Auto ImmuneA t I fl t i

Isabelle

Description

Niveau: Supérieur, Master, Bac+4
27/02/2012 1 Maladie inflammatoire De l'immunité Auto ImmuneA t I fl t i Qu'est ce qu'une Maladie auto-inflammatoire? CONTINUUM - Immunité acquise - Polyarthrite rhumatoide - LED - Sclérose en plaque … u o- n amma o re Immunité innée Hereditaires (monogeniques) - Fièvres récurrentes: FMF, TRAPS, CAPS… - Blau - DIRA, PAPA, Majeed … Multifactorielles - Maladie de Crohn - Maladie de Behçet IL1? 1Master Immunologie Maladies Autoinflammatoires: Pr I Touitou Rôle de l'immunité innée - Apporter une protection dans les quelques minutes/heures qui suivent un agression - Reconnaître l'agresseur en le différenciant du « soi » Q Qu'est ce qu'une agression? - Bactérienne/Virale = non soi - Cellules mortes ou mourantes = soi! - « stress » Cellules impliquées: - Macrophages- Cellules dendritiques - Natural Killer - Neutrophiles - Cellules endothéliales - Cellules épithéliales Signal de danger 2 Master Immunologie Maladies Autoinflammatoires: Pr I Touitou Etapes de l'immunité innée Signalosome RéactionDétection« sensor » Membranaire Cellulaire NF?B Inflammasome (Apoptosome) Réaction inflammatoire (Apoptose) Réaction rapide = pas de mémoire Peu spécifique 3Master Immunologie Maladies Autoinflammatoires: Pr I Touitou

• periodic syndrome


• réaction inflammatoire


• toll-like receptors


• cellules


• superfamily


• protéines intracellulaires de l'auto-inflammation


• maladie de crohn modèle


• ségrégation familiale


• damage-associated molecular

Sujets

• Inflammation
• Toll-like receptor
• Cellule
• Superfamily

Informations

• Publié par: profil-thowyeng-2012
• Publié le: 01 février 2012
• Nombre de lectures: 55

Extrait

27/02/2012

1

Maladie inflammatoire

De l’immunité

Auto Immune

A

t

I

f

l

t

i

Qu’est ce qu’une Maladie auto-inflammatoire?

CONTINUUM

Auto-Immune

Immunité acquise

- Polyarthrite rhumatoide

-

L

E

D

- Sclérose en plaque

…

Auto-Inflammatoire

Immunité innée

Hereditaires (monogeniques)

- Fièvres récurrentes: FMF, TRAPS, CAPS…

-

B

l

a

u

- DIRA, PAPA, Majeed …

Multifactorielles

- Maladie de Crohn

- Maladie de Behçet

IL1



1

Master Immunologie Maladies

Autoinflammatoires: Pr I Touitou

Rôle

de

l’immunité

innée

- Apporter une protection dans les quelques minutes/heures qui suivent un agression

- Reconnaître l’agresseur en le différenciant du « soi »

Q

Qu’est ce qu’une agression?

- Bactérienne/Virale = non soi

- Cellules mortes ou mourantes = soi!

- « stress »

Cellules impliquées:

- Macrophages

- Cellules dendritiques

- Natural Killer

- Neutrophiles

- Cellules endothéliales

- Cellules épithéliales

Signal de danger

2

Master Immunologie Maladies Autoinflammatoires: Pr I Touitou

Etapes

de

l’immunité

innée

Signalosome

Réaction

Détection

« sensor »

Membranaire

Cellulaire

NF



B

Inflammasome

(Apoptosome)

Réaction inflammatoire

(Apoptose)

Réaction rapide = pas de mémoire

Peu spécifique

3

Master Immunologie Maladies

Autoinflammatoires: Pr I Touitou

27/02/2012

2

Protéines

de

l’auto-inflammation

PAMPS = Pathogen Associated Molecular Patterns

Composants microbiens non présents dans nos cellules

DAMPS = Damage-Associated Molecular Pattern molecules

- Débris (hsp, mRNA, ADN) de cellules mourantes

(inflammation tissulaire, stress oxydative, nécrose)

- Cristaux d’urate…

PRRs

: Pattern Recognition Receptors

-

TLRs

(Toll-like receptors): membranaires (MP, lysosomes, ou endosomes)

-

NLRs

(NOD-LRR ou NOD-like receptors) cytosol

Détection

4

Master Immunologie Maladies

Autoinflammatoires: Pr I Touitou

Toll superfamily

virus

bactérie

Protéines

membranaires

de

l’auto-inflammation

1. Détecteurs (sensors) = TLR (Toll-like receptor)

Q

Comment fonctionnent-ils?

-

S

e

u

l

s

H

d

i

è

Nucléus

IK



NF



B

NFkB regulated genes

(IL-1, IL6, IL8, TNF



…)

Interféron



- Homodimères

- Hétérodimères

Immunité non acquise

mais relativement spécifique!

5

Master Immunologie Maladies Autoinflammatoires: Pr I Touitou

Protéines

membranaires

de

l’auto-inflammation

2. Récepteurs

des cytokines

DD

TNF Receptor

Ig superfamily

Domain

IL-1

superfamily

Toll superfamily

virus

bactérie

DD

Death Domain

Tyrosine kinase

Domain

Nucléus

IK



NF



B

NFkB regulated genes

(IL-1, IL6, IL8, TNF



…)

Interféron



6

Master Immunologie Maladies Autoinflammatoires: Pr I Touitou

27/02/2012

3

Protéines

intracellulaires

de

l’auto-inflammation

3 types de domaines

LRR domain

Oligomerisation

Domain (NOD)

DDF: Death

Domain Fold

(liaisons homotypiques)

DD

DED

CARD

PYD

- Détecteurs (sensors)

- Adaptateurs

- Effecteurs

3 types de protéines en fonction des domaines

Q

Quel(s) domaine(s) pour chaque type de protéines?

DD

7

Master Immunologie Maladies

Autoinflammatoires: Pr I Touitou

Protéines

intracellulaires

de

l’auto-inflammation

DETECTEURS

= protéines tripartites: LRR+NOD+DDF

- CARD15 (NOD2…)

- Cryopyrin (…)

ADAPTATEURS = DDF + …

3 types de protéines en fonction des domaines

ou

ADAPTATEURS

DDF + …

-

P

y

r

i

n

EFFECTEURS

- Caspases inflammatoires et/ou apoptotiques

-

N

F



B

Signalosome = complexe multiprotéique: détecteur + adaptateur + effecteur

Signal = cascade réactionnelle

8

Master Immunologie Maladies Autoinflammatoires: Pr I Touitou

danger

Detection

Déploiement et multimérisation

1st signal: NF



B

(PAMPS…)

NLRP3

Adaptator

Cryopyrin (NLRP3) Associated Periodic Syndromes: CAPS

2nd signal: RoS

(DAMPS…)

Chaperones

Formation de l’

inflammasome

Autoclivage et activation de caspase 1

IL1



Maturation et sécretion

Réaction inflammatoire et fièvre

Adaptator

(

ASC

)

Pro-Caspase 1

NOD

PYD

CARD

LRR

Adaptator

(

CARDINAL

)

Anakinra

DIRA

(

HSP9, SGT1

)

9

Master Immunologie Maladies Autoinflammatoires: Pr I Touitou

27/02/2012

4

7 entités OMIM causées

par

4 gènes

-

Familial Mediterranean fever

(Pyrine/Marenostrin)

FMF

(periodic disease, recurrent polyseritis)

Mevalonate Kinase Deficiency

MKD

-

HyperIgD

Syndrome

HIDS

Récessives

Modèle monogénique:

Les

fièvres

récurrentes

héréditaires

-

Acidurie mévalonique

MA

-

TNFRS1A

Associated

Periodic

Syndrome

TRAPS

(Familial Hibernian Fever)

Cryopyrin Associated Periodic Syndrome

CAPS

-

Familial

Cold

Autoinflammatory Syndrome

FCAS

-

Muckle Wells

Syndrome

MWS

-

Chronic Infantile

Neurological Cutaneaous and

Articular Syndrome

CINCA

Dominantes

10

Master Immunologie Maladies

Autoinflammatoires: Pr I Touitou

Caractéristiques

cliniques

- Fièvre récurrente « inexpliquée »

Modèle monogénique:

Les

fièvres

récurrentes

héréditaires

- Signes communs associés:

abdominaux,

articulaires,

cutanés

- Syndrome

inflammatoire

biologique

Fièvre

récurrente

« inexpliquée »

Intervalles libres

- Signes caractéristiques à rechercher

11

Master Immunologie Maladies

Autoinflammatoires: Pr I Touitou

Epidémiologie

Maladie de Crohn

- Décrite en 1934 par Mr Crohn

- Lésions anatomopathologiques +++ dans le tube digestif

- Morbidité ++ (douleurs abdominales, diarrhées)

- Pas de surmortalité

Fréquence:

Pays occidentaux = stabilisée 1/1000

Modèle Multifactoriel

Evocateur facteur environnement

Beaucoup testés: seul trouvé: effet du tabac

Recensement: registre de Cardiff

Fréquence:

Pays occidentaux = stabilisée 1/1000

En augmentation ++ Amérique du sud, Afrique…

12

Master Immunologie Maladies

Autoinflammatoires: Pr I Touitou

27/02/2012

5

Modélisation

:

- Récurrence familiale: 10-40

- Concordance entre jumeaux: monozygotes > dizygotes

- Ségrégation familiale: modèle mixte:

Plusieurs gènes dont un majeur (RA) + environnement

Maladie de Crohn

Modèle Multifactoriel

!! Autres gènes: IBD 2 à 7

Localisation et identification du gène majeur

(Hugot et al, 2001)

Chr 16q12 (locus IBD1 inflammatory bowel disease 1) = CARD15 (NOD2)

Reconnaît certains composants des parois bacteriennes (MDP muramyl dipeptides)

Active NF



B et Apoptose

13

Master Immunologie Maladies Autoinflammatoires: Pr I Touitou

TNFR1

(

TRAPS

)

NOD2

(

Blau

)

TNF

Voies signalétiques défectueuses dans les MAI

Nucleus

Cytosol

IK



NF



B

NFkB regulated genes

NLRP3

(

CAPS

)

IL1



Inflammasome

Pro-IL1



PSTPIP1

(

PAPA

)

M/P

(

FMF

)

14

Master Immunologie Maladies

Autoinflammatoires: Pr I Touitou

NOD2

(CARD15, NLRC2)

Crohn

(récessif)

Mécanisme d’action hypothétique des mutations

Blau

(dominant)

Perte de

fonction

Gain de fonction

NLRP3

Cryopyrin

CAPS

(dominant)

Marenostrin/pyrin

FMF

(Récessif)

MDP

MDP

indépdt

Virus?

Pas de déploiement/dimérisation

Pas de signalisation

Cross talk avec les Toll-R?

Activation constitutive

NF



B

Caspases proapoptotiques

K

K

Pro ou anti-

inflammatoire:

Compétition cryopyrin

Directe sur Casp1

Activation constitutive

(froid? μcristaux…)

Caspase 1 (IL-1) ++

(

R334W # R260W!

)

15

Master Immunologie Maladies Autoinflammatoires: Pr I Touitou

27/02/2012

6

Physiopathologie

des

maladies

auto-inflammatoires

L’homéostasie de la cellule dépend de l’équilibre

entre un ensemble de protéines appartenant à des familles

(récepteurs/détecteurs; adaptateurs; effecteurs) et

qui interviennent dans des voies signalétiques en cascades

a la suite d’un stimulus inflammatoire.

Si une de ces molécules est mutée, il va se produire un déséquilibre,

des voies de signalisation parallèles vont être empruntées,

et le retour à l’homéostasie sera plus long que la normale (« crises »)

16

Master Immunologie Maladies

Autoinflammatoires: Pr I Touitou