocytes T  Il faut rappeler encore une fois le rôle majeur joué par les lympho T. Dune part, il peuvent être directement pathogéniques et, dautre part, ils sont presque toujours indispensables à la production initiale dauto-Ac (coopération T CD4-B) (Figure 43).  Le rôle pathogénique direct des lympho T implique une réponse cellulaire (Th1 ou Th17). Les MAI dans lesquelles un rôle important de la réponse T effectrice est fortement suggéré sont : lediabète de type 1, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïdeet probablement le lupus. Dans ces maladies, lanalyse histologique des lésions met en évidence une forte infiltration de lympho T et de MØ activés. Lanalyse du rôle pathogénique direct des lympho T est cependant beaucoup plus difficile que pour les autoAc de même que la recherche de la cible antigénique qui dans ce cas est un peptide.  Diabète de type I. La connaissance de la physiopathologie de cette MAI a bénéficié de létude de deux modèles animaux de diabète spontané (souris NOD, rat BB). Il existe de nombreux arguments impliquant leslympho T CD8cytotoxiques comme effecteurs de la lyse des cellulesβdes îlots de Langerhans (Figure 44). PlusieursautoAgspécifiques de ces cellules peuvent être la cible des cellules T CD8: glutamate decarboxylase (GAD), insuline, pro-insuline, tyrosine phosphatase (IA-2), etc.. Néanmoins lautoAg responsable du déclenchement de la maladie nest pas connu. Le premier signe histologique est une infiltration T dabord peri-insulaire puis centrale. Ces lésions initiales surviennent5 à 10 ans avant lapparition des premiers signes cliniquesqui témoignent de la destruction de plus de 80% des cellulesβ. La maladie peut également sassocier (environ 50% des cas) précocement à la production dautoAcanti-insuline ou anti-tyrosine phosphatase anti-GAD, qui peuvent servir à la recherche de marqueurs précoces de la maladie dans les populations à risque (peuvent être détectés jusquà 10 ans avant lapparition du diabète).   5. Notion de maladie auto-inflammatoire  Certaines maladies inflammatoires sévères sont dues à des mutations dans des gènes qui contrôlent lactivité et/ou la durée de vie des cellules inflammatoires. Il en résulte undéfaut de limmunité innéedonc de contrôle de la réponse inflammatoire ou de la et réponse immune anti-infectieuse. Ce ne sont pas des maladies autoimmunes. Ces maladies appeléesauto-inflammatoires (Figure 45), sont héréditaires et évoluent par poussées qui peuvent être déclenchées par divers stimuli (infection, froid, etc..)

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Lesfièvres récurrentes héréditaires font partie de ce groupe de maladies. Parmi elles, la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) oumaladie périodiquecaractérise par se des crises fébriles associés à de violentes douleurs abdominales, thoracique et articulaires survenant à intervalles variables. Le gène en cause est celui de la pyrin ou marenostrin et est exprimé par les PNN et mono et notamment. La pyrin joue un rôle anti-inflammatoire en inhibant notamment lactivité de linflammasome, un complexe moléculaire responsable de la production dIL-1 notamment. Autres exemples de maladies auto-inflammatoires:  - Syndrome de Muckle-Wells (mutation du gène NALP3/cryopyrin)  - Urticaire familial au froid (mutation du gène NALP3/cryopyrin)  - Syndrome hyper-IgD (mutation du gène de la mévalonate kinase)   Lamaladie de Crohn peut aussi être classée parmi ces maladies. Il sagit dune maladie inflammatoire chronique du tube digestif touchant plus spécifiquement liléon et associée à des lésions granulomateuses. Sa cause est inconnue mais 30% des patients présentent une mutation de NOD2 qui est un PRR intracellulaire cytoplasmique (cf. cours Immunite Innéé) reconnaissant le peptidoglycan bactérien et activant la voie NF-kB. Les mutations entraînent une diminution dactivité de ce récepteur. Dautres facteurs mal connus interviennent cependant dans cette maladie. Des mutations du gène NOD2 peuvent également être responsable du syndrome de Blau ou de certaines formes de sarcoïdoses.   (Pour des détails sur ces pathologies voir :http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/)  

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