Deficiencia genética de proteínas surfactantes y patologia pulmonar

A.

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Resumen
En el pulmón se sintetizan fosfolípidos y proteínas que de forma conjunta rebajan la tensión superficial alveolar evitando que ocurra una atelectasia al final de la espiración. Aunque los lípidos son los que ejecutan la acción directa sobre la tensión superficial, hay varias proteínas que regulan esa actividad surfactante. Entre las proteínas identificadas hasta ahora hay dos glicoproteínas de la familia de las colectinas, denominadas surfactantes Ay D (PS-A y PSD) y otras dos pequeñas proteínas, muy hidrofóbicas, la PSB y la PS-C, que son las incluidas en los preparados comerciales. Además, también participan unas moléculas transportadoras denominadas ABCA (ATP-Binding Casette A)...

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• Publié le: 01 janvier 2007
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Bol SCCALP supl 2 - 116p 26/4/07 13:22 Página 38
BOL PEDIATR 2007; 47(SUPL. 2): 38-47
Protocolos de Patología respiratoria
Deficiencia genética de proteínas surfactantes y patologia
pulmonar
A. BLANCO QUIRÓS
Area de Pediatría. Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM). Universidad de Valladolid. Valladolid
BIOLOGÍA DE LAS PROTEÍNAS SURFACTANTES (PS) de lípidos a la pared alveolar. Es un agente protector del
En el pulmón se sintetizan fosfolípidos y proteínas que factor surfactante frente a proteasas e inhibidores, por
de forma conjunta rebajan la tensión superficial alveolar evi- lo que su principal función ocurre en alteraciones y situa-
(3)tando que ocurra una atelectasia al final de la espiración. ciones de agresión . Es una pieza fundamental de la
Aunque los lípidos son los que ejecutan la acción directa inmunidad innata local pulmonar. Se ha señalado su acti-
sobre la tensión superficial, hay varias proteínas que regu- vidad de opsonina, favoreciendo la fagocitosis de bac-
(1,2)lan esa actividad surfactante . Entre las proteínas identi- terias y virus, al menos herpes e influenza, y produciendo
(3)ficadas hasta ahora hay dos glicoproteínas de la familia de radicales de oxígeno con capacidad bactericida .
las colectinas, denominadas surfactantes A y D (PS-A y PS- - Deficiencia de SP-A. En ratones carentes de PS-A, y nor-
D) y otras dos pequeñas proteínas, muy hidrofóbicas, la PS- malidad de las restantes PS, no hay alteraciones respi-
B y la PS-C, que son las incluidas en los preparados comer- ratorias mecánicas. Es probable que la deficiencia de PS-
(3)ciales . Además, también participan unas moléculas trans- A repercuta más sobre las infecciones que sobre la fun-
(2)portadoras denominadas ABCA (ATP-Binding Casette A). ción respiratoria .
(Fig. 1).
Proteína surfactante B
Proteína surfactante A - Genética. Está codificada por un pequeño gen de unas
- Bioquímica y genética. La PS-A es la más abundante 2.000 pares de bases (pb) situado en el brazo corto del
y, como la PS-D, pertenece a la familia de las colectinas cromosoma 2 (Fig. 2). Tiene 11 exones y el RNAm defi-
(2)caracterizadas por tener un dominio de tipo colágeno . nitivo codifica un péptido de 381 aminoácidos que actúa
Es una molécula muy compleja con 18 cadenas peptídi- como molécula pre-activa (proPS-B), luego pierde gran
(3)cas enlazadas entre sí en forma helicoidal . Está codifi- parte de su composición hasta adquirir la estructura de
(4)cada por dos genes muy relacionados. Hasta ahora no la PS-B madura que tiene 79 aminoácidos . Esta molé-
(2)se comunicó ninguna deficiencia genética de PS-A . cula activa prácticamente solo conserva la porción codi-
- Fisiopatología. La PS-A se sintetiza principalmente en ficada por los exones 6 y 7. Se conocen más de una trein-
las células alveolares tipo II, pero en el pulmón fetal tam- tena de mutaciones repartidas por todos los exones,
bién se expresa en tráquea y otras localizaciones respi- excepto el 3, siendo su mecanismo de todos los tipos,
(2)ratorias . Participa con las restantes PS en la adhesión mutaciones cde lectura errónea, sin sentido, inserciones
Correspondencia: Prof. Alfredo Blanco Quirós.Facultad de Medicina Pediatría. C/ Ramón y Cajal, Nº 5. 47005 Valladolid.
Correo electrónico: [e-mail]
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A. BLANCO QUIRÓS
Composición del factor surfactante Proteína surfactante B
Fosfatidilcolina 123 4 56 78 9 10 11
insaturada
gen20%
Cromosoma 2p
RNAm
Lípidos
1 201 279neutrosFosfatidilcolina
péptido8%saturada
50%
pro-PS-B
Fosfatidil-
PS-B maduraglicerol
8%
Otros Figura 2. El gen de la PS-B tiene 11 exones, de los que el 11 y parte
fosfolípidos del 1 y del 10 no son copiados en RNAm. El péptido precursor
8% tiene381 aminoácidos y por proteolisis se convierte en una peque-
Proteínas surfactantes ña molécula de pro-PS-B. La PS-B madura, de 79 aminoácidos es
6% guardada en los cuerpos lamelares y finalmente eliminada a la
interfase aire-líquido de los alveolos donde reacciona con los lípi-
Figura 1. Porcentaje de los distintos componentes del factor sur- dos formando monocapas y bicapas estables (en negro se señalan
factante. Las proteínas surfactantes solo suponen un 6%, pero su los exones que codifican la proteína madura y en punteado los que
importancia funcional es muy alta. no se copian en RNAm).
con cambio de marco, etc. Sin embargo, en casi dos ter- - Deficiencia de PS-B. El primer caso de SDR neonatal
cios de los casos se encuentra la misma mutación letal de causa genética precisamente se debió una defi-
(7)(121ins2) que consiste en la eliminación de 1 par de bases ciencia de PS-B . Para que haya repercusión clínica se
y su sustitución por otras 3, o sea inserción de 2 pb en el precisa la afectación de ambos alelos, por consiguiente
(4)exon 4, en el lugar que corresponderá al codón 121 del el patrón de herencia es autosómico recesivo . En rato-
(5)RNAm . Las mutaciones del gen PS-B son raras. En nes heterocigotos se vieron minusvalías, como peor
EEUU se calculó que la mutación 121ins2 ocurre en defensa al trauma oxidativo, lo que no fue comprobado
1/1.000 cromosomas, como supone un 60% de todas las en humanos, aunque los estudios son todaavía insufi-
mutaciones y es un proceso recesivo, el resultado es que cientes, de momento se continúa aceptando sólo el patrón
la deficiencia ocurriría en <1 caso /millón de habitan- recesivo. En los neonatos fallecidos las lesiones más
tes. Sin embargo hay diferencias raciales siendo más comunes son depósito de material eosinofílico PAS-posi-
común en otras zonas, como el norte de Europa. tivo, descamación epitelial, grandes macrófagos con
(6)- Fisiopatología. La PS-B aunque también aparece en epi- inclusiones lamelares y acúmulo de PS-A y de PS-C .
telio bronquiolar no ciliado, sólo alcanza funcionalidad
(6)plena en las alveolares de tipo II . Los corticoides son Proteína surfactante C
el estimulo más potente conocido, mientras que el ON, - Genética. La PS-C está codificada por un gen de unos 3.500
(6)la insulina y el TGFb inhiben la síntesis de PS-B . Algu- pb con 6 exones, situado en el brazo corto del cromosoma
(7)nas mutaciones ocasionan la ausencia de PS-B, otras codi- 8, que se transcribe en un RNAm de unos 900 pb (Fig.
fican una proPS-B anómala, incapaz de convertirse en 3). La proteína codificada tiene 191 aminoácidos y corres-
PS-B funcionante. En ciertas deficiencias de PS-B hay ponde a la proPS-C que posteriormente se modifica y se
cantidades anormales de PS-C indicando una relación convierte en la forma activa (PS-C) de 34 aminoácidos
(9)funcional entre la síntesis de ambas proteínas. en los cuerpos lamelares de los neumocitos tipo II .
BOLETÍN DE LA SOCIEDAD DE PEDIATRÍA DE ASTURIAS, CANTABRIA, CASTILLA Y LEÓN 39Bol SCCALP supl 2 - 116p 26/4/07 13:22 Página 40
Deficiencia genética de proteínas surfactantes y patología pulmonar
(8,9)de madurar a PS-C . Otro posible mecanismo de enfer-
Proteína surfactante C
medad, que gana adeptos, es que cualquier de las dos
I II III IV V VI moléculas (pro-PS-C y PS-C) en su anómala expresión
gen
estructural se comporten como tóxicos, quizás por su
Cromosoma 8p (4,8,13)elevada hidrofobia . Sería un mecanismo lesional
RNAm parecido al presente en la deficiencia de a-1 antitripsina
(5)en el hígado .
1 24 58 120 197
péptido - Ensayos terapéuticos. Al sospecharse que se trata de
S S una enfermedad causada por depósito de una molécu-
24 58 la conformacionalmente anómala se ensayó tratar esta
pro-PS-C SS neumopatía con fenilbutirato que rompe las proteínas
24 mal dobladas, como ya se había hecho en la deficiencia58
PS-C madura
de a-1 antitripsina o en la fibrosis quística por depósito
(5)de proteína FQ anómala .
Figura 3. El gen de la PS-C tiene 6 exones de los cuáles el 6 y parte
del 1 del 5 no traducen en RNAm. El péptido primitivo contiene
197 aminoacidos y sufre una curvatura helicoidal provocada por Proteína surfactante D
enlaces S-S. Finalmente, tras un proceso proteolítico quedará redu- - Genética. La PS-D es muy similar a la PS-A, también es
cido a una PS-C madura de tan solo 34 aminoácidos que corres-
u