L'AFADINE est un marqueur de mauvais pronostic des carcinomes mammaires impliqué dans la régulation de la migration cellulaire, Afadin is an adverse prognosis marker in breast carcinomas involved in the regulation of cell migration

Gaëlle Fournier

Description

Sous la direction de Marc Lopez
Thèse soutenue le 25 juin 2010: Aix Marseille 2
Le cancer du sein est la maladie la plus fréquente chez la femme. Les biomarqueurs sont devenus un centre d’intérêt majeur de la recherche en cancérologie afin d’améliorer le diagnostic et le pronostic, de contrôler la progression de maladie, de prévoir les rechutes et d’augmenter l'efficacité des traitements thérapeutiques. Pendant mon doctorat, nous avons caractérisé l’afadine comme un marqueur de mauvais pronostic dans le cancer du sein. L’afadine est une protéine échafaudage, exprimée de façon ubiquitaire, qui régule la formation et la stabilité des jonctions épithéliales. La perte d'expression de l’afadine dans 14.5 % des carcinomes mammaires est corrélée avec un mauvais pronostic et une diminution de la survie sans métastases à 5 ans. La perte d'expression de l’afadine est corrélée avec une cassure au niveau du site fragile commun en 6q26, FRA6E, où le gène AF6/MLLT4 est localisé. Ces données suggèrent qu'AF6/MLLT4 pourrait être un gène de progression tumorale dont la perte est un marqueur de mauvais pronostic. Le but de mon étude a ensuite été d'analyser la conséquence fonctionnelle de l'extinction de l’afadine en utilisant des modèles in vitro et in vivo. Nous avons constaté que la diminution stable de l'expression de l’afadine mène à une augmentation marquée de la migration cellulaire spontanée et induite. Cette augmentation de la migration cellulaire est associée à une activation des voies de signalisation Src et Ras/MAPK. De plus, la diminution stable de l'expression de l’afadine entraîne une augmentation de la croissance tumorale dans la glande mammaire de souris. Ceci est la première démonstration du rôle clé de l’afadine dans la progression tumorale.
-Afadine
-Cancer du sein
-Migration cellulaire
Breast cancer is the most frequent malignancy among women. Biomarkers have become a major focus of cancer research in order to improve diagnosis and prognosis, monitor disease progression, predict relapse and increase therapeutic treatment efficacy. During my PhD, we identified afadin as an adverse prognosis marker in breast cancer. Afadin is a ubiquitously expressed scaffold protein that regulates epithelial junction formation and stability. Loss of afadin expression in 14.5% of breast carcinomas is correlated with poor outcome with reduced 5 years metastasis free survival. Loss of afadin expression correlates with a break in a common fragile site at 6q26, FRA6E, where the AF6/MLLT4 gene is located. This data suggests that AF6/MLLT4 could be a tumor progression gene whose loss is a marker of adverse prognosis. The aim of my study was then to analyze the functional consequence of afadin extinction using in vitro and in vivo models. We found that stable knockdown of afadin expression leads to a marked increase of spontaneous and induced cell migration. Increase of cell migration is concomitant with activation of the Src and Ras/MAPK pathways. Afadin extinction leads to increase tumour growth in mouse mammary gland. This is the first demonstration of afadin as a key protein involved in tumor progression.
Source: http://www.theses.fr/2010AIX22012/document

Sujets

• Cancer du sein

Informations

• Publié par: Thesee
• Nombre de lectures: 37
• Langue: English
• Poids de l'ouvrage: 8 Mo

Extrait

ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE

UNIVERSITE DE LA MEDITERRANEE – AIX-MARSEILLE II

FACULTE DES SCIENCES DE LUMINY


THESE DE DOCTORAT


Pour l’obtention du grade de DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DE LA
MEDITERRANEE

Discipline: Immunologie



L’AFADINE est un marqueur de mauvais pronostic
des carcinomes mammaires impliqué dans la
croissance tumorale et la migration cellulaire



Présentée et soutenue publiquement par

Gaëlle Fournier

Le 25 juin 2010

Laboratoire d’Oncologie Moléculaire
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
INSERM UMR891


JURY


Président: Pr Philippe NAQUET

Rapporteurs: Dr Marie-Christine RIO
Dr Frédéric LUTON

Examinateurs: Dr Daniel BIRNBAUM
Dr Patrice DUBREUIL
Dr Maxime LEHMANN

Directeur de thèse: Dr Marc LOPEZ
























2Remerciements

Ce travail s’est déroulé au Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille-
UMR891 dirigé par la directrice Françoise BIRG et le directeur adjoint Jean-Paul
BORG. Ce travail, encadré par le Docteur Marc LOPEZ, a débuté dans l’équipe du
Docteur Patrice Dubreuil et s’est terminé dans l’équipe du Docteur Daniel
BIRNBAUM. Je vous remercie, Patrice et Daniel, de m’avoir accueilli dans votre
équipe, de m’avoir soutenue et de me faire l’honneur d’être membre du jury de ma
thèse.

Je tiens à remercier Marc LOPEZ pour l’attention avec laquelle il a dirigé ce travail
et pour ses conseils scientifiques qui m'ont été d'une grande utilité pour
l'aboutissement de ce travail. Je te remercie de m’avoir initié au monde de la
recherche et de m’avoir permis de conduire ce travail de façon autonome.

Je remercie le Professeur Philippe NAQUET de me faire l’honneur de présider mon
jury de thèse et les Docteurs Marie-Christine RIO et Frédéric LUTON d’avoir
accepté de juger ce travail et d’être les rapporteurs de ma thèse. Je remercie le
Docteur Maxime LEHMANN pour ces encouragements depuis le Master et pour
avoir accepté d’être l’examinateur de mon jury de thèse.

Je tiens à remercier l’Ecole Doctorale pour toutes les formations auxquelles j’ai eu la
chance de participer. Elles m’ont été utiles au cours de ma thèse et le seront surtout
pour ma future carrière professionnelle (bilan de compétences, communication,
propriétés industrielles, gestion des Entreprises, etc.).

Un grand merci à toutes les personnes du CRCM, de l’équipe d’Oncologie Moléculaire
et des DUB qui m’ont soutenu et encouragé durant ces 4 années. Un merci tout
particulier pour tous mes collègues et amis qui m’ont accompagné, de près ou de
loin, et qui par leur bonne humeur, leur disponibilité et leurs compétences ont
contribué à ma réalisation personnelle et professionnelle – ceux qui sont déjà partis:
Sarah et Carole, Amélie, Aude, Bruno, Cyril, Jenifer, Pierre, Nico et ceux qui
seront toujours là après mon départ: Amandine, Ana, Caro, Claire, Fatima, Flo,
Julie R, Olivier, Marie-Laure T, Rémy C, Seb …merci à tous!!!!

Un clin d’œil à ma famille et mes amis… à mes parents, Emmanuelle, Florence et
Jean-Charles, les Embahagauch’ (Dim, Greg, Jérôme et Cyril), Flo et Adrien, Richard,
Nico, Stéph…et Alex!!!!!
3























4Table des matières

Prologue ..................................................................................................... 13

Introduction ................................................................................................ 15

Partie I: Les carcinomes mammaires ........................................................... 17
A. Le processus de cancérisation de la glande mammaire ............................ 17
1. Le processus de cancérisation........................................................... 17
2. La glande mammaire et les carcinomes .............................................. 21
3. Les cellules épithéliales à l’origine des carcinomes mammaires .............. 23
B. Epidémiologie des carcinomes mammaires............................................. 25
1. L’incidence des carcinomes mammaires.............................................. 25
2. Les facteurs de risque des carcinomes mammaires .............................. 26
C. Le dépistage, le diagnostic, la classification, le pronostic et les thérapies des
carcinomes mammaires .......................................................................... 27
1. Le dépistage................................................................................... 27
2. Le diagnostic.................................................................................. 28
3. La classification histologique............................................................. 28
4. La classification moléculaire.............................................................. 30
5. Les marqueurs diagnostiques et pronostiques des carcinomes mammaires
........................................................................................................ 31
a. Les marqueurs utilisés en clinique: ................................................. 32
b. Les marqueurs à l’étude: .............................................................. 34
6. Les thérapies.................................................................................. 35
7. Les orientations pour le futur............................................................ 38

Partie II: L’afadine .................................................................................... 41
A. L’afadine dans la physiologie des jonctions épithéliales............................ 41
1. Découverte de l’afadine.................................................................... 41
2. Structure de l’afadine ...................................................................... 42
a. Les isoformes et les homologues de l’afadine ................................... 42
b. La structure et les domaines de liaison des isoformes de l’afadine....... 43
3. Expression de l’afadine .................................................................... 45
a. L’expression de l’afadine ............................................................... 45
b. La dégradation de l’afadine............................................................ 45
54. L’afadine et son rôle dans la polarité épithéliale................................... 46
a. La polarité épithéliale ................................................................... 46
b. Le rôle de l’afadine dans la polarité épithéliale.................................. 48
5. L’afadine et la signalisation cellulaire ................................................. 63
a. La signalisation cellulaire............................................................... 63
b. Le rôle de l’afadine dans la signalisation cellulaire............................. 64
6. L’afadine et son rôle dans l’adhérence cellulaire à la matrice extracellulaire
........................................................................................................ 70
a. L’adhérence cellulaire à la matrice extracellulaire.............................. 70
b. Le rôle de l’afadine dans l’adhérence à la matrice extracellulaire via la
protéine de signalisation Rap1........................................................... 71
7. L’afadine et son rôle dans la survie cellulaire....................................... 72
8. L’afadine et son rôle dans la migration cellulaire.................................. 74
a. La migration cellulaire................................................................... 74
b. Le rôle de l’afadine dans la migration cellulaire................................. 77
9- Autre fonction de l’afadine…au niveau des neurones ............................ 82
B. L’afadine dans un contexte pathologique ............................................... 83
1. Propagation du virus Herpès............................................................. 83
2. Cancer .......................................................................................... 83
a. Leucémies................................................................................... 83
b. Cancer de l’ovaire ........................................................................ 85