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  • cours - matière potentielle : l' enfance
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  • mémoire - matière potentielle : immunitaire
Dr I. PELLIER Unité Immuno-Hémato-Oncologie Pédiatrique - CHUAngers LE DEFICIT IMMUNITAIRE PRIMITIF
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Langue Français
Poids de l'ouvrage 4 Mo

Exrait

LE DEFICIT IMMUNITAIRE PRIMITIF
Dr I. PELLIER
Unité Immuno-Hémato-Oncologie Pédiatrique - CHU AngersCellule de
présentation
Introduction
Figure 1 : Les leucocytes, cellules du système immunitaire
(ou globules blancs)
CYTOPLASME
CYTOPLASME NOYAUQuels sont les composants
NOYAU
du système immunitaire ?
Le système immunitaire est composé dernière donnera lieu à une réponse plus rapide
GRANULATIONprincipalement de cellules* et de protéines*, de l’organisme car déjà préparée par l’agression
toutes nécessaires et indispensables. antérieure. Granulocyte Monocyte Lymphocyte
(polynucléaire) macrophage B ou T
Elles sont programmées pour nous défendre Dans notre système immunitaire, il existe
contre les agressions extérieures et éliminer un plusieurs types de cellules de la famille des
agresseur éventuel. L'agresseur, quelle que soit globules blancs*(figure 1) avec des fonctions
sa nature (bactérie, champignon, virus ou différentes : Anticorps
parasite) s'appelle "antigène*" (appelé
Cellule capturant l’Ag également « non-soi »). Les polynucléaires et les macrophages Lymphocytes Bet le présentant à d’autres OU
cellules de l’immunitéagissent dès les premières minutes de
Tous les constituants de l’immunité ont un Récepteur du l’agression. Ils ont pour fonction lymphocyte T INTERACTION AVEC LYMPHOCYTE Trôle défini à l’avance car génétiquement principale de phagocyter (« manger »)
déterminé. Ils vont interagir entre eux, le microbe pour le transformer et le Lymphocyte T
transmettre des informations sur la nature de présenter à d’autres cellules telles que
l’agresseur afin d’envoyer au « front » les acteurs Antigèneles lymphocytes
les mieux formés pour détruire cet antigène.
ACTIVATION DU LYMPHOCYTE T
Dans un deuxième temps, Les lymphocytes T sans lesquels nous
l’organisme met tout en ne pouvons nous défendre contre les
1 2 3
œuvre pour limiter cette infections virales, fungiques
STIMULATION AUTRES STIMULATION LYMPHOCYTE B STIMULATION LYMPHOCYTE T
CELLULES DE L’IMMUNITEdit CYTOTOXIQUEréponse puis l’éteindre et (champignons) ou parasitaires ou
(macrophages et lymphocytes T "helper")
se préparer déjà à la certains germes de l’environnement
SYNTHESE Ac SPECIFIQUES DE L'Agprochaine agression. Cette (figure 2).
DESTRUCTION CELLULE
CAPTURE DE L’Ag ET PHAGOCYTOSE DE L'Ag DE PRESENTATION Ag
(cf figure 3)
Figure 2 : Action des Immunoglobulines IgG
2 3Antigène
Chez l’homme il existe
distinctes5 classes
d’immunoglobulines (Ig)
Les protéines du système immunitaire sont les
IgG, IgA, IgM, IgE et IgD.immunoglobulines (ou anticorps) aidées par le complément
(figure 3). Une immunoglobuline a pour fonction de se fixer sur
Les premières Ig à intervenir lors d'une agression de l'organismel'antigène, de le neutraliser puis l'association antigène-anticorps
sont les IgM.va former un complexe facilement repérable par les cellules de
l'immunité. Cette reconnaissance conduit finalement à
Les IgG vont opérer, quant à elles, dans un second temps.. Enl'élimination de l’antigène.
effet, cette première agression sera gardée en mémoire par les
IgG (au sein des lymphocytes dits « mémoire ») pour réagir au
plus vite afin d'éviter l'infection une nouvelle fois.Ainsi lors d'une
nouvelle agression, et si le système fonctionne correctement on
ne ressent pas de signes infectieux. C'est aussi le principe des
Phase 1
vaccins, qui consiste à inoculer un antigène pour stimuler leAgglutination
par les Anticorps système immunitaire, ce qui permet de pouvoir réagir rapidement
(ou adhésion) face à l’antigène, sans avoir été malade au préalable. En revanche,
chaque IgG est spécifique du type d'agression. Par exemple, les
IgG anti-varicelle ne seront pas efficaces sur la maladie de la
rougeole et inversement. C'est donc une reconnaissance
Bactérie = Antigène
spécifique qui se fait face à un antigène donné.
La mise en place de nos défenses
immunitaires va donc se faire
Site de fixation
du complément en 2 phases :
Anticorps (IgG) L’immunité innée : cette réponse se met en place dès les
premières heures de l’agression. Cette réponse innée est rapide,Phase 2
Complément sans mémoire et indépendante de l'antigène. Elle n’a pas besoin
Site de reconnaissanceet lyse de la cible de s’adapter aux agents infectieux ou aux corps étrangers.
de l'anticorps
L’immunité adaptative : cette réponse est lente, strictement
dépendante des antigènes, et permet une mémoire immunitaire.
Figure 3 : Action des Immunoglobulines IgG Chaque situation différente mène à la sélection de quelques
lymphocytes qui prennent en charge le danger lorsqu’il se
présente.
4 5
Antigène
A
n
t
i
g
è
n
e Le DIP n’est pas toujours caractérisé par une anomalie
quantitative du système immunitaire (absence d’un composant)
mais parfois pas des anomalies qualitatives de nos cellules ou
de la transmission des messages.
La Maladie
Quelles sont les causes et les
conséquences de la maladie ?Qu’est ce qu’un Déficit
immunitaire primitif (DIP) ? Les causes sont liées à l’absence (anomalie quantitative) ou
au dysfonctionnement (anomalie qualitative) d’un élément duLe rôle du système immunitaire :
système de défense immunitaire, la réaction contre les
Une des fonctions les plus importantes du un agent « extérieur », on parle différentes agressions ne pouvant, par conséquence, se faire
système immunitaire est de protéger l’organisme de déficit immunitaire secondaire correctement.
en créant des obstacles à la dissémination d’une (ou acquis) ou DIS. Les causes en
infection. Ce système est (heureusement !) bien sont diverses : une chimiothérapie,
Il en résulte des infections répétées ou sévères qui peuventorganisé mais t complexe. Il fait donc intervenir la malnutrition ou des brûlures.
parfois mettre en jeu le pronostic vital ou endommager certainsun nombre d’acteurs très important.
Il existe un grand nombre de DIP (en théorie, organes tels que les poumons, les sinus, le cerveau, les oreilles,
Si ce système fait défaut (quand un des quasiment autant qu’il y a “d’acteurs”, etc.…
composants du système immunitaire est absent lymphocytes T et B, polynucléaires, Les DIP sont des maladies génétiques rares (cf chapitre “Combien
ou défaillant), on parle de déficit immunitaire. complément…). Ils sont regroupés en 5 grandes de personnes en sont atteintes en France”), qui se manifestent
Les patients « immunodéficients » présentent catégories, en fonction de l’atteinte qui différemment selon le type de déficit immunitaire. Nous
généralement une sensibilité accrue aux prédomine : connaissons la majorité des gènes responsables de ces maladies
infections.
(plus de 120 à ce jour). Certaines sont graves et peuvent s’exprimer DIP humoraux* (défaut en anticorps ou
dès les premiers jours ou mois de vie. D’autres apparaissentimmunoglobulines), les plus fréquentsLe déficit immunitaire
de tous les DIP, plus tardivement et s’expriment au cours de l’enfance ou depeut être provoqué par :
l’adolescence. Les signes de la maladie peuvent parfois être banals
DIP combinés (défaut des lymphocytes un défaut des cellules du système comme des otites ou des infections pulmonaires et donc ne pas
et des anticorps),immunitaire : le déficit immunitaire faire évoquer en premier lieu un déficit immunitaire primitif.
est dit primitif (DIP) Plus le diagnostic de déficit est fait précocement, meilleure sera Déficits de la phagocytose (défaut des
polynucléaires), la prise en charge thérapeutique. Les traitements administrés un facteur extérieur (au système
auront pour but de permettre aux patients d’avoir une vieimmunitaire) susceptible d’affecter
Déficit du système du complémentle système immunitaire. Lorsque quasiment normale pour le plus grand nombre d’entre eux.
le dommage est provoqué par DIP complexes.
un facteur environnemental ou UN PEU DE GENETIQUE POUR MIEUX COMPRENDRE…
6 71 tour d’hélice = 3,4 nm
MEMBRANE MEMBRANE
DE LA CELLULE DU NOYAUQu’est ce qu’un gène
contrôlant les échanges CELLULAIRE
avec le milieu extérieur protégeant l’ADNet comment les informations
sont-elles transmises ? ADN
dans le noyau
PROTÉINE
Notre organisme contient des milliards de cellules qui contiennent
CYTOPLASMEune information précieuse (appelée « information génétique »)
(avec des constituants
localisée dans les gènes* (figures 4, 5). Les gènes sont contenus dans les indispensables à la survie
de la cellule)chromosomes* présents dans le noyau des cellules.
Figure 5: Cellule humaine, noyau,ADN
La forme et la taille de la cellule peuvent changer
CELLULE selon le lieu où la cellule se trouve dans l’organisme.
Bras court “p”
Chez les êtres humains, dans chaqueNoyau
CentromèreCHROMOSOME noyau de cellule, les chromosomes
Cytoplasme
sont au nombre de 46.
Membrane Télomère Les chromosomes allant par paires,
Bras long “q”
il en existe donc 23 paires.
22 paires sont dites “autosomes”* ou chromosomes
homologues (c’est-à-dire que les deux chromosomes sont uneNucléotides
copie identique pour la taille et la forme). Ils sont numérotés de
1 à 22, du plus long au plus court.
la dernière paire correspond aux deux chromosomes sexuels.
Ils sont nommés X et Y. Ils se présentent d’une manière différente
Bases azotées
(cystosine, guanine, selon le sexe de l’individu :
adénine, thymine) MOLECULE D’ADN
Chez la femme, ils sont tous les deux identiques et
Double hélice d’ADN appelés XX, tandis que chez l’homme, ils sont
différents : l’un est le chromosome X et l’autre est le
chromosome Y (d’où XY) (figure 6).
Figure 4 : De la cellule à l’ADN. Et si on déroulait un chromosome ?
8 9
2 nmChromosomes sexuels
L’agencement de nos gènes est unique pour chaque individu.
C’est ainsi que nous sommes tous différents. Seuls les « vrais »
jumeaux ont un patrimoine génétique identique.
Le gène* est une séquence d’ADN* qui occupe une position précise sur un chromosome déterminé.
Il y a environ 20 000 gènes dans l’ADN des cellules humaines. Ces gènes constituent notre
patrimoine génétique
Un gène contient l’information biologique servant à la transmission et à la manifestation d’un
caractère précis (par exemple la couleur des yeux ou celle des cheveux). Il constitue donc l’information
génétique dont la transmission est héréditaire.
Figure 6 : Caryotype femme
(donné par le Dr Agnès Guichet - Génétique - CHU Angers)
Individu porteur Individu porteur Individu porteur
Chaque paire de chromosomes va porter de 2 allèles normaux d'un allèle muté et de 2 allèles mutés
Lors de la conception d’un enfant, chaque parent donne un de ses d'un allèle normaldeux allèles* pour un gène (l’un transmis
chromosomes. Ainsi, pour les chromosomes sexuels, la femme
par le père le second par la mère). Le gène
donne-t-elle nécessairement un de ses deux chromosomes X,
va être sollicité quand l’organisme en
l’homme donne soit un X, soit un Y, si bien que c’est lui qui
ressent le besoin. Cette demande va
détermine le sexe de l’enfant : s’il donne le chromosome X, alors
aboutir après un long travail au sein de la
le bébé à naître est une fille (XX), s’il donne le Y, ce sera un garçon
cellule à la synthèse d’un élément qu’on
(XY) (figure 7).
appelle une protéine.
Cette protéine a une fonction bien
Chromosomes sexuels
déterminée par avance car elle est
programmée selon les informations
contenues dans le gène. Si la protéine
Si la mutation Si la mutationn’est pas fabriquée ou fabriquée est récessive est dominante
incorrectement, il en résulte des
conséquences pour l’organisme (figure 8).
Individu Individu
sain malade
Protéine Protéine non
fonctionnelle fonctionnelle (ou absente)
Figure 8 : Maladies touchant un gène :
3 situations sont possibles sur un chromosome homologueFigure 7 : Caryotype homme
(donné par le Dr Agnès Guichet - Génétique - CHU Angers)
10 11 Une maladie génétique récessive liée à l’X (figure 11) impliqueComment une anomalie
un gène porté par un chromosome X. La maladie affectera
génétique se transmet-elle ? différemment les garçons et les filles :
Il existe plusieurs modes de transmission selon les garçons n’ayant qu’un seul chromosome X dans
le type de gène et le type de chromosomes chaque cellule, transmis par leur mère, il suffit que
sur lequel il est situé. leur chromosome X porte l’allèle “muté” pour qu’ils
soient malades;
Une maladie génétique autosomique dominante* (figure 9) implique
un gène situé sur une paire de chromosomes autosomes. L’un des les filles recevant un chromosome X de chacun de
allèles (hérité du père ou de la mère) va être anormal et responsable leurs parents, chacune de leurs cellules comporte
de la maladie génétique. Cette mutation est dite dominante car il donc deux chromosomes X. Si l’un des chromosomes
suffit que l’un des deux chromosomes porte cet allèle pour que la X est atteint (c’est-à-dire porte un allèle muté),
personne soit malade. elles ne seront pas malades. En effet, l’autre
chromosome sexuel, qui est aussi un X, va porter un
Une maladie génétique autosomique récessive* (figure 10) implique
allèle normal, donc il prendra le relais. En revanche,
un gène situé sur une paire d’autosomes. Si chacun des deux
les filles, portant ce chromosome X atteint, sont
chromosomes portent l’allèle muté, responsable de la maladie alors
susceptibles de transmettre la maladie à leurs fils :
la personne est malade. Si la personne possède un seul allèle muté
elles sont conductrices* de la maladie.
sur les deux, la maladie ne s’exprime pas puisqu’il existe un allèle
“normal” pour compenser l’allèle muté.
Transmission récessive liée à l'X
Mère transmettrice porteuse d'un allèle muté
Père non malade
sur le chromosome X et non maladeTransmission autosomique dominante Transmission autosomique récessif
Chromosomes sexuelsXY Chromosomes sexuelsXX
Père porteur d'un allèle Mère porteuse d'un allèle
Un des parents est malade (porteur d'un seul allèle muté)
muté et d'un allèle muté et d'un allèle
l’autre n’est pas malade (2 allèles non mutés)
non muté et non malade non muté et non malade
OU
Enfant non porteur Enfant porteur Enfant non porteur Enfant porteur Enfant porteur
et non malade et malade et non malade mais non malade et malade Chromosomes sexuelsXX Chromosomes sexuelsXX Chromosomes sexuelsXY Chromosomes sexuelsXY
(2 risques sur 4) (2 risques sur 4) (1 risque sur 4) (2 risques sur 4) (1 risque sur 4)
Fille non transmettrice et Fille transmettrice comme Garçon comme son père et
Garçon malade
non malade sa mère et non malade non maladeAllèle non muté Allèle muté Allèle non muté Allèle muté (1 risque sur 2 garçons)
(1 risque sur 2 filles) (1 risque sur 2 filles) (1 risque sur 2 garçons)
Allèle non muté Allèle muté sur le chromosome XFigure 9 : Transmission autosomique dominante Figure 10 : Transmission autosomique récessif
Figure 11 : Transmission récessive liée à l’X
12 13Qui peut être atteint d’un
Comment mettre en évidence
déficit immunitaire primitif ?
une anomalie génétique ?
Les DIP affectent toutes les populations du globe. Les hommes
Il est important de demander un conseil génétique surtout lorsque comme les femmes peuvent être touchés. Il existe une fréquence
le gène est connu. de DIP un peu supérieure chez les hommes, en raison des transmissions liées au chromosome X
Cette consultation se déroulera avec un généticien qui estimera, avec (on parle de transmission liée à l’X)
le patient ou son entourage, le risque de transmission d’une maladie
génétique. Cette évaluation sera fonction du mode de transmission de
la maladie (liée à l’X, autosomique récessive ou dominante). Cette
Si un membre de votre famille est déjà atteint d’un DIP, il est important
consultation permettra très souvent de connaître les personnes
de rechercher quels sont les autres membres de la famille susceptibles
risquant d’être porteuses de la maladie ou de la transmettre. Quand
d’être atteints ou transmetteurs de la maladie :
le gène n’est pas connu, une consultation permet souvent d’éclaircir
une situation. Il convient alors de connaître le gène responsable. Ceci n’est pas vrai pour tous les DIP (en effet
certains DIP aujourd’hui n’ont pas de gène muté connu, donnant lieu à de multiples recherchesDès qu’il y a un désir de grossesse en cas de DIP
souvent)connu dans l’entourage familial, il est important
d’avoir une consultation génétique. Quand le gène est connu, une information est donnée à la famille avec une consultation de
conseil génétique disponible dans tous les Centres Hospitaliers Universitaires (CHU). Cette
Une analyse moléculaire sera faite sur le sang
consultation permettra de renseigner les membres de la famille sur les risques d’être conducteurs
de la future maman pour identifier si elle est
de la maladie ou d’en être atteints.
porteuse de la mutation.
En cas de grossesse, il est possible de procéder
à une analyse du sang du fœtus afin de Très souvent, la famille n’a pas eu de cas de DIP
regarder s’il est porteur de la maladie ou non. chez les ascendants ni chez les descendants. Il y a
plusieurs situations :
Ceci ne peut être envisagé que si la mutation
génétique est connue. soit c’est une maman conductrice (sans le savoir) d’un gène
malade sur son chromosome X
soit les parents sont bien portants mais porteurs de gènes malades
Comment une anomalie
soit l’anomalie génétique survient chez un enfant de manière
génétique s’exprime t’elle ? « de novo » (mutation se produisant pendant la formation de
l’embryon) c’est-à-dire sans que quelqu’un lui ait transmis un
Les maladies génétiques sont des maladies qui résultent de l’altération
quelconque gène malade. Nous avons tous des gènes mutés dans*d’un gène (on parle aussi de « mutation »). Cette anomalie va se
notre organisme et qui sont compensés par un gène non malade.
traduire par la synthèse d’une protéine anormale ou par l’absence
Nous pouvons être malades si le hasard fait que nous avons 2
de synthèse d’une protéine indispensable. Ceci va avoir des
gènes identiques mutés.
conséquences variables d’une maladie génétique à l’autre en fonction
du rôle précis de cette protéine dans l’organisme.
14 15 Il existe environ 150 types distincts de DIP décrits à ce jour.Un DIP est-il héréditaire ?
Leur incidence varie de 1/20 000 naissances (déficit
Certains DIP sont héréditaires de manière évidente immunitaire commun variable) à seulement 5 cas connus
car plusieurs membres de la famille sont atteints. dans le monde. (références : site de l’AP-HP
(http://www.aphp.fr/site/actualite/pop_centre22_2004.htm,
Un diagnostic génétique peut être proposé si le gène malade est
site centres de référence - maladies rares ; Centre de référence
connu.
pour les déficits immunitaires héréditaires : CEREDIH
(http://www.ceredih.fr) Sinon, cela reste du domaine de la recherche : il est parfois demandé
au patient et à sa famille de faire des prélèvements pour une
« recherche génétique ».
L’avancée des connaissances des gènes permet aujourd’hui d’espérer
une meilleure compréhension de ces maladies rares, et par conséquent
une meilleure connaissance du fonctionnement immunitaire. Les
progrès réalisés dans le domaine de la recherche concernent aussi
l’évolution des traitements.
Un DIP est-il contagieux ?
NON, certainement pas. En revanche, selon le type de DIP, on
demande à certains patients de se protéger des infections et donc
d’éviter certaines situations à risque infectieux : collectivité, piscine,
climatisation ou zones de travaux. Ceci est fonction de chaque
déficit et votre médecin vous le précisera.
Combien de personnes sont
atteintes de DIP en France ?
En France, le nombre de nouveaux cas par an (incidence) est estimé
à 1 cas pour 4000 naissances, donc environ 150 à 200 enfants
naissent chaque année avec un déficit immunitaire primitif.
Plus de 3 000 patients enfants et adultes vivent avec un tel déficit.
Faute de données épidémiologiques précises, l’incidence réelle n’est
pas connue. Il est vraisemblable qu’elle soit supérieure
(http://www.ceredih.fr)
16 17D’autres déficits, plus rares, n’affectant aucune
de ces cellules, peuvent conduire malgré tout à
un défaut de l’immunité
Le Centre de référence des Déficits Immunitaires Héréditaires (CEREDIH : http://www.ceredih.fr)Le Diagnostic
et l’association de patients IRIS (Immunodéficience primitive : information, recherche, soutien :
http://www.associationiris.org ou info@associationiris.org) ont réalisé des brochures sur les DIP
avec les signes cliniques d’alerte devant faire évoquer un DIP. Il y est précisé que, même si l’un
ou l’autre des signes cliniques laisse penser à un déficit immunitaire primitif, il n’en est pasQuels sont les symptômes
systématiquement ainsi.
qui peuvent faire penser
à un déficit immunitaire primitif ?
Les 10 signes cliniques d’alerte
Les signes sont fonction du type de déficit immunitaire d’un déficit immunitaire chez l’enfant
Déficit affectant les lymphocytes T : Déficit affectant les polynucléaires
(soit absents soit non fonctionnels) :
Plus de 8 otites par anil s’exprime très tôt dans la vie de l’enfant
(dès les premiers mois) avec des infections à il a pour conséquences des infections, dès
Plus de 2 sinusites par anrépétition parfois sévères et/ou un retard de le plus jeune âge : ORL, pulmonaires, cérébrales
croissance et/ou une diarrhée persistante. Quand ou des ganglions. Les enfants atteints de ce
Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an oule diagnostic est posé, les enfants sont défaut sur les polynucléaires peuvent faire des
hospitalisés dans un milieu « protégé » des infections avec parfois des microbes ou des la nécessité d’un traitement antibiotique par voie
infections. champignons peu fréquents. Quand le défaut IntraVeineuse
porte sur la fonction des polynucléaires, d’ autres
Déficit affectant les lymphocytes B et donc signes peuvent apparaitre comme des Deux pneumonies par anla fabrication d’anticorps : « granulomes », sorte de «boule », localisée par
exemple au foie, à la rate, au cerveau, au poumon Ralentissement de la croissanceil s’exprime dès que l’enfant aura perdu les
anticorps transmis par sa maman, soit souvent
Des épisodes de forte fièvreaprès 6 mois de vie. Les manifestations sont
souvent des infections de la sphère ORL (par
Mycose de la peau ou des muqueuses récidivanteexemple otites) et/ou pulmonaires (par exemple
infections pulmonaires à répétition). Si le ou chronique
diagnostic n’est pas porté rapidement, l’enfant
peut avoir des dommages aux oreilles (perte Diarrhée chronique
d’audition) ou aux poumons conséquents des

Deux infections sévères dans l’année ayant nécessitéinfections. Parfois, malgré un traitement précoce
et bien conduit, ces séquelles peuvent également une hospitalisation
survenir.

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