Publication des resultats du dernier essai pivot de phase III mene sur Fycompa ® (perampanel) juste avant sa premiere mise a disposition sur le marche en Europe

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Publication des resultats du dernier essai pivot de phase III mene sur Fycompa ® (perampanel) juste avant sa premiere mise a disposition sur le marche en Europe

PR Newswire HATFIELD, Angleterre, August 21, 2012

HATFIELD, Angleterre,August 21, 2012/PRNewswire/ -- Les résultats d'une étude d'efficacité et de sécurité à long terme sont également publiés Les résultats du dernier essai pivot de phase III et de son suivi en ouvert mené ® à long terme sur Fycompa (pérampanel), ont été publiés aujourd'hui dans ® Epilepsia .Les résultats de l'étude 305, l'un des 3 essais pivots internationaux, et de son extension en ouvert, menés sur le pérampanel renforcent les résultats cliniques en confirmant les données d'efficacité et de sécurité (1, 2) d'emploi déjà publiées de ce nouveau traitement. Le pérampanel est le seul médicament antiépilepique ayant obtenu son autorisation de mise sur le marché dont le mécanisme d'action est de cibler sélectivement les récepteurs glutamatergiques de type AMPA dont on suppose (3) qu'ils jouent un rôle dans la génèse et la propagation des crises Ce traitement de pointe cible sélectivement la transmission des crises en bloquant les effets du glutamate, susceptible de déclencher et de maintenir les crises. L'étude 305 a démontré que le pérampanel utilisé en monoprise quotidienne, en association améliorait le contrôle des crises et présentait un bon profil de tolérance chez des patients âgés de 12 ans et plus présentant des crises d'épilepsie partielle. L'étude 305 est l'un des 3 essais pivots de phase III du programme clinique EXPLORE (EXamining Perampanel Observations from (1) Research Experience). Tout comme les résultats des autres essais cliniques pivots de phase III menés sur Fycompa, les résultats intermédiaires de l'étude 307 ont montré que le pérampanel possédait un profil de tolérance favorable sur le long terme chez les patients présentant des crises d'épilepsie partielle non contrôlées. De plus, la réduction de la fréquence des crises et l'amélioration des taux de réponse ont été maintenues chez les patients traités par pérampanel en continu (2) pendant 1 à 2 ans. Cette étude est une extension en ouvert destinée aux patients épileptiques ayant participé à l'un des 3 essais pivots de phase III menés en double aveugle et l'ayant terminé (essais 304,305 et306). « La publication de ces nouvelles données encourageantes arrive à un moment important pour le pérampanel. Elles suivent tout juste la publication dans la revueNeurologyde ce mois-ci des résultats des essais pivots du programme de développement clinique du médicament, ainsi que son autorisation de Mise sur le Marché octroyée par la Commission européenne le 23 juillet 2012 », a soulevé le Dr Antonio Laurenza, directeur exécutif et président de l'unité « Neurosciences - Products Creation » d'Eisai. « Ces résultats renforcent les données concernant le profil de tolérance du pérampanel et les preuves

cliniques sur le contrôle des crises sur le long terme ». Etude305 Dans l'étude 305, 386 patients ont été randomisés et traités avec le médicament à l'étude. Parmi ces patients, 321 ont terminé l'essai. L'analyse en intention de traiter (ITT) a montré que les taux de réponse à 50 % de diminution du nombre des crises, étaient de 14,7 % pour le placebo, 33,3 % (p = 0,002) pour le pérampanel 8 mg et 33,9 % (p < 0,001), pour le pérampanel 12 mg, avec des améliorations significatives par rapport au placebo pour le pérampanel 8 mg et 12 mg. Dans la même analyse, le pourcentage moyen de variation par rapport à la période de référence sur la fréquence des crises par périodes de 28 jours était de -9,7 % pour le placebo, - 30,5 % pour le pérampanel 8 mg (p < 0,001) et -17,6 %, pour le pérampanel 12 mg (p = 0,011), avec des réductions significatives par rapport au placebo pour le pérampanel 8 mg et 12 mg. Pour les crises partielles complexes et les crises partielles avec généralisation secondaire, le pourcentage de variation médian en termes de fréquence des crises était de -32,7 % (8 mg), -21,9 % (12 mg) et -8,1 % (placebo), avec des réductions significatives pour le pérampanel 8 mg (p < 0,001) et 12 mg (p = 0,005). Les événements indésirables (EI) les plus fréquents observés pendant le traitement (survenant chez ≥ 10 % des patients, tous groupes confondus) étaient les sensations vertigineuses, la somnolence, la fatigue et les céphalées, avec la mise en (1) évidence d'un effet de dose pour tous les EI sauf les céphalées. Etude 307 Au total, 1 218 patients ont été inclus dans l'étude 307. A la date limite de l'analyse intermédiaire prévue par le protocole, 1 186 patients faisaient partie de la série d'analyse de la sécurité d'emploi ; 1 089 (91,8 %) patients recevaient le pérampanel depuis plus de 16 semaines, 580 (48,9 %) depuis plus d' 1 an et 19 (1,6 %) patients depuis plus de 2 ans. A l'analyse intermédiaire, 840 (70,8 %) patients étaient encore sous pérampanel. La dose avait été ajustée à 10 mg ou 12 mg/jour pour la majorité des patients (n = 1 084 [91 %]). La durée médiane d'exposition était de 51,4 (1,1-128,1) semaines. Des EI ont été rapportés chez 87,4 % des patients. Les plus fréquents étaient les sensations vertigineuses (43,9 %), la somnolence (20,2 %), les céphalées (16,7 %) et la fatigue (12,1 %). Des EI graves ont été rapportés chez 13,2 % des (2) patients. Dans la série d'analyse en ITT (n = 1 207), la fréquence de toutes les crises épileptiques a diminué pendant les 26 premières semaines de traitement chez les patients exposés au pérampanel depuis au moins 26 semaines (n = 1 006 [83,3 %]); cette réduction était maintenue chez les patients recevant le médicament depuis au moins un an (n = 588 [48,7 %]). Le pourcentage de variation médiane globale de la fréquence des crises d'épilepsie chez les patients inclus dans chaque intervalle de 13 semaines de traitement par pérampanel était de -39,2 % pour les semaines 14-26 (n = 1 114), -46,5 % pour les semaines 40-52 (n = 731) et 58,1 % pour les semaines 92-104 (n = 59). Les taux de réponse globaux chez les patients inclus dans chaque intervalle de 13 semaines de traitement par pérampanel était de 41,4 % pour les semaines 14-26 (n = 1 114), 46,9 % pour les semaines 40-52 (n = 731) et 62,7 % pour les semaines 92-104 (n = 59). Pendant la période de conversion en aveugle, la réduction de la fréquence des crises d'épilepsie partielles chez les patients préalablement randomisés dans le groupe placebo (-42,4 %, n = 369)

était similaire à celle observée chez les patients préalablement randomisés (2) dans le groupe pérampanel (-41,5 %, n = 817). Le pérampanel a obtenu son autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne, il est indiqué en association dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire chez les patients âgés de (4) 12 ans et plus. Découvert et développé par Eisai enEuropeet au Japon, le pérampanel est le premier traitement sous licence de cette nouvelle classe pharmaco-thérapeutique à montrer une efficacité clinique dans des essais cliniques de phase III contre les crises d'épilepsie partielles en bloquant de manière sélective (non compétitive) la neurotransmission excitatrice relayée (5,6) par les récepteurs au glutamate de type AMPA post-synaptiques. Le ® médicament Fycompa (pérampanel) sera fabriqué et conditionné au siège d'Eisai EMEA (Europe, Moyen-Orient, Afrique et Russie) à Hatfield, Royaume-Uni pour l'ensemble de la production mondiale. Le développement du pérampanel souligne la missionhhcd'Eisai ( human health care), et l'engagement du laboratoire vers des solutions innovantes en matière de prévention, de guérison et de traitement des maladies avec pour objectif la santé et le bien-être des patients épileptiques et de leur entourage. Eisai œuvre dans le domaine thérapeutique de l'épilepsie et cherche à répondre aux besoins médicaux des patients épileptiques et de leurs familles.

Notes aux rédacteurs

A propos de l'étude 305

L'objectif de l' étude 305 était d' évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de doses quotidiennes de 8 mg et 12 mg de pérampanel, en association à 1à 3 anti-épileptiques (AE) autorisés concomitants, chez des patients souffrant de crises d' épilepsie partielles non contrôlées. Il s'agissait d'un essai multicentrique en double aveugle contrôlé contre placebo mené auprès de patients âgés de 12 ans et plus souffrant de crises d'épilepsie partielles malgré un traitement préalable bien mené comprenant au moins 2 AE, et recevant actuellement 1 à 3 AE. Les sujets ont été randomisés de manière égale pour recevoir 8 mg de pérampanel, 12 mg de pérampanel ou un placebo. Les patients sont entrés dans une phase de traitement en double aveugle de 19 semaines composée d'une période de titration de 6 semaines, avec des augmentations posologiques hebdomadaires de 2 mg, suivie d'une période (1) d'entretien de 13 semaines. Les critères principaux d'efficacité étaient le taux de réponse (pourcentage de patients présentant une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises pendant le traitement par périodes de 28 jours par rapport à la période de référence) et le pourcentage de variation de la fréquence des crises sur 28 jours par rapport à la période précédant l'administration du pérampanel. Le critère d'évaluation secondaire était le pourcentage de variation de la fréquence des crises d'épilepsie partielles complexes avec généralisation (1) secondaire. Les EI ont été surveillés tout au long de l'étude.

A propos de l'étude 307

L'étude 307 était destinée à évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité au long cours du pérampanel en association sur les crises d'épilepsie. Le pérampanel était administré une fois par jour (jusqu'à 12 mg/jour) chez des patients présentant des crises d'épilepsie partielles non contrôlées. Il s'agissait d'une extension en ouvert (OLE) destinée aux patients ayant été jusqu'au bout de la phase en double aveugle de l'un des 3 essais (2) pivots de phase III (essais 304,305 et306). L'étude se divisait en deux phases: une phase de traitement en ouvert (dont une période de conversion de 16 semaines et une période d'entretien programmée de 256 semaines) et une phase de suivi de 4 semaines. La dose de pérampanel a été ajustée en aveugle pendant la période de conversion à la dose maximale tolérée individuelle (maximum 12 mg/jour). Les EI ont été surveillés tout au long de l'essai et la fréquence des crises d'épilepsie a été enregistrée. La date limite des données intermédiaires pour les analyses er (2) étaient le 1 décembre 2010.

A propos du pérampanel

EISAI a développé le pérampanel, pour son utilisation en association dans l'indication des crises d'épilepsie partielle, avec ou sans généralisation secondaire, chez les patients épileptiques âgés de 12 ans et plus. Le pérampanel est un antagoniste non compétitif et hautement sélectif des récepteurs au glutamate de type AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4- acide isoxazolépropionique) qui a démontré une réduction significative des crises dans les essais de phase II et III. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau et les récepteurs AMPA en sont une des médiations neurotransmettrice principale. Ces récepteurs AMPA semblent jouer un rôle dans les maladies du système nerveux central caractérisées par des signaux de neuro-excitation excessive, comme l'épilepsie, les troubles neurodégénératifs, les troubles moteurs, la douleur et les troubles psychiatriques. Le pérampanel est de ce fait le premier médicament de cette nouvelle classe pharmaco-thérapeutique à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché dans l'indication du traitement en association de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients épileptiques âgés de 12 ans et plus. A propos des études de phaseIII sur le pérampanel (études306,305 et304) Le plan de développement clinique pour le pérampanel consistait en trois études internationales de phase III: les études 306,305 et304 auxquelles 1 480 patients au total ont participé. L'objectif clé de l'étude 306 était d'identifier la dose efficace minimale et elle comprenait quatre groupes de traitement (placebo, 2 mg, 4 mg et 8 mg). Les études 304 et 305 comprenaient trois groupes (placebo, 8 mg et 12 mg) et devaient évaluer une marge posologique plus étendue. Les études étaient similaires en matière de méthodologie d'essai: études internationales, randomisées, en double aveugle, contrôlées, contre placebo, à doses progressives, avec groupes parallèles. Les critères principaux et secondaires étaient les mêmes dans toutes les études: évolution du taux de réponse sur la diminution d'au moins 50 % des crises (critère principal), de la fréquence des crises, de la réduction du pourcentage des crises partielles

complexes et de celles secondairement généralisées et évaluation de la réponse en fonction de la dose administrée. Le critère principal pour l'EMA est un taux de réponse de 50 % et pour la FDA, l'évolution du pourcentage médian de la fréquence des crises. (6) Etude306-Australie,Bulgarie,Chine,République Tchèque,Allemagne,Espagne,Estonie,Hong-Kong,Hongrie,Inde,Italie,Corée du Sud,Lituanie,Lettonie,Malaisie,Philippines Pologne,Portugal,Roumanie,Russie,Serbie & Monténégro,Thaïlande,Taiwan et Ukraine L'étude 306 a démontré que le pérampanel était bien toléré et efficace sur l'augmentation des taux de réponse et la réduction de la fréquence médiane des crises. Les résultats ont notamment montré que :

Les taux de réponse de 50 % pour la population ITT (en intention de traiter) par rapport à celui du placebo étaient de: 20,6 % (p = ns) pour 2 mg, 28,5 % (p = 0,013) pour 4 mg et 34,9 % (p<0,001) 8 mg contre 17,9 % avec le placebo L'évolution du pourcentage médian de la fréquence des crises pour la population ITT a montré une réduction de : -13,6 % (p = 0,4197) pour 2 mg, -23,3 % (p = 0,0026) pour 4 mg, -30,8 % (p < 0,0001) 8 mg contre -10,7 % avec le placebo Les effets indésirables consécutifs au traitement les plus fréquents ont été des sensations vertigineuses, de la somnolence et des céphalées.

(1) Etude305- Autriche,Finlande,Australie,Belgique,Allemagne,France,Grande- Bretagne,Grèce,Inde,Israël,Pays-Bas,Italie,Russie,Suède,États-Unis et Afrique du Sud Une différence significative a été observée avec le pérampanel en ce qui concerne l'augmentation des taux de réponse de 50 % et l'évolution du pourcentage médian de la fréquence des crises aux doses 8 mg et 12 mg. Les résultats pour l'étude 305 ont notamment montré que :

Les taux de réponse de 50 % pour la population ITT par rapport à celui du placebo étaient de: 33,3 % (p = 0,0018) pour 8 mg, 33,9 % (p = 0<0,001) pour 12 mg contre 14,7 % avec le placebo L'évolution du pourcentage médian de la fréquence des crises pour la population ITT était de: -30,5 % (p = <0,001) pour 8 mg, -17,6 % (p = 0,011) pour 12 mg contre -9,7 % avec le placebo Les effets indésirables consécutifs au traitement les plus fréquents ont été des sensations vertigineuses, de la somnolence, de la fatigue et des céphalées

(7) Etude304- États-Unis,Canada,Mexique,Chili,Argentine L'étude 304 a montré les mêmes types de résultats en termes d'efficacité et de tolérance du pérampanel administré en association aux patients ayant des crises d'épilepsie partielle. Notamment :

Les taux de réponse de 50 % pour la population ITT par rapport à celui du placebo étaient de : 37,6 % (p = 0,0760) pour 8 mg, 36,1 % (p = 0,0914) pour 12 mg contre 26,4 % avec le placebo L'évolution du pourcentage médian de la fréquence des crises pour la population ITT était de : -26,3 % (p = 0,0261) pour 8 mg, -34,5 % (p = 0,0158) pour 12 mg contre - 21,0 % avec le placebo

Les événements indésirables les plus fréquents ont été des sensations vertigineuses, de la somnolence, des céphalées, des chutes, de l'irritabilité et de l'ataxie.

A propos de l'épilepsie

L'épilepsie est l'une des maladies neurologiques les plus fréquentes dans le .(8) monde; enEuropeOn estime à 6, elle touche environ 8 personnes sur 1 000 millions le nombre de personnes souffrant d'épilepsie enEuropeet à 50 millions dans le monde.(9) L'épilepsie se caractérise par des décharges électriques cérébrales anormales produites par les neurones et provoquant les crises épileptiques. Suivant leur type, les crises d'épilepsie peuvent se limiter à une partie du cerveau (épilepsie partielle) ou peuvent être généralisées à l'ensemble du cerveau. L'épilepsie est une maladie dont les causes possibles sont nombreuses et souvent inconnues. Cependant, tout élément perturbant l'activité neuronale physiologique, qu'il s'agisse d'une pathologie, de lésions cérébrales ou de tumeurs, peut provoquer des crises.

EISAI Europe et l'épilepsie

EISAI se consacre au développement et à la commercialisation de nouveaux traitements pour améliorer la qualité de vie des patients épileptiques. C'est pourquoi le développement de médicaments antiépileptiques représente un défi de première importance pour EISAI enEurope, au Moyen Orient, en Afrique et en Russie (EMEA) . Dans la région EMEA, EISAI a déjà mis à disposition les trois médicaments suivants :

® Zonegran (zonisamide) indiqué en monothérapie et en association chez les adultes présentant des crises d'épilepsie partielle, avec ou sans généralisation secondaire (sous licence de Dainippon Sumitomo Pharma). ® Zebinix (acétate d'eslicarbazépine) indiqué chez l'adulte en association dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire (Zebinix est commercialisé sous licence accordé par BIAL) ® Inovelon (rufinamide) indiqué en association dans le traitement des crises d'épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut chez les patients âgés de 4 ans et plus. Inovelon a un statut de médicament orphelin.

A propos d'EISAI

EISAI est un laboratoire de recherche et de développement dont la finalité est de mettre à disposition des traitements innovants afin d'améliorer la qualité de vie des patients et de leurs familles. Cela fait partie de la missionhhcd'EISAI, (human health care)qui s'attache à mieux comprendre les besoins des patients et de leurs familles afin d'améliorer la qualité de leur prise en charge. Eisai a récemment développé ses activités de commercialisation, de recherche et de fabrication à Hatfield, Royaume-Uni, qui prennent désormais en charge

les activités du laboratoire dans la région EMEA (Europe, Moyen Orient, Afrique et Russie) EISAI concentre son activité de recherche sur trois secteurs clés:

les neurosciences, domaine comprenant la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques, les douleurs neuropathiques, l'épilepsie, la dépression L'oncologie, domaine comprenant le traitement des cancers, par des traitements anticancéreux, et les traitements de soins de support : soulagement de la douleur et traitements des nausées associés aux traitements anticancéreux. les pathologies vasculaires / immunologiques, domaine comprenant le syndrome coronarien aigu, la thrombose athéroscléreuse, la septicémie sévère, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis et la maladie de Crohn.

Basé aux États-Unis, en Asie, enEuropeet au Japon, Eisai emploie plus de 11 000 personnes dans le monde. EnEurope, Eisai est présent sur plus de 20 territoires, notamment laFrance, le Royaume-Uni, l'Allemagne, l'Italie, l'Espagne, la Suisse, la Suède, l'Irlande, l'Autriche, le Danemark, la Finlande, la Norvège, lePortugal, l'Islande, la République tchèque, la Slovaquie, les Pays- Bas le Belgique, leLuxembourg, le Moyen-Orient et la Russie. Pour de plus amples renseignements, veuillez-vous rendre sur le site internet Eisai,www.eisai.com

Références

1) French JA et al. Epilepsia 2012. In press online 2) Krauss GM et al. Epilepsia 2012. In press online 3) Rogawski MA. Epilepsy Currents 2011;11:56-63. 4) Fycompa Summary of Product Characteristics. 2012 5) Hanada T, et al. Epilepsia. 2011 Jul;52(7):1331-40 6) Krauss GM. et al. Neurology 2012May 1;78(18):1408-15 7) French JA. Neurology 2012;79:589-596. 7) Epilepsy in the WHO European Region: Fostering Epilepsy Care inEurope. http://www.ibe-epilepsy.org/downloads/EURO%20Report%20160510.pdf [Accessed10 April 2012]. 9) Pugliatti M, et al. Epilepsia 2007: 48(12) 2224 - 2233. Date of preparation:August 2012 Job code: Perampanel- UK2045