DEVELOPPEMENT DE NOUVEAUX MODELES  EXPERIMENTAUX DE CANCER COLORECTAL  IN VIVO A PARTIR D ECHANTILLONS  TUMORAUX ISSUS D EXERESE CHIRURGICALE
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DEVELOPPEMENT DE NOUVEAUX MODELES EXPERIMENTAUX DE CANCER COLORECTAL IN VIVO A PARTIR D'ECHANTILLONS TUMORAUX ISSUS D'EXERESE CHIRURGICALE

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Niveau: Supérieur

  • mémoire


MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté Par Loïc MORGAND Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes DEVELOPPEMENT DE NOUVEAUX MODELES EXPERIMENTAUX DE CANCER COLORECTAL IN VIVO A PARTIR D'ECHANTILLONS TUMORAUX ISSUS D'EXERESE CHIRURGICALE Soutenu le 8 Décembre 2010 devant le jury suivant : - Président : Pr. Bernard MIGNOTTE, PU et DECU EPHE, CNRS, Versailles. - Rapporteur : Dr. François VALLETTE, DR INSERM, HDR, Nantes. - Examinateur : Ali BETTAIEB, DE EPHE, INSERM, Dijon. - Examinateur : Philippe GENNE, PhD, PDG Oncodesign, Dijon. - Examinateur : Olivier DUCHAMP, Ingénieur EPHE, Responsable Développement Technologique, Oncodesign, Dijon. Mémoire préparé sous la direction de : - Ali BETTAIEB (DE EPHE) Inserm CRI U 866, Lipide, Nutrition et Cancers. Faculté de médecine, 7 Bd Jeanne d'Arc, 21079 DIJON Et de : - Dr. Philippe GENNE (PDG) Oncodesign Biotechnologie S.A. 20 rue Jean Mazen BP27627 21076 DIJON ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE EPHE Banque de Monographies SVT 1

  • cancer colorectal

  • rat nude

  • tumeur

  • collecte d'échantillons tumoraux

  • traitement de référence

  • test ex-vivo


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Publié le 01 décembre 2010
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Langue Français

Exrait

MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L’EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre  MEMOIRE Présenté Par Loïc MORGAND Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes  DEVELOPPEMENT DE NOUVEAUX MODELES EXPERIMENTAUX DE CANCER COLORECTAL IN VIVOA PARTIR D’ECHANTILLONS TUMORAUX ISSUS D’EXERESE CHIRURGICALE  Soutenu le 8 Décembre 2010 devant le jury suivant :  - Président : Pr. Bernard MIGNOTTE, PU et DECU EPHE, CNRS, Versailles. - Rapporteur : Dr. François VALLETTE, DR INSERM, HDR, Nantes. - Examinateur : Ali BETTAIEB, DE EPHE, INSERM, Dijon. - Examinateur : Philippe GENNE, PhD, PDG Oncodesign, Dijon. - Examinateur : Olivier DUCHAMP, Ingénieur EPHE, Responsable Développement Technologique, Oncodesign, Dijon.
 Mémoire préparé sous la direction de : - Ali BETTAIEB (DE EPHE) Inserm CRI U 866, Lipide, Nutrition et Cancers. ali.bettaieb@u-bourgogne.fr Faculté de médecine, 7 Bd Jeanne d'Arc, 21079 DIJON  Et de : - Dr. Philippe GENNE (PDG) OncodesignBiotechnologie S.A. pgenne@oncodesign.com 20 rue Jean Mazen BP27627 21076 DIJON  
   ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE  
  
DEVELOPPEMENT DE NOUVEAUX MODELES EXPERIMENTAUX DE CANCER COLORECTALIN VIVOA PARTIR D’ECHANTILLONS TUMORAUX ISSUS D’EXERESE CHIRURGICALE Loïc MORGAND  RESUME  Le cancer colorectal est le troisième cancer dans le monde et il touche plus particulièrement les pays développés. Cette pathologie nécessite des recherches importantes pour la découverte de nouveaux médicaments efficaces. Il est donc indispensable de développer des modèles de cancer colorectal à partir de tumeurs primaires ( tumeurs dérivées de patient) de haute qualité afin de mieux évaluer le potentiel thérapeutique de nouvelles molécules et réduire les coûts et les délais de développement. La première partie de ce projet a consisté à mettre en place une organisation entre tous les partenaires publics et privés et à obtenir tous les agréments et toutes les autorisations nécessaires. La collecte des échantillons tumoraux a permis d’obtenir tous les types (masse primitive, métastase, et carcinose) et tous les stades (I, II, III et IV) de cancers colorectaux présents chez l’homme. Le taux de prise tumorale (58% des échantillons collectés ont permis d’établir un modèle au passage P4 chez la souris) a été très satisfaisant et a permis de développer 61 modèles de tumeurs primaires en sous-cutanée chez la souris immunodéficiente et 42 modèles en sous-cutanée chez le rat Nude. Pour essayer de se rapprocher encore un peu plus du cancer colorectal humain, 11 modèles ont été établis en orthotopique chez le ratNude. Les résultats de la sensibilité des modèles à quatre traitements de référence (Erbitux®, Campto®, Eloxatine®, 5-Fluorouracile) obtenusin vivo sont en accord avec les résultats obtenus par un testex-vivo Après la phase 3D. d’établissement des modèlesin vivo, l’analyse des prélèvements effectués chez le ratNude et la souris a permis de confirmer la conservation des caractéristiques de la tumeur du patient d’un point de vue histologique et génomique. Les modèles de tumeurs primaires apparaissent comme une excellente alternative par rapport aux modèles classiques (xénogreffes provenant de lignées cellulaires). Le rapprochement entre le cancer colorectal humain et ces nouveaux modèles de tumeurs primaires va permettre une meilleure analyse des nouvelles thérapies. Ces modèles devraient également permettre de développer de nouveaux biomarqueurs pour un meilleur diagnostic de la pathologie.  MOTS-CLES Cancer colorectal, Conservation, Histologie, Métastase, Modèlein vivo, Mutation génétique, Orthotopique, Prise tumorale, RatNude, Souris immunodéficiente, Sous-cutanée, Testex-vivo3D, Test pharmacologique, Tumeur primaire.
     TABLES DES MATIERES
 
Remerciements Abréviations Liste des figures Liste des tableaux I - INTRODUCTION 1 1. Introduction générale 1 2. L’entreprise 2 2.1 Nature de l’activité 2 2.2 Les ressources humaines 2 2.3 Les ressources technologiques 2 3. Le cancer colorectal 3 3.1 Epidémiologie du cancer colorectal 3 3.2 Généralités 5 3.3 Les cancers colorectaux héréditaires 7 3.3.1 La F.A.P. 7 3.3.2 Le H.N.P.C.C. 7 3.4 Les cancers colorectaux sporadiques 7 3.5 Les étapes du développement tumoral 8 3.5.1 La voie APC/β-caténine/Tcf 11 3.5.2 Cyclooxygénase-2 14 3.5.3 Oncogèneskrasetdcc 14 3.5.3.1kras 14 3.5.3.2dcc 16 3.5.4p53 18 3.6 Diagnostic du cancer colorectal 19 3.7 Classification et pronostics des cancers colorectaux 20 3.8 Méthodes thérapeutiques 22 3.8.1 La chirurgie 22 3.8.2 La radiothérapie 24 3.8.3 La radiofréquence 24 3.8.4 La chimiothérapie 24 3.8.4.1 Les médicaments cytotoxiques 25 3.8.4.2 Les thérapies ciblées 26 3.8.4.3 La Chimio-Hyperthermie Intra Péritonéale(C.H.I.P.) 28 II - OBJECTIFS 30 III - MATERIELS ET METHODES 32 1. Collecte d’échantillons tumoraux 32
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