Hypercoagulabilité associée aux anticorps anti-phospholipides : approches descriptives et mécanistiques, Hypercoagulability associated with antiphospholipid antibodies : descrriptive and mechanistic approaches

Aurélie Membre

Description

Sous la direction de Véronique Regnault
Thèse soutenue le 27 février 2008: Nancy 1
L’objectif était d’identifier le ou le(s) mécanismes contribuant à l’hypercoagulabilité associée aux anticorps anti-phospholipides. L’activation plaquettaire induite par les anticorps ainsi que l’interférence des complexes anticorps/antigène avec les réactions dépendantes des phospholipides ont été étudiées. Des anticorps monoclonaux murins dirigés contre la ß2-glycoproteine I et la prothrombine ont été utilisés comme modèle des anticorps anti-phospholipides. Les résultats obtenus montrent que ces anticorps ont un effet anticoagulant qui se traduit par une diminution de la génération de thrombine et un effet procoagulant qui se traduit par une inhibition de l’activité de la protéine C activée. Ces anomalies surviennent indépendamment de l’activation plaquettaire. La résultante globale est une hypercoagulabilité. Une activation plaquettaire, suffisamment intense, augmente la quantité de phospholipides procoagulants et neutralise partiellement l’effet anticoagulant des anticorps anti-phospholipides. Ainsi, l’activation plaquettaire contribue à renforcer l’hypercoagulabilité due à la résistance à la protéine C activée. Les complexes anticorps/antigène interfèrent avec les complexes pro- et anticoagulants au niveau des surfaces plaquettaires. Les avidités respectives de chacun des partenaires étudiés pour les surfaces phospholipidiques participent aux mécanismes conduisant à l'hypercoagulabilité associée aux anticorps anti-phospholipides.
-Génération de thrombine
-Résistance à la protéine C activée
-Anticorps monoclonaux murins
The objective was to identify the mechanisms which contribute to the hypercoagulability associated with anti-phospholipid antibodies. Antibody-mediated platelet activation and interference of antibodies with phospholipid-dependent reactions were investigated. Murine monoclonal antibodies directed against ß2-glycoprotein I and prothrombin were used as model of anti-phospholipid antibodies. An anticoagulant effect, evidenced by impairment of thrombin generation and a procoagulant effect, by inhibition of activated protein C activity were shown. These phenomena occurs independently of platelet activation. The overall result was hypercoagulability. When immune-mediated platelet activation is sufficiently intense, it increases the amount of procoagulant phospholipids and antagonizes partially the anticoagulant effect of anti-phospholipid antibodies. Thus platelet activation contributes to reinforce the hypercoagulability due to activated protein C resistance. The antibody/antigen complexes interfere with pro- and anticoagulant complexes to the platelet surfaces. The avidity of each studied partners for the phospholipid surfaces take part in the mechanisms leading to hypercoagulability associated with antiphospholipid antibodies.
Source: http://www.theses.fr/2008NAN10125/document

Informations

• Publié par: Thesee
• Nombre de lectures: 62
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 8 Mo

Extrait

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Université Henri Poincaré – Nancy 1
Faculté de médecine de Nancy

Ecole Doctorale Biologie Santé Environnement


THESE

Présentée pour l’obtention du titre de
Docteur de l’université Henri Poincaré, Nancy 1
Spécialité Biologie Cellulaire

par

Aurélie MEMBRE

Hypercoagulabilité associée aux anticorps anti-phospholipides :
approches descriptives et mécanistiques.

Soutenue publiquement le 27 février 2008

Directeur de thèse : Véronique REGNAULT


Membres du Jury :

Président :
Dr Martine JANDROT-PERRUS (Paris)

Rapporteurs :
Pr Delphine BORGEL (Paris)
Pr Philippe DE MOERLOOSE (Genève)

Examinateurs :
Dr Marc TROSSAËRT (Nantes)
Dr Véronique REGNAULT (Nancy)
Pr Thomas LECOMPTE (Nancy)
Je remercie le Professeur Thomas Lecompte, Directeur de l’unité Inserm U734 pour m’avoir
accueillie au sein de son laboratoire et pour son intérêt, son implication dans mon travail
ainsi que pour ses conseils durant ces quatre années. Soyez assuré de mon profond
respect.

Je remercie tout particulièrement mon directeur de thèse le Docteur Véronique Regnault. Je
lui exprime toute ma gratitude pour avoir dirigé mon travail, m’avoir fait bénéficier de ses
conseils, de sa grande curiosité et rigueur scientifique ainsi que pour son implication et son
suivi de mon travail. Ces quatre années ont été jalonnées de bons et de moins bons
moments qui m’ont permis d’évoluer et d’en arriver là où j’en suis. En espérant avoir été à la
hauteur de vos attentes.

Que Mme le Professeur Delphine Borgel et Mr le Professeur Philippe de Moerloose trouvent
ici l’expression de ma profonde reconnaissance pour l’honneur qu’ils me font en acceptant
de juger ce travail et d’en être les rapporteurs.

Un grand merci au Docteur Martine Jandrot-Perrus et au Docteur Marc Trossaërt. Veuillez
accepter mes plus vifs remerciements pour votre présence dans ce jury et soyez assurés de
tout mon respect.

Je tiens également à remercier le Professeur Denis Wahl pour son intérêt et son implication
dans mon travail. Un grand merci pour vos conseils et pour votre grande disponibilité. Soyez
assuré de toute ma reconnaissance.

A Jean-Pierre Max, Ingénieur de Recherche Inserm, à qui je voudrais tout d’abord dire un
grand merci pour toutes les expériences de résonance plasmonique de surface. Vous avez
contribué en grande partie à mon travail de thèse.
Je tiens également à vous exprimer toute ma reconnaissance pour votre grande disponibilité,
pour les résolutions de problèmes informatiques et j’en passe…. Merci pour toutes les
heures passées à relire, les articles, résumés, rapports ainsi que la thèse. Enfin, merci pour
vos coups de poing sur la table qui mettaient de la vie dans le laboratoire …

Merci à Agnès, Rose et Nicolas, mes voisins de bureau pour leur soutien et leur conseil
durant ma thèse. Merci également à Faten Soussi, Maître de Conférence et à Sanjiv
Sonkaria pour leurs conseils.

Merci au Professeur Jean-Pierre Villemot, Directeur de l’école de chirurgie, ainsi qu’au
Professeur Jean-Pierre Carteaux pour leur accueil dans leur laboratoire.

Merci également aux membres de l’équipe INSERM U684 dirigé par le Dr Patrick Lacolley
qui m’ont toujours accueillie avec un grand sourire. Un merci tout particulier au Dr Patrick
Lacolley pour son intérêt dans mon travail ainsi que pour ses conseils.
Recevez Professeur Simon Thornton tous mes remerciements pour le temps passé à
corriger mes multiples versions de publication et de résumés en anglais. Merci pour votre
disponibilité et votre bonne humeur.

Merci à Luc Marchal pour sa gentillesse, son accueil et son implication pour les expériences
de microscopie électronique. Soyez assuré de mon plus profond respect.

Merci à Véronique Latger-Canard pour sa disponibilité concernant la cytométrie en flux.

Je tiens à remercier le Professeur S. Krilis (Australie) et le Docteur J. Arnout (Belgique) pour
nous avoir donné leurs anticorps monoclonaux murins qui sont la base de ce travail.

Merci à Brigitte, Ghislaine et Monique pour leur gentillesse, leur disponibilité et leur écoute
lors des moments de doute.

Je tiens à remercier aussi tous les volontaires qui ont participé aux différents protocoles en
me donnant de leur sang. Sans vous il n’y aurait pas eu d’expériences.
J’ai une pensée également pour Yveline toujours prête à faire les prélèvements, pour sa
bonne humeur et sa gentillesse.
Merci également aux techniciennes du laboratoire d’hématologie du CHU de Nancy qui
m’ont toujours accueillie avec un grand sourire.

Merci à la région Lorraine et à l’Inserm ainsi qu’à la société Novo-nordisk et au LFB pour leur
soutien financier. Merci également au Conseil Scientifique de la Faculté de Médecine de
Nancy pour l’attribution du Prix Wittner.
Je ne dirais pas que c’est la page la plus dure à écrire mais elle n’est pas si facile à faire. La
difficulté de la page des remerciements tient dans le fait de n'oublier personne. C'est
pourquoi, je tiens à remercier par avance ceux dont le nom n'apparaît pas et qui m'ont aidé
d'une manière ou d'une autre. Ils se reconnaîtront.



Merci à Aude, Roselyne, Juliette, Nicolas et Nguyen (l’équipe de Chir ex) pour m’avoir
supportée et m’avoir apporté leur soutien. Merci pour l'accueil chaleureux que vous m'avez
fait lors de mon arrivée Une petite dédicace pour les repas du lundi et tous les autres qui
m’ont fait voyager dans beaucoup de pays du monde et qui j'en suis sûre vont me manquer.

Petite dédicace à Aude, Agnès et Fred pour les pauses repas du midi. Nous avons passé de
bons moments. Aude, change rien t’es géniale !!!! Agnès, bon courage pour la fin de ta thèse
et beaucoup de bonheur dans ta vie personnelle.

Un grand Merci tout particulier à ma petite Fred, pour ton amitié, ton dynamisme, ta bonne
humeur et ton soutien tout au long de ma thèse. J’ai adoré les séances photos avec Emma,
j’espère que j’en recevrai des tonnes par mail pour la voir grandir. Tu vas beaucoup me
manquer.

Une petite pensée aussi pour Marion qui n’était pas souvent là mais qui se rattrapait lors de
ses venues. Merci pour ton mimi bonhomme, il m’a porté chance… Grâce à toi je ne verrai
plus jamais les « pinpin » de la même manière…

Petit mot pour toi Romain, je ne te remercie pas pour tes messages quotidiens et différés sur
msn qui me donnaient de la motiv pour rédiger !!! Je ne te remercie pas non plus de préférer
les Etats-Unis plutôt que de venir m’écouter et faire la fête pour ma soutenance !!! J’aurais
bien changé la date mais ce ne fut pas possible !!!!!



Merci à tous mes amis, que je ne citerai pas de peur d’en oublier et de m’en mordre les
doigts. Merci d’avoir été là pour me changer les idées dans les moments de déprime et de
galère !!!! Vous avez été une bouffée d’oxygène!!!! Merci pour vos délires, pour les soirées
de fêtes mémorables mais aussi les longues discussions sur la vie.
Un merci tout particulier à Claire qui a toujours été là pour écarter les doutes, soigner les
blessures et partager les joies. Tu auras toujours pour moi une grande place dans mon
coeur. Trouve en ces mots la reconnaissance de mon amitié et une dédicace pour toutes ces
années.



Me