L’acide ascorbique, un médicament de première génération pour la maladie de Charcot-Marie-Tooth

Michel Fontès

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Article« L’acide ascorbique, un médicament de première génération pour la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A ? / Ascorbic acid : a first generation drug for Charcot-Marie-Tooth disease » Michel FontèsM/S : médecine sciences, vol. 20, n° 10, 2004, p. 843-844. Pour citer la version numérique de cet article, utiliser l'adresse suivante :http://id.erudit.org/iderudit/009322arNote : les règles d'écriture des références bibliographiques peuvent varier selon les différents domaines du savoir.Ce document est protégé par la loi sur le droit d'auteur. L'utilisation des services d'Érudit (y compris la reproduction) est assujettie à sa politiqued'utilisation que vous pouvez consulter à l'URI http://www.erudit.org/documentation/eruditPolitiqueUtilisation.pdfÉrudit est un consortium interuniversitaire sans but lucratif composé de l'Université de Montréal, l'Université Laval et l'Université du Québec àMontréal. Il a pour mission la promotion et la valorisation de la recherche. Érudit offre des services d'édition numérique de documentsscientifiques depuis 1998.Pour communiquer avec les responsables d'Érudit : [e-mail] Document téléchargé le 22 September 2010 11:2579043 839-61 13/10/04 10:50 Page 843NOUVELLEL’acide ascorbique,un médicamentde première générationInserm U.491, Génétique cebo. Les capacités loco-pour la maladie demédicale et développement, motrices des animaux ontCharcot-Marie-Tooth de type 1A? Faculté de Médecine été ...

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« L’acide ascorbique, un médicament de première génération pour la maladie de Charcot-Marie -Tooth de type 1A ? / Ascorbic acid : a first generation drug for Charcot-Marie-Tooth disease » Michel Fontès M/S : médecine sciences, vol. 20, n° 10, 2004, p. 843-844. Pour citer la version numérique de cet article, utiliser l'adresse suivante : http://id.erudit.org/iderudit/009322ar Note : les règles d'écriture des références bibliographiques peuvent varier selon les différents domaines du savoir.

Ce document est protégé par la loi sur le droit d'auteur. L'utilisation des services d'Érudit (y compris la reproduction) est assujettie à sa politique

d'utilisation que vous pouvez consulter à l'URIhttp://www.erudit.org/documentation/eruditPolitiqueUtilisation.pdf

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Document téléchargé le 22 September 2010 11:25

NOUVELLE

L’acide ascorbique, un médicament de première génération Inserm U.491, Génétique cebo. Les capacités loco- pour la maladie de médicale et développement, motrices des animaux ont Charcot-Marie-Tooth de type 1A? Faculté de Médecine été évaluées au bout de de la Timone, 27, boulevard trois mois, en utilisant le Michel Fontès Jean Moulin, 13385 Marseille test bien connu durota- Cedex 5, France. rod(on mesure le temps Michel.Fontes@ pendant lequel un animal >La maladie de Charcot-Marie-Toothrique ressemblant au medecine.univ-mrs.fr est capable de rester sur (CMT) est la forme la plus fréquente deCMT1A[6]. Nous avonsune barre tournant à une neuropathie périphérique démyélinisanteutilisé essentiellement lacertaine vitesse). Les et la maladie neuromusculaire la pluslignée montrant le phénotype le plusmâles (plus sévèrement atteints que les fréquente (elle affecte une personne sursévère (lignée C22).femelles) traités par un placebo, ou ceux 2 500)[1]. Elle se caractérise par uneNous avons utilisé des souris CMT C22qui n’avaient pas été traités n’étaient atrophie progressive des muscles dis-comme modèle pré-clinique, pour tester,capables de tenir sur la barre qu’en taux. Les premiers symptômes apparais-dans des «essais cliniques murins», unemoyenne neuf secondes alors que les sent entre 20 et 30 ans, mais environ 10%approche thérapeutique qui pourraitanimaux ayant reçu de l’acide ascor- des cas concernent des enfants ou desêtre applicable chez l’homme. Comptebique tenaient 46 secondes en moyenne. adolescents. Cette maladie est généti-tenu des difficultés d’une approche deNous avons entrepris une deuxième série quement hétérogène, mais la moitié desthérapie génique, nous avons privilégiéd’essais, avec des critères d’inclusion patients sont atteints de la forme 1A dela pharmacologie classique. En premièrestricts : mâles âgés de deux mois appar- la maladie. C’est une forme démyélini-intention, nous avons recherché dans latenant à une même fratrie, divisés en sante qui est due à une trisomie partiellebibliographie des données sur des molé-deux groupes, l’un traité par un placebo, d’une petite région du bras court ducules «liées »à la myélinisation. Deuxl’autre par de l’acide ascorbique. Après chromosome 17[2, 3]publications ont attiré notre attentiontrois mois de traitement, les mâles non, incluant le gène PMP22impliqué dans les processus de[7, 8]traités ne tenaient qu’une seconde sur la, montrant que l’acide ascorbique myélinisation[4]barre (nous avions choisi des fratriesétait un facteur absolument nécessaire à. Afin de mieux com- prendre la physiopathologie du CMT et dela myélinisationin vitrodans des cocul-très atteintes) alors que les animaux proposer des solutions thérapeutiques,tures entre axones et cellules detraités tenaient 45 secondes(Figure 1A). nous avons construit en 1996, en colla-Schwann. Des recherches plus pousséesEnfin, un test de force musculaire (grip boration avec C. Huxley, un modèle ani-ont révélé que les malades atteints detest) nous a montré que les animaux mal de cette maladie, en insérant un YACscorbut présentaient des neuropathiestraités avaient doublé leur force muscu- (yeast artificial chromosomepériphériques démyélinisantes. La toxi-laire en trois mois de traitement) de 560 kb contenant le gènePMP22cité de cette molécule étant bienhumain, dans le(Figure 1B)[9]. génome murin[3]connue, nous pouvions envisager desL’ensemble de ces données montrait donc. Cette stratégie de production de souris «humanisées» aessais cliniques de phases II/III immé-un effet thérapeutique indiscutable de été développée de manière à ce que lesdiats. Nous avons donc réalisé l’expé-l’acide ascorbique. Mais quel en était le anomalies observées aient la même ori-rience suivante : des animaux (mâles etmécanisme? Dans un premier temps, gine que chez les patients, c’est-à-direfemelles) de la lignée C22 transgéniquenous nous sommes aidés de l’analyse his- une anomalie dans un gène humain. Danspour le gènePMP22humain, ont ététologique. Des coupes de nerf sciatique ce cas, la cible thérapeutique est iden-gavés une fois par semaine avec uneprélevé chez des animaux transgéniques tique chez une souris humanisée et chezdose d’acide ascorbique équivalent àtraités par l’acide ascorbique ont montré les patients, dans notre étude sur le gènequatre grammes chez l’homme (aucuneune remyélinisation des fibres qui n’exis- PMP22tait pas chez les animaux non transgé-donnée toxicologique n’existe pour deshumain. Plusieurs lignées de sou- ris ont ainsi été obtenues et les animauxdoses supérieures). Dans l’autre bras deniques, ou chez les animaux transgé- ont développé une neuropathie périphé-l’essai, les animaux recevaient un pla-niques traités par un placebo. De plus, la

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5.Huxley C, Passage E, Manson A,et al.Construction of gaine de myéline a retrouvé une tailletiques. Ces travaux reposent tous sur la a mouse model of Charcot-Marie-Tooth disease type normale chez les animaux traités parmême stratégie: l’utilisation de molé- 1A by pronuclear injection of human YAC DNA.Hum Mol Genet1996; 5: 563-9. l’acide ascorbique. Enfin, dernière preuvecules connues, ou en développement 6.Huxley C, Passage E, Robertson AM,et al.Correlation de l’effet de l’acide ascorbique, la restau-pour d’autres applications, dans des between varying levels of PMP22 expression and the degree of demyelination and reduction in nerve ration d’une durée de vie normale chez lesmodèles animaux pertinents de maladies conduction velocity in transgenic mice.Hum Mol animaux mâles de la lignée C22 traités pargénétiques. Les traitements de première Genet1998; 7: 449-58. 7.Todd MS. Schwann cell myelinationCarey DJ, l’acide ascorbique, ce qui est remarquablegénération pour beaucoup de maladies in a chemically defined medium: demonstration car, dans cette lignée, la létalité desgénétiques reposeront-ils sur de la phar- of a requirement for additives that promote Schwann mâles atteints est très importante, et cemacologie classique ?◊ cell extracellular matrix formation.Brain Res1987; 429: 95-102. pour des raisons inconnues[9]. Ascorbic acid: a first generation drug 8.Eldridge CF, Bunge MB, Bunge RP,et al. Differentiation of axon-related Schwann cellsin Restait la question du mécanisme molé- for Charcot-Marie-Tooth disease vitro. I. Ascorbic acid regulates basal lamina culaire conduisant à la remyélinisation et assembly and myelin formation.J Cell Biol1987; RÉFÉRENCES 105: 1023-34. à la correction du phénotype. L’hypothèse 9.Passage E, Norreel JC, Noack-Fraissignes P,et al. qui venait immédiatement à l’esprit était 1.Nelis E, Van Broeckhoven C and the European CMT Ascorbic acid treatment corrects the phenotype Consortium. Estimation of the mutation frequencies of a mouse model of Charcot-Marie-Tooth disease. une action de l’AA sur le gènePMP22; in Charcot-Marie-Tooth disease type 1 and HNNP: Nat Med2004; 10: 396-401. celui-ci possède un promoteur minimal de a European collaborative study.Eur J Hum Genet 10.Saberan-Djoneidi D, Sanguedolce V, Assouline Z, 1996; 4: 25-33. 300 pb permettant une expression spéci- et al. Molecular dissection of the Schwann cell 2.Lupski JR, de Oca-Luna RM, Slaugenhaupt S,et al. specific promoter of thePMP22gene.Gene2000 ; fique dans les cellules de Schwann. DNA duplication associated with Charcot-Marie- 248: 223-31. Tooth disease type 1A.Cell1991; 66: 219-32. Toutefois, l’activité de ce promoteur est 11.Lopez-Lluch G, Buron MI, Alcain FJ,et al.Redox 3.Raeymaekers P, Timmerman V, Nelis E,et al. regulation of cAMP levels by ascorbate in 1,25- réprimée si les cellules ne sont pas stimu- Duplication in chromosome 17p11.2 in Charcot- dihydroxy- vitamin D3-induced differentiation lées par du dibutyril AMPc ou de la forsko- of HL-60 cells.Biochem J1998; 331: 21-7. Marie-Tooth neuropathy type 1a (CMT 1a). Neuromusc Disord1991; 1: 93-7. line[10]. Or, l’acide ascorbique interagit 4.Timmerman V, Nelis E, Van Hul W,et al.The peripheral myelin protein gene PMP-22 is contained within the avec lepoold’AMPc[11]. Nous avons Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication. donc transfecté des cellules de Schwann Nat Genet1992; 1: 171-5. par une construction dans laquelle la transcription d’un gène rapporteur est placée sous le contrôle du promoteur de PMP22. Les cellules sont incubées avec du dibutyril AMPc utilisé seul ou en associa- tion avec l’AA. Dans ces conditions, l’AA entre en compétition avec la stimulation de l’expression dePMP22par l’AMPc, la diminuant de moitié. Nous avons ensuite montré par RT-PCR quantitative en temps réel que la quantité des transcrits de PMP22était plus faible chez les animaux traités par l’AA que chez ceux qui avaient reçu le placebo. La correction phénoty- pique observée chez les animaux recevant de l’AA s’explique donc par son action sur l’expression du gènePMP22[9]. En conclusion, l’AA à forte dose est capable de corriger le phénotype d’ani- maux atteints d’une maladie voisine du CMT1A humain. La voie est donc ouverte à des essais cliniques humains, que nous Figure 1.A. Des souris C22 ont été traitées soit par un placebo (P) soit par une forte dose d’acide espérons pouvoir entreprendre dès que ascorbique (AA).Leurs performances locomotrices ont été testées par le test aurotarod, mesu- possible. Il est intéressant de terminer rant la durée pendant laquelle les animaux tiennent sur une barre tournante. Ce test a été réa- en soulignant que les résultats de plu- lisé après un mois de traitement (Pt 1 et AA t1) et trois mois de traitement (Pt 3 et AA t3).B.La sieurs études ont été récemment publiés, force musculaire des souris C22 a été testée après un et trois mois de traitement soit avec un pla- faisant état d’approches thérapeutiques cebo (P), soit avec de l’acide ascorbique à forte dose (AA). La force musculaire a été évaluée par similaires pour plusieurs maladies géné- le test d’agrippement (grip test).

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