Computational structure-based design approaches [Elektronische Ressource] : targeting HIV-1 integrase and the macrophage infectivity potentiator of Legionella pneumophila / vorgelegt von Martin Sippel

Sippelm

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• Naturwissenschaften

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• Publié par: julius-maximilians-universitat_wurzburg
• Publié le: 01 janvier 2010
• Nombre de lectures: 40
• Langue: Deutsch
• Poids de l'ouvrage: 11 Mo

Extrait

ComputationalStructurebasedDesignApproaches:
TargetingHIV1Integraseandthe
MacrophageInfectivityPotentiator
ofLegionellapneumophila




Dissertation
zur
Erlangung
des

naturwissenschaftlichen
Doktorgrades

der
JuliusMaximiliansUniversität
Würzburg

Vorgelegt
von

MartinSippel
aus
Northeim

Würzburg
2010

Eingereichtam ……………………………………………

bei
der
Fakultät
für
Chemie
und
Pharmazie

1.
Gutachter

……………………………………………

2.
Gutachter

……………………………………………

der
Dissertation

1.
Prüfer

……………………………………………

2.
Prüfer

……………………………………………

3.
Prüfer

……………………………………………

des
öffentlichen
Promotionskolloqiums

Datum
des
öffentlichen
Promotionskolloqiums

……...………………..

Doktorurkunde
ausgehändigt
am

……...………………..

Danksagung

Die
vorliegende
Arbeit
entstand
im
Zeitraum
von
November
2006
bis
Januar
2010
am
Institut

für
Pharmazie
und
Lebensmittelchemie
der
JuliusMaximiliansUniversität
Würzburg
auf

Anregung
und
unter
Anleitung
von

HerrnProf.Dr.ChristophSotriffer

Ihm
gilt
mein
besonderer
Dank
für
seine
immerwährende
Hilfsbereitschaft
bei

wissenschaftlichen
Fragen
sowie
sein
offenes
Ohr
für
eigene
Ideen
zu
den
Projekten.
Danken

möchte
ich
ihm
auch
insbesondere
für
sein
großes
Engagement
zur
Ermöglichung
meiner

Aufenthalte
in
Italien
und
den
USA.

Desweiteren
möchte
ich
mich
bedanken
bei:

HerrnProf.Dr.GerhardKlebe
für
die
Betreuung
während
meiner
Anfangszeit
an
der
Universität

Marburg.

Dr.MarioSechi
für
die
herzliche
Aufnahme
und
die
wissenschaftlichen
Diskussionen
an
der

Università
degli
Studi
di
Sassari,
Italien.

Dr. Nouri Neamati
von
der
University
of
Southern
California
School
of
Pharmacy
in
Los

Angeles
für
die
Möglichkeit,
in
seinem
Labor
arbeiten
und
sämtliche
Geräte
und
Materialien

nutzen
zu
können.

ErikSerrao
für
seine
Hilfe
bei
der
Durchführung
der
IntegraseAssays.

Dem
Deutschen Akademischen AustauschDienst (DAAD)
für
die
Vergabe
des
Doktoranden
Stipendiums
zur
Finanzierung
meines
USAAufenthaltes.

MonikaNockerfür
die
vielen
guten
Gespräche
und
den
GratisItalienischkurs.

Meinen
Kollegen
BenjaminSchaefer,ArminWelker,UlrichPeinz,DavidZilian,ChristineTopf,Daniel
CappelundConstanzeWaltenberger
für
die
gute
Arbeitsatmosphäre.

Allen
Assistentendes1.Semesters
für
die
gute
Zusammenarbeit
während
der
Praktika.

ChristinaJuli
für
die
gute
Zusammenarbeit
auf
dem
MIPProjekt.

AlexandraThielevom
MaxPlanckInstitut
für
Enzymologie
in
Halle
für
die
Durchführung
der

MIPAssays,
Prof.Dr.MichaelSteinert
von
der
Universität
Braunschweig
für
die
Durchführung

der
TranswellAssays
und
Dr.ChristianSchweimer
von
der
Universität
Bayreuth
für
die
Durch
führung
von
NMRStudien
zu
MIP.

Dr.PatrickPfeffer
und
Dr.AlexanderHillebrecht
für
eine
großartige
Zeit
in
Marburg
und
darüber

hinaus.

MeinenEltern
für
ihre
immerwährende
Unterstützung.

I

Tableofcontents

1.Introduction.......................................................................................................1

2.HIV1Integrase...............................................................................................3
2.1
AIDS
and
HIV
....................................................................................................................
3

2.2
Integrase
function
and
structure
..................................................................................
4

2.2.1
Integrase
function
........................................................................................................
5

2.2.2
Integrase
structure
.......................................................................................................
6

2.3
Integrase
inhibitors
.........................................................................................................
14

2.3.1
The
diketo
acid
class
of
inhibitors...........................................................................
14

2.3.2
Other
integrase
inhibitor
classes
..............................................................................
19

2.3.3
Allosteric
inhibitor
binding
sites
..............................................................................
21

2.4
Diketo
acids
–
Mechanism
of
action
......................................................................
24

2.4.1
Experimental
basis
.....................................................................................................
25

2.4.2
Comparative
docking
of
free
ligands
and
complexes
...........................................
29

2.5
Dimerization
interface
binders
–
Design
of
a
novel
inhibitorclass
..........
41

2.5.1
Proteinprotein
interfaces:
An
emerging
class
of
therapeutic
targets
................
41

2.5.2
The
dimerization
interface:
Molecular
dynamics
and
docking
studies
..............
43

2.5.3
Dimerization
inhibitor
design
I
...............................................................................
61

2.5.4
Biological
testing
of
dimerization
inhibitor
candidates
........................................
71

2.5.5
Dimerization
inhibitor
design
II
..............................................................................
73

2.5.6
The
peculiarity
of
the
dimerization
interface
.........................................................
85

2.5.7
Satisfaction
of
hydrogen
bonding
groups
in
proteinligand
complexes
............
86

2.6
Summary
and
conclusion
.............................................................................................
90

3.LegionellapneumophilaMacrophageInfectivityPotentiator.....93
3.1
Legionnaires’
Disease
and
MIP
....................................................................
93

3.2
MIP
and
FKBP12:
Peptidyl
prolyl
cis/trans
isomerases
...........................
95

3.2.1
MIP
structures
.............................................................................................................
97

3.2.2
FKBP12
structures
.....................................................................................................
99
II

.

3.2.3
Comparison
of
MIP
and
FKBP12
..........................................................................
101

3.2.4
Analysis
of
the
MIP
structural
ensemble
2VCD
..................................................
104

3.3
FKBP12
ligands
as
MIP
inhibitors
............................................................
106

3.4
Biological
testing
of
compounds
................................................................
112

3.5
DMSO
as
new
substructure?
......................................................................
114

3.5.1
DMSO
derivatives
–
cyclic
sulfoxides
....................................................................
116

3.6
Extension
of
the
anchor:
Fragmentbased
design
...................................
118

3.6.1
Fragmentbased
drug
design
......................................