1er cycle PCEM2 MB7 Immunologie I7 Phase effectrice humorale et cellulaire

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1er cycle – PCEM2 – MB7 – Immunologie – I7 - Phase effectrice humorale et cellulaire 2007-2008 1 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes J. CLOT - Février 2008 CONSÉQUENCES : TOLÉRANCE, PHASES EFFECTRICES HUMORALE ET CELLULAIRE 1. Conséquences générales : réponse im- munitaire ou tolérance Le but de la reconnaissance par les lymphocytes T et B est d'induire une réponse immunitaire contre l'antigène étranger reconnu. La réponse immunitaire spécifique s'exprime alors : • soit sous la forme d'une réponse humorale (production d'anticorps), • soit sous la forme d'une réponse cellulaire (in- flammation chronique et/ou cytotoxicité). A l'inverse, la reconnaissance d'un autoantigène ne devrait pas engendrer de réponse : il y a tolérance. 1.1. Règles générales dépendant des antigènes • Les antigènes protéiques sont reconnus par les T et les B selon les règles indiquées dans le chapitre I6. • Les antigènes non protéiques sont reconnus : - soit par des T qui reconnaissent l'antigène présenté par une molécule non-HLA, par exemple CD1. - soit par des T particuliers (T portant un TCR ?/?). - soit directement par les B, sans reconnais- sance T (cas des polysaccharides bactériens). 1.2. Tolérance Globalement, les lymphocytes B peuvent recon- naitre les autoantigènes et sont auto réactifs, produi- sant des autoanticorps naturels.

• fixation aux fc récepteurs


• cellule


• liaison au récepteur poly-ig épithélial


• présentation de l'antigène - production


• réponse immunitaire


• fc-récepteur


• anticorps


• t4

Sujets

• Immunologie
• Mémoire
• Immunité
• Cellule
• Système immunitaire
• Anticorps

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er 1 cycle– PCEM2 – MB7 – Immunologie–I7 - Phase effectrice humorale et cellulaire

2007-2008

CONSÉQUENCES : TOLÉRANCE, PHASES EFFECTRICES HUMORALE ET CELLULAIRE Lymphocyte CPA 1. Conséquences générales : réponse im- T-CD4 munitaire ou tolérance peptide Réponse étranger immunitaire  Lebut de la reconnaissance par les lymphocytes T activation et B est d'induire une réponse immunitaire contre Délétionclonale autopeptide l'antigène étranger reconnu. La réponse immunitaire intra-thymique spécifique s'exprime alors : apoptose ·soit sous la forme d'une réponse humorale Anergie des autopeptide lymphocytes (production d'anticorps), (agoniste partiel) périphériques ·soit sous la forme d'une réponse cellulaire (in- pas de signal flammation chronique et/ou cytotoxicité). Méconnaissance autopeptide  Al'inverse, la reconnaissance d'un autoantigène par absence de présentation ne devrait pas engendrer de réponse : il y a tolérance. Cellule épithéliale 1.1. Règles générales dépendant des antigènes Figure 1.- Les différentes conséquences de la reconnaissance ·Les antigènes protéiques sont reconnus par les T d'un antigène : réponse immunitaire et divers aspects de la et les B selon les règles indiquées dans le chapitre tolérance. I6. ·Les antigènes non protéiques sont reconnus :  Auniveau de l’intestin, le phénomène de tolé- - soit par des T qui reconnaissent l'antigène rance orale permet une réponse immunitaire négative présenté par une molécule non-HLA, par contre les protéines ingérées (production préféren- exemple CD1. tielle d’IL-10 par les lymphocytes T intra-épithéliaux - soit par des T particuliers (T portant un des villosités) TCR g / d ). - soit directement par les B, sans reconnais- sance T (cas des polysaccharides bactériens). 2. Réponse immunitaire humorale 1.2. Tolérance  Pardéfinition, la réponse humorale est celle qui  Globalement,les lymphocytes B peuvent recon- peut être transférée d'un animal immunisé à un ani- naitre les autoantigènes et sont auto réactifs, produi- mal naïf par le sérum. sant des autoanticorps naturels.  Parcontre, les lymphocytes T acquièrent une 2.1. Nécessité de coopération T – B - CD tolérance vis-à-vis des autoantigènes, selon plusieurs  Dansle cas d'une réponse immunitaire humorale, possibilités [Figure 1] : il y a reconnaissance conjointe par les T-CD4 et les B ·soit, la liaison autopeptide-HLA-TCR, avec une [Figure 2]. Le lymphocyte T-CD4 reconnaît le même forte affinité, entraîne un état de tolérance qui se peptide présenté par les cellules dendritiques (CD) et produit uniquement dans le thymus (sélection né- les lymphocytes B. gative par délétion clonale), ·soit, la liaison autopeptide-HLA-TCR, avec une Virus faible affinité, se produit en périphérie et provo- Bactérie Y que une anergie (tolérance périphérique par aner- gie). Figure 2.- Re- B ·soit l'autoantigène est méconnu par les lymphocy- connaissance du CD tes T. même antigène étranger par les B et les T. ptide T4

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2.2. Aspects quantitatifs CD ·Méthode d'étude : dosage des anticorps spécifi- ques. TH 2 TH 1 IL-10 IL-6 ·Réponse primaire: définition - allure de la IL-4 IL-2 courbe d'anticorps [Figure 3]. IgM IFNg IL-4 B IgG ·Réponse secondaire: définition - allure de la P courbe d'anticorps [Figure 3]. IL-6 B B ·Conséquences: intensité et durée de l'immunisa- tion. Mémoire immunitaire [Figure 4]. B IgE P taux Figure 5.- Rôle des TH2 et TH1 dans la réponse humorale. Le d'anticorps Réponse début de l'activation B nécessite, outre les signaux décrits plus haut (BCR, signaux de co-activation), de l'IL-4 produite par les Réponse primaire TH2. La suite de la maturation des B nécessite de l'IL-2 pro- duite par les TH1. La différenciation des B en plasmocytes nécessite de l'IL-6 produite par les TH2. Dans ce cas les anti- corps synthétisés sont essentiellement des IgM et des IgG.S’il y IgG o IgG ou a trop d’IL-4, la réponse humorale est essentiellement faite A IgA d’IgE IgM temps ·Rôle de la voie d'introduction de l'antigène: primo- 2ème - voie parentérale : IgMIgG infection contact - voie orale : IgMIgA1 et IgA2 sérique et IgA sécrétoires (qui ne passent pas dans le sang). Figure 3.- Courbe des anticorps selon leur classe, produits lors ·Amplification de la réponsepremiers anti- : des réponses primaire et secondaire. corps complexés à l'antigène, fixation sur cellules dendritiques (Fc-récepteurs) et réponse contre d'au- tres déterminants. Réponse primaire Réponse secondaire (mémoire) ·Propriétés biologiques du fragment Fc [Ta- Ac (sélection clonale) bleau I] : Ac - Régulation isotypique : demi-vie des Ig - applica- Ac Ac tions. Ac - Passage transplacentaire - Fixation du complément Ag x Ac Ac - Fixation des Ig polymériques au récepteur épi- Ac thélial (IgM et IgA dimériques) Ac Ac - Fixation aux Fc récepteurs : récepteurs pour les IgG, A et E - cellules concernées. Ac Ag x Figure 4.- Aspect quantitatif de la mémoire immunitaire. Tableau I.- Propriétés des immunoglobulines liées à leur fragment Fc. 2.3.. Aspects qualitatifs Propriétés IgMIgG1 IgG2 IgG3 IgG4IgA IgE ·Réponse primaire et secondaire: production 5 21Demi-vie (en jours)6 2,520 7 21 d'IgM puis d'autres classes différentes selon le tissu Passage transpla- - ++ + +- - centaire lymphoïde (IgG dans les ganglions, IgA dans le tissu Activation du lymphoïde associé aux muqueuses) [Figure 3]. - -± ++-+++ ++ complément ·Commutation de classe: Liaison au récepteur + ++ - principe : un plasmocyte ne fabrique qu’un anticorps poly-Ig épithélial d’une seule et même spécificité, mais la chaîne lourde Liaison aux Fc-  ++ + ++ + récepteurs subit une commutation de classe (mversget/ou vers Propriétés IgMIgG1 IgG2 IgG3 IgG4IgA IgE a) Demi-vie (en jours)5 2120 7 216 2,5 - régulation par les lymphocytes T (Figure 5 et cf. Passage transpla- - ++ + +- - Chapitre I6). centaire ·Augmentation de l'affinité :démonstration - Activation du +++ ++± ++- -- complément mécanisme (mutations ponctuelles du site anticorps Liaison au récepteur des IgG) - sélection par l'antigène des cellules B pro- + ++ poly-Ig épithélial duisant les anticorps les plus affins (apoptose des Liaison aux Fc-  ++ + ++ + autres) - notion d'avidité. récepteurs

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2.4.. Rôle de la réponse humorale ·Dans la défense anti-bactérienne : - activation du complément, - opsonisation par Ig (Fc-R) et complément (CR), phagocytose, - neutralisation des toxines, - immunopathologie : choc septique, superanti- gène. ·Dans la défense antivirale : - neutralisation. ·Dans la défense anti-parasitaire : - activation du complément et lyse du parasite, - opsonisation et phagocytose - cytotoxicité anticorps-dépendante (voir ci- dessous), - rôle des IgE. ·Application: principe des vaccinations. 3. Réponse cellulaire  Pardéfinition, la réponse cellulaire est celle qui peut être transférée d'un animal immunisé à un ani- mal naïf par des lymphocytes T sensibilisés.  Dansle cas d'une réponse immunitaire cellulaire, il y a reconnaissance par les T-CD4 avec parfois les T-CD8 [Figure 6].

Virus

Bactérie

IL-1

T8

T4

T4 activé

IL-2 Figure 6.- Reconnaissance d'un antigène étranger par les T-CD4 et les T-CD8.  Laréponse cellulaire revêt deux aspects possibles : soit celui d'une réponse inflammatoire chronique, soit celui d'une réaction cytotoxique. 3.1. Inflammation chronique ·Modèle expérimental: phénomène de Koch. ·Description histologique :infiltrat de cellules mononucléées (macrophages et lymphocytes T-CD4) disposées en manchon péri vasculaire. Aucun anti- corps, pas de complément. ·Mécanisme7 - explications dans la lé- [Figure gende] : - exemple : vaccination par le BCG et intradermo- réaction à la tuberculine. - réponse primaire : captation de l'antigène par des cellules dendritiques (cellules de Langerhans), mi- gration vers le ganglion loco-régional, apprête-

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ment, présentation de l'antigène - production d'IL-12 - profil TH1 (IL-2, IFN g ). - réponse secondaire : accumulation de cellules mononucléées (macrophages, T-CD4), production d'IFN g  etde TNF a d'adhésion, molécules chemokines (IL-8)attraction cellulaire. ·Rôle de la voie d'introduction et de la nature de l'antigène: - voie intradermique ou percutanée - antigènes protéiques, bactéries à développement intracellulaires, certains parasites. IL-2 Antigène Reconnaissance T4-TH1 CD CD T4 activé Migration IL-1 vers le IL-1 ganglion Prolifération TNFa T loco-régional MIP-1a T4 IL-8 Mf Mf chimiokines TNFa Infiltrat de ceu e IFNg mononucléées Figure 7.- Lors de la réponse primaire, l'antigène est capté par des cellules dendritiques (CD) dermiques. Plusieurs cytokines favorisent leur migration vers un ganglion où se produit la présentation et la reconnaissance des peptides antigéniques par les lymphocytes T-CD4, qui prolifèrent. Lors de la réponse secondaire, des cellules T sensibilisées produisent différentes cytokines qui attirent d'autres cellules, les activent, et permet- tent la formation de l'infiltrat caractéristique. 3.2. Cytotoxicité spécifique d'antigène ·Modèle expérimental: infection virale. ·Mécanisme[Figure 8] : - reconnaissance spécifique conjointe par T-CD4 et T-CD8. - interactions cellulaires et cytokines.

T8 activé T8 rine IL- IFN IL-1 T4 activé Virus Cellule T4 cible infectée

IL-2 Cytotoxicité Figure 8.- Lors d'un infection virale, les peptides viraux sont présentés par des molécules HLA de classe II aux lymphocytes T-CD4, et par des molécules HLA de classe I aux lymphocytes T-CD8. Ces derniers sont activés par l'IL-2 et l'IFN? produits par les T-CD4 (TH1). - destruction des cellules cibles [Figure 9] : contact cellulaire - lyse par nécrose (perforine,granzymes)

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- lyse par apoptose (TNF et TNF-R, Fas et Fas- ligand).

peptide Cellule T-CD8 cible HLA de TCR classe I signaux de co-stimulation

Nécrose perforine TNF-R Apoptose TNF Fas Fas-L Apoptose Figure 9.- Le lymphocyte cytotoxique T-CD8 rentre au contact d'une cellule cible qui exprime des molécules HLA de classe I et le peptide viral spécifique. En présence de molécules de co- activation (CD28/CD80), le lymphocyte T-CD8 est capable de tuer la cellule cible soit par "injection" de perforine (ou de gran- zymes), soit par production de TNF qui se lie au récepteur correspondant (TNF-R), soit par expression de la molécule Fas- ligand qui se lie à la molécule Fas membranaire. 3.3. Cytotoxicité non spécifique d'antigène ·Cytotoxicité des lymphocytes NK: - rôle dans immunité anti-tumorale, antivirale, re- jet de greffe. - ne peuvent pas tuer une cellule cible exprimant des molécules HLA de classe I syngéniques (KIR = killer inhibitory receptor) [Figure 10]. - mécanismes de destruction : perforine, granzy- mes, TNF, Fas-ligand [cf. Figure 9]. Cellule signaux de co-stimulation cible Figure 10.- A l’état normal, les lymphocytes KIR NK NK reconnaissent des allèles HLA de classe I CD94/NKG2A HLA de et ne peuvent pas tuer classe I la cellule cible. Si un allèle HLA vient à NK manquer, la cytotxicité lyse intervient. ·Cytotoxicité cellulaire dépendante des anti- corps(ADCC) : - rôle dans immunité anti-parasitaire. - mécanisme [Figure 11] : Ig - Fc-récepteurs - per- forine, TNF.

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TNF perforine Macrophage

Fc-récepteur

Cellule le

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Anticorps Figure 11.- Une cellule cible recouverte d'anticorps spécifiques peut être lysées par un macrophage qui lie l'anticorps par un Fc-récepteur et produit du TNF et/ou de la perforine. 3.4. Rôle de la réponse cellulaire ·Dans la défense anti-bactérienne : - inflammation chronique, - cytotoxicité spécifique pour les bactéries à déve- loppement intracellulaire. ·Dans la défense antivirale : - cytotoxicité spécifique et non spécifique. ·Dans la défense anti-parasitaire : - inflammation chronique, - cytotoxicité anticorps-dépendante. 4. Notion de mémoire La mémoire immunologique = capacité des cellu- les immunocompétentes à répondre de façon accélé- rée particulièrement intense à une nouvelle stimula- tion par un antigène déjà rencontré.  Ellerepose sur : - un nombre de cellules lymphoïdes plus important après l'expansion du premier clone dans la réponse primaire, - une meilleure adaptation des récepteurs à l'antigène, - la survie prolongée de certains lymphocytes T [Fi- gure 12] et B, - l'entretien ce cette mémoire par une information antigénique persistante ou répétée. CD62 dans les veinules T CCR7+ des ganglions D45RO T4 ou T8 CCR7- dans la peau CD45RO T CCR4 a4b1 CLA CCR7- CD45RO dans les muqueuses T CCR5 a4b7 Figure 12.- Les lymphocytes T mémoire portent des marqueurs différents selon leur localisation.

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