Development of synthesis pathways and characterization of cerulenin analogues as inhibitors of the fatty acid biosynthesis of Mycobacterium tuberculosis and of efflux pump resistant Candida albicans [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Florian Diwischek

Florian Diwischek

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• Gesundheit

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• Publié par: julius-maximilians-universitat_wurzburg
• Publié le: 01 janvier 2008
• Nombre de lectures: 57
• Langue: Deutsch
• Poids de l'ouvrage: 8 Mo

Extrait

Development of synthesis pathways and
characterization of cerulenin analogues as
inhibitors of the fatty acid biosynthesis of
Mycobacterium tuberculosis and of efflux
pump resistant Candida albicans







Dissertation zur Erlangung des
naturwissenschaftlichen Doktorgrades
der Julius-Maximilians-Universität Würzburg









vorgelegt von
Florian Diwischek
aus Hildesheim





Würzburg 2008





































































Eingereicht am ………………………………………………
bei der Fakultät für Chemie und Pharmazie


1. Gutachter ………………………………………………
2. Gutachter ………………………………………………
der Dissertation

1. Prüfer ………………………………………………
2. Prüfer ………………………………………………
3. Prüfer ………………………………………………
des öffentlichen Promotionskolloquiums


Datum des öffentlichen Promotionskolloquiums

………………………………………………


Doktorurkunde ausgehändigt am

………………………………………………



























































Für meine Eltern














































Danksagung

Die vorliegende Arbeit entstand im Zeitraum von Dezember 2003 bis März 2008 am
Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie der Julius-Maximilians-Universität
Würzburg auf Anregung und unter Anleitung von

Frau Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe

bei der ich mich für ihre Unterstützung, die vielen Diskussionen, Anregungen und
ihre immerwährende Gesprächsbereitschaft sowie für die Ermöglichung meines
USA-Aufenthalts und das in mich gesetzte Vertrauen bedanken möchte, das mir die
Möglichkeit für ein selbständiges Arbeiten gab.
Weiterhin möchte ich mich bedanken bei

Herrn Prof. Dr. Morschhäuser für die zahlreichen Testungen meiner Substanzen an
Candida albicans, für viele Diskussionen, seine Unterstützung und Hilfe bei der
Interpretation der pharmakologischen Daten.

Frau Prof. Dr. Kisker für die Vermittlung und Unterstützung hinsichtlich meines USA-
Aufenthalts an der State University of New York / Stony Brook im Arbeitskreis von
Prof. Dr. Tonge.

Herrn Prof. Dr. Tonge für die Möglichkeit, problemlos in seinen Arbeitskreis kommen
zu können, die Bereitstellung sämtlicher Materialien und Geräte, sein großes
Interesse an und seine Unterstützung bei meiner Arbeit sowie sein menschliches
Engagement.

Dem gesamten Teilprojekt Z1 des Sonderforschungsbereichs 630 für zahlreiche
Testungen an verschiedenen Mikroorganismen.

PD Darius Zlotos, Dr. Eberhard Heller, Dr. Franziska Schulz, Dr. Jürgen Teichgräber,
Dr. Petra Kapkova für die gemeinsame Zeit und die vielen interessanten Gespräche
während der Praktikumsaufsicht im 4. Semester.

Dr. Holger Projahn, Dr. Benjamin Waibel und Christoph Albert für die vielen
gemeinsamen Tagungen (besonders die DPhG-Tagung in Regensburg) und
Erlebnisse besonders auch außeruniversitärer Art.

Den Doktoranden aus Braunschweig für ihre aufgeschlossene, motivierende und
lebhafte Art, ihren Erfindungsgeist und die gesunde work / life balance.

Claudia Freitag und Claudia Borst für die vielen schönen gemeinsamen Erlebnisse.

Dr. Mathias Muth und Eva Kugelmann für die sehr gute und entspannte Atmosphäre
im Labor 213, für die interessanten Unterhaltungen, die abwechslungsreichen
Unternehmungen und die entstandenen Freundschaften.

Carl Machutta für seine unglaublich große Hilfe bei wissenschaftlichen und
sämtlichen anderen Fragen in den U.S.A., für seine herzliche Aufnahme, Geduld,
seine Führungen durch New York, die Gestaltung meiner Abendprogramme und für
seine Sorge, ich könnte nicht alle Biersorten Long Islands testen.

Meiner A-Cappella-Gruppe „Take This!“ für die schönste Freizeitbeschäftigung in den
letzten Jahren, die aufregenden Konzerte mit allem, was dazugehörte,
Probenwochenenden und -fahrten und letztendlich natürlich für die Musik.

Ralf Köber und Sonja Schmitt für sämtliche DPhG-Tagungen, Besuche, viele
Unternehmungen und gegenseitige Aufmunterungen während dieser Zeit und die
Freundschaft, die uns verbindet.

Dr. Christine Kirchhoff für ihre Freundschaft, Beratung und Hilfe sowie als
Apothekerin meines Vertrauens.

Meinen Eltern und meinen Schwestern für ihre großartige Unterstützung in allen
Lebensbereichen und -lagen.

Tine. Für alles und alles Weitere. I
Contents
1. INTRODUCTION........................................................................................... 1
1.1 NEW ANTITUBERCULOSIS DRUGS................................................................... 1
1.1.1 Mycobacterium tuberculosis ..................................................................................... 2
1.1.1.1 Morphology .................................................................................................................... 2
1.1.1.2 Pathogenesis................................................................................................................... 2
1.1.2 Antituberculosis drugs............................................................................................... 3
1.1.2.1 First line antituberculosis drugs .................................................................................... 4
1.1.2.2 Second line antituberculosis drugs................................................................................. 8
1.1.3 Drug-resistant tuberculosis...................................................................................... 10
1.1.3.1 Multidrug resistant tuberculosis .................................................................................. 10
1.1.3.2 Extensively drug-resistant tuberculosis........................................................................ 11
1.1.4 The development of new antituberculosis drugs..................................................... 12
1.1.4.1 Fatty acid synthase pathway ........................................................................................ 12
1.1.4.2 β-Ketoacyl-ACP synthase inhibitors ............................................................................ 14
1.1.4.3 β-Ketoacyl-ACP synthases in M. tuberculosis ............................................................. 17
1.2 CANDIDA ALBICANS AND RESISTANCES.......................................................20
1.2.1 Candida albicans..................................................................................................... 20
1.2.1.1 Morphology .................................................................................................................. 20
1.2.1.2 Systemic infections ....................................................................................................... 21
1.2.2 Systemic antimycotics............................................................................................. 23
1.2.2.1 Polyene antimycotics.................................................................................................... 23
1.2.2.2 Fluoropyrimidines........................................................................................................ 24
1.2.2.3 Allylamines................................................................................................................... 25
1.2.2.4 Azoles ........................................................................................................................... 26
1.2.2.5 Echinocandins .............................................................................................................. 30
1.2.3 Resistances to antifungal agents.............................................................................. 32
1.2.4 Fungal efflux pump inhibitors................................................................................. 35
1.3 CERULENIN ................................................................