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Niveau: Supérieur, Master, Bac+4
Disponible en ligne sur Pathologie Biologie 56 (2008) 362–367 Stratégies d'identification des marqueurs chromosomiques surnuméraires en cytogénétique constitutionnelle Strategy to identify supernumerary chromosomal markers in cytogenetic N. Douet-Guilbert a,*, A. Basinko b, M.-J. Le Bris b, A. Herry a, F. Morel a, M. De Braekeleer a a Laboratoire d'histologie, embryologie et cytogénétique, faculté de médecine et des sciences de la santé, université de Bretagne occidentale, 22, avenue Camille-Desmoulins, 29238 Brest cedex 3, France b Service de cytogénétique, cytologie et biologie de la reproduction, CHU Morvan, Brest, France Reçu le 28 février 2008 ; accepté le 14 mars 2008 Disponible sur Internet le 5 mai 2008 Résumé Les marqueurs chromosomiques surnuméraires (MCS) sont des chromosomes additionnels dont la structure est indéterminée par les techniques de cytogénétique conventionnelle. Les MCS constituent un groupe hétérogène d'anomalies chromosomiques de structure variable, pouvant être associés ou non à des anomalies du phénotype. L'identification d'un MCS permet d'établir une corrélation phénotype–génotype, nécessaire pour le conseil génétique. Afin de déterminer l'origine et la composition d'un MCS, il existe différents outils moléculaires, tels que la FISH 24-couleurs (MFISH, SKY), la FISH multicouleurs spécifique des centromères (cenMFISH) et ses dérivés (subcenMFISH, AcroMFISH), la CGH, la CGH-array et les techniques ciblées telles que les peintures chromosomiques, les techniques de banding, les sondes centromériques et les sondes locus spécifiques.

  • structure de l'anomalie

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  • chromosome

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  • fish


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Pathologie Biologie 56 (2008) 362367
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Stratégies d’identification des marqueurs chromosomiques surnuméraires en cytogénétique constitutionnelle Strategy to identify supernumerary chromosomal markers in cytogenetic a,b b * N. DouetGuilbert, A. Basinko, M.J. Le Bris, a aa A. Herry, F. Morel, M. De Braekeleer a Laboratoire d’histologie, embryologie et cytogénétique, faculté de médecine et des sciences de la santé, université de Bretagne occidentale, 22, avenue CamilleDesmoulins, 29238 Brest cedex 3, France b Service de cytogénétique, cytologie et biologie de la reproduction, CHU Morvan, Brest, France Reçu le 28 février 2008 ; accepté le 14 mars 2008 Disponible sur Internet le 5 mai 2008
Résumé Les marqueurs chromosomiques surnuméraires (MCS) sont des chromosomes additionnels dont la structure est indéterminée par les techniques de cytogénétique conventionnelle. Les MCS constituent un groupe hétérogène d’anomalies chromosomiques de structure variable, pouvant être associés ou non à des anomalies du phénotype. L’identification d’un MCS permet d’établir une corrélation phénotypegénotype, nécessaire pour le conseil génétique. Afin de déterminer l’origine et la composition d’un MCS, il existe différents outils moléculaires, tels que la FISH 24couleurs (MFISH, SKY), la FISH multicouleurs spécifique des centromères (cenMFISH) et ses dérivés (subcenMFISH, AcroMFISH), la CGH, la CGHarray et les techniques ciblées telles que les peintures chromosomiques, les techniques debanding, les sondes centromériques et les sondes locus spécifiques. À partir de ces nombreuses techniques, en fonction de la taille, de l’aspect du MCS dépisté par les techniques de cytogénétique conventionnelle, des données cliniques, il est possible de proposer différentes stratégies moléculaires. #2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract Supernumerary marker chromosomes (SMCs) are defined as extrastructurally abnormal chromosomes which origin and composition cannot be determined by conventional cytogenetics. SMCs are an heterogeneous group of abnormalities concerning all chromosomes with variable structure and size and are associated with phenotypic heterogeneity. The characterisation of SMCs is of utmost importance for genetic counselling. Different molecular techniques are used to identify chromosomal material present in markers such as 24colour FISH (MFISH, SKY), centromere specific multicolour FISH (cenMFISH) and derivatives (acroMFISH, subcenMFISH), comparative genomic hybridisation (CGH), arrayCGH, and targeted FISH techniques (banding techniques, whole chromosome painting. . .). Based on the morphology of SMC with conventional cytogenetic and clinical data, we tried to set up different molecular strategies with all available techniques. #2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés :Marqueurs chromosomiques surnuméraires ; FISH multicouleur ; CGH ; CGHarrays Keywords:Supernumerary chromosomal markers; Multicolour FISH; CGH; ArrayCGH
* Auteur correspondant. Adresse email :nathalie.douetguilbert@chubrest.fr(N. DouetGuilbert).
03698114/$see front matter#2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.patbio.2008.03.012
N. DouetGuilbert et al./ PathologieBiologie 56 (2008) 362367363 Tableau 1 Syndromes cliniques bien définis associés à des MCS Caryotype Donnéescliniques Tétrasomie 12p : Syndrome47,XX ou XY,+i(12)(p10)Dysmorphie faciale (front proéminent, hypertélorisme, de PallisterKilliannez court, sourcils rares, cheveux clairsemés, cou court, nuque plate), malformations cardiaques (CIV), malformations abdominales (hernie diaphragmatique), anomalies de la pigmentation, retard mental Cateye syndrome47,XX ou XY,+inv dup(22)(q11)Colobome oculaire, atrésie anale, fistules ou sinus prétragiens, micrognathie, cardiopathie, anomalies du tractus urinaire, anomalies squelettiques Tétrasomie 18p47,XX ou XY,+i(18)(p10)Dysmorphie faciale (dolichocéphalie, joufflu, nez étroit, bouche triangulaire, oreilles bas implantées), malformations rénales (rein en fer à cheval, double uretère), troubles neurologiques (signes pyramidaux), retard mental modéré à sévère Trisomie 11q23!11qter etDysmorphie faciale (microcéphalie, micrognathie,47, XX ou XY, +der(22)t(11;22)(q23;q11) 22pter!22q11 fentepalatine, anomalies des oreilles), malformations cardiaques, malformations génitales, hypotonie, retard mental
1. Généralitéssur les marqueurs chromosomiques surnuméraires (MCS)
Les marqueurs chromosomiques surnuméraires sont définis comme des chromosomes additionnels de structure anormale dont la composition ne peut être déterminée par les techniques de cytogénétique conventionnelle (ISCN 2005)[1]. Les petits marqueurs chromosomiques surnuméraires définis par Liehr et al. sont des anomalies chromosomiques dont la taille est inférieure ou égale à un chromosome 20 dans la métaphase[2]. Constituant un groupe hétérogène d’anomalies chromosomi ques, ils peuvent concerner tous les chromosomes, mais la majorité des marqueurs chromosomiques dérive des chromo somes acrocentriques et en particulier des chromosomes 15 et 22[3]. Les marqueurs touchant les gonosomes sont moins fréquents[4,5]. La structure des marqueurs chromosomiques surnuméraires est également extrêmement variable : dérivés (der), inversion duplication (inv dup), anneau (r), isochromo somes (i), chromosomes minutes (min). Les marqueurs chromosomiques surnuméraires, désignés « +mar » dans la nomenclature internationale[1], sont des anomalies dont la fréquence est estimée entre 0,028 et 0,150 % [6]. Les circonstances de découverte des marqueurs chromoso miques sont variables. Selon les données cliniques, il est possible de diviser les MCS en trois groupes : avec des anomalies du phénotype, avec troubles de la fertilité, sans anomalie apparente du phénotype. En diagnostic postnatal, ils sont présents chez 0,288 % des enfants avec retard mental[6]. Un tiers des MCS est corrélé à des syndromes cliniques connus[713]: le syndrome de PallisterKillian (l’isochromosome du bras court du chromo some 12 : i(12)(p10)), le syndrome de l’isochromosome des bras courts du chromosome 18 (i(18)(p10)), le cateye syndrome (l’inversion duplication du bras long du chromo some 22 : inv dup(22)(q11)), le syndrome associé au dérivé du chromosome 22 (der(22)t(11;22)(q23;q11.2)). Les princi
paux signes cliniques de ces syndromes sont décrits dans le Tableau 1. Certains MCS sont associés à des anomalies phénotypiques sans être pour autant corrélés à un syndrome clinique bien défini[14]. La corrélation phénotypegénotype est parfois difficile[15]. Le site Internethttp://www.med.unijena.de/fish/ sSMC/00START.htm, créé par Thomas Liehr et regroupant à ce jour 2548 cas de marqueurs surnuméraires, est une aide précieuse pour faciliter les corrélations caryotypephénotype, en particulier pour les marqueurs chromosomiques les moins fréquents. Les marqueurs sontde novodans 60 à 70 % des cas[16]. Si le marqueur est hérité, le risque de conséquence clinique est plus faible. Les MCS peuvent être homogènes ou en mosaïque. Le mosaïcisme d’un MCS introduit une variable supplémentaire. Selon le taux de cellules contenant le MCS et la distribution tissulaire, les conséquences phénotypiques peuvent être différentes. La corrélation phénotypegénotype est d’autant plus difficile[17,18]. Les MCS sont retrouvés chez 0,125 % des sujets hypofertiles et sont 7,5 fois plus fréquents chez les hommes que chez les femmes infertiles[6]. L’excès de matériel hétérochromatique et/ou euchromatique peut probablement perturber la gaméto genèse et augmenter les nondisjonctions méiotiques[1921]. Certains MCS sont sans conséquence phénotypique[16]. Ils impliquent essentiellement les régions péricentromériques, les régions satellites des bras courts des chromosomes acrocen triques et généralement ne contiennent pas d’euchromatine. Ces marqueurs sont le plus souvent de découverte fortuite. La fréquence des MCS en diagnostic prénatal est estimée à 0,075 %[6]. Ces marqueurs peuvent être découverts pour les indications du diagnostic prénatal : signes d’appel échogra phiques, signes d’appel biologiques, âge maternel avancé. En effet, certains auteurs ont rapporté une augmentation de l’incidence des MCS en prénatal liée à l’âge maternel élevé [22]. Crolla et al.[3]ne retrouvent cette augmentation de
364/ PathologieBiologie 56 (2008) 362N. DouetGuilbert et al.367 l’incidence que pour les MCS du chromosome 15de novodéterminer la région chromosomique impliquée. La résolution. Le diagnostic prénatal pose un véritable enjeu diagnostique. Desde cette technique n’est que de cinq à dix mégabases[16]. recommandations sont proposées concernant la prise en chargeDe la FISH 24couleurs, dérive la méthode FISH multi clinicocytogénétique[2]et nécessitent une stratégie d’identificouleurs spécifique des bras chromosomiques (armspecific cation. multicolourFISH ou armFISH). Cette technique correspond à l’hybridation simultanée de 42 peintures spécifiques de chaque bras des 24 chromosomes humains, en excluant les bras courts 2. Lestechniques moléculaires pour identifier des des chromosomes acrocentriques et du chromosome Y[31,32]. marqueurs chromosomiques surnuméraires L’utilisation de l’armFISH permet donc d’identifier chaque bras chromosomique, avec une résolution identique à celle de la Grâce au développement des techniques de cytogénétique FISH 24couleurs. moléculaire, il est devenu possible de déterminer l’origine La technique debandingmulticouleur (mBand ou MCB ou chromosomique et la composition précise d’un marqueur. Le mbanding) est une technique permettant d’obtenir une développement de la biologie moléculaire a permis à la succession de bandes fluorescentes de couleurs différentes cytogénétique de prendre un nouvel essor par les techniques sur une paire chromosomique donnée[16,33,34]. Chaque d’hybridation in situ fluorescente (FISH)[23]. Les techni bande est obtenue par une sonde ou la superposition de ques permettant l’analyse spécifique d’un chromosome ou plusieurs sondes fluorescentes. Le mbanding permet de d’une région chromosomique sont dénommées techniques caractériser les réarrangements intrachromosomiques et ainsi, FISH ciblées (Tableau 2). Parmi ces sondes, nous distinguons de déterminer les bandes d’un marqueur chromosomique les peintures chromosomiques, les sondes centromériques, surnuméraire, mais impose de connaître préalablement le les sondes locus spécifiques[23,24]. L’apparition des chromosome dont il est issu. De cette technique de mbanding, procédés de multihybridation avec plusieurs sondes sur dérive le banding multicouleur multiple (multitudeMCB), qui une même préparation cellulaire a permis d’analyser permet en une seule hybridation un marquage en bandes de tous l’ensemble des chromosomes en une seule expérimentation les chromosomes, correspondant à 24 techniques simultanées et ainsi, d’améliorer l’identification de chromosomes de mbanding[35]. Cette technique autorise donc l’identifica additionnels. Ces techniques permettant l’analyse simultanée tion et la caractérisation d’un marqueur chromosomique de tous les chromosomes sont définies comme globales surnuméraire en une seule étape. (Tableau 2). La FISH 24couleurs spécifiques des centromères (cenM La FISH multicouleurs encore appelée FISH 24couleurs est FISH) est également une technique de FISH multicouleurs une technique de FISH permettant l’hybridation simultanée et développée en 2001 par Nietzel et al.[36]et Henegariu et al. spécifique des 22 paires d’autosomes et de la paire de [37]. L’hybridation simultanée de tous les centromères est une gonosomes. Développés en 1996, deux types de FISH méthode d’intérêt dans la détermination de l’origine des multicouleurs sont décrits : la multiplexFISH (MFISH) par marqueurs chromosomiques de petite taille. Cette technique ne Speicher et al.[25]et le caryotype spectral (SKY) par Schrok donne aucune information sur la présence ou non d’euchro et al.[26]. La multiFISH utilise 24 sondes marquées par cinq matine dans le marqueur chromosomique. Elle détermine fluorochromes différents utilisés séparément ou en combinai uniquement l’origine chromosomique. De plus, elle ne permet son de deux ou trois. Chaque paire chromosomique possède une pas la détection des marqueurs chromosomiques analphoïdes. combinaison de couleurs caractéristiques. Cette technique Starke et al.[17]ont développé la FISH multicouleurs permet en une seule hybridation l’identification des chromo subcentromérique (subcenMFISH), en utilisant un ensemble de somes. La FISH 24couleurs est un outil indispensable pour sondesbacterial artificial chromosomes(BACs) etYeast identifier l’euchromatine d’un chromosome marqueur sur artificial chromosomes(YACs), localisées dans la région numéraire[2730]. Cependant, elle ne permet pas de péricentromérique de chaque chromosome. La subcenMFISH est concurrente des méthodes précédentes pour la caractérisa Tableau 2 tion des MCS[38]. Différentes techniques moléculaires utilisables pour la caractérisation d’un Une autre technique de cytogénétique moléculaire décrite en MCS 2001 par Langer et al. est l’acroMFISH[39]. Elle permet Techniques d’approcheFISH 24couleurs (MultiplexFISH, SKY), l’identification des chromosomes acrocentriques avec un globale armFISH mélange de sondes centromériques et de peintures spécifiques cenMFISH des chromosomes 13, 14, 15, 21 et 22. Elle permet la détection SubcenMFISH simultanée d’hétérochromatine et d’euchromatine des chro AcroMFISH mMCBmosomes des groupes D et G. CGH L’hybridation génomique comparative (CGH), décrite en CGHarray 1992 par Kallioniemi et al.[40]est une technique d’analyse Techniques cibléespeintures chromosomiques spécifiques (WCP)globale du génome reposant sur l’hybridation compétitive de mbanding (ou MCB ou mBand) fragments d’ADN d’un patient et d’un témoin sur des sondes centromériques spécifiques (CEP) métaphases normales. Après cohybridation des deux ADN sondes locus spécifiques marqués par des fluorochromes différents, un logiciel
N. DouetGuilbert et al./ PathologieBiologie 56 (2008) 362367365 informatique calcule le rapport de fluorescence des deuxprésence ou non d’euchromatine. Ces techniques doivent fluorochromes. Cette technique utilisant l’ADN extrait depermettre un diagnostic rapide, en consommant le minimum de cellules sans culture permet l’identification de déséquilibresmatériel surtout lorsque le marqueur est découvert sur des chromosomiques. Ainsi, par cet outil, il est possible decellules fœtales. déterminer l’origine et la composition d’un marqueurLes techniques de cytogénétique conventionnelle peuvent chromosomique surnuméraire[4143]. La résolution de laorienter la stratégie moléculaire d’identification. Par exemple, CGH est identique à celle de la FISH 24couleurs.un MCS positif en bandes C et en marquage Nor (organisateurs La CGHarray est une technique reposant sur le mêmenucléolaires) dérive d’un chromosome acrocentrique. De plus, principe que la CGH conventionnelle[44]en fonction de la taille du MCS, du marquage par les bandes. Il existe également une cohybridation entre l’ADN d’un patient et l’ADN d’unRHG, GTG, C, Nor, la présence ou non d’euchromatine peut témoin marqué sur des clones (tels que des BACs, desêtre suspectée. Plus le marqueur est de petite taille, plus la oligonucléotides) déposés sur une lame. Cette techniqueprobabilité de contenir de l’euchromatine est faible. Différentes appliquée pour la caractérisation rapide de MCS[45,46]moléculaires peuvent être utilisées pour préciserest stratégies à ce jour la technique la plus sensible. La résolution dépend del’origine chromosomique et moléculaire d’un marqueur la taille et du nombre de clones déposés sur la lame[46]et variechromosomique. de quelques kilobases à une mégabase[47]Parmi les différentes méthodes disponibles, il est nécessaire. Des techniques CGHarrays haute densité avec un grand nombre de clonesde faire un choix (Fig. 1). Étant donné l’hétérogénéité de cette BACs dans les régions péricentromériques se sont développéesstructure chromosomique et de la multitude de techniques pour l’analyse moléculaire des MCS[48]il est nécessaire d’utiliser une méthode d’approche. disponibles, globale (FISH 24couleurs, armFISH, cenMFISH, subcenM 3. Différentesstratégies moléculairesFISH, acroMFISH, mMCB, CGH, CGHarray) en première intention quand il n’existe aucun a priori sur l’origine Différentes approches moléculaires sont décrits à ce jourchromosomique. pour identifier un marqueur chromosomique surnuméraire. IlParmi ces techniques, la FISH 24couleurs, la CGH et la est important d’identifier l’origine et la structure du matérielCGHarray semblent les plus appropriées pour identifier la chromosomique excédentaire, et donc de déterminer laprésence d’euchromatine d’un MCS. À l’inverse, pour
Fig. 1.Stratégies d’identification d’un marqueur chromosomique surnuméraire (MCS).
366N. DouetGuilbert et al./ PathologieBiologie 56 (2008) 362367 identifier un MCS de très petite taille, les méthodes marquantL’étude cytogénétique d’un MCS doit être complétée par la tous les centromères (cenMFISH, subcenMFISH) sont lesrecherche de disomie uniparentale si l’origine chromosomique méthodes les plus adaptées. La subcenMFISH est d’autant plusconcerne les chromosomes 6, 7, 11, 14, 15 et 20[55,56]. La intéressante, car elle permet la détection du matériel péricenfréquence des marqueurs rapportée dans la littérature, comme tromérique du MCS.les renseignements cliniques peuvent constituer un argument Lorsqu’un MCS est en faible mosaïque dans un tissu donné,supplémentaire pour orienter l’étude en cytogénétique molé il semble préférable d’utiliser les méthodes FISH multicouleursculaire. Malgré l’existence d’outils moléculaires de plus en plus (MFISH, armFISH, cenMFISH, subcenMFISH)[21]performants, il est parfois difficile de définir les conséquences. Cepen dant, par les méthodes CGHarrays, certains auteurs rapportentphénotypiques d’un MCS. L’ensemble des données cliniques, pouvoir détecter des mosaïques à 10 %[49,50]. cytogénétiqueset moléculaires doit permettre l’identification la L’acroMFISH, méthode combinant la détection simultanéeplus précise d’un marqueur chromosomique surnuméraire afin d’hétérochromatine et d’euchromatine des chromosomesd’établir le meilleur conseil génétique. des groupes D et G, peut être utilisée en première intention, en considérant que les marqueurs chromosomiques sont Références des dérivés des chromosomes acrocentriques dans 80 % des cas ou en deuxième intention après avoir déterminé par les [1] Shaffer LG, Tommerup N. ISCN (2005): an international system for techniques conventionnelles de marquage que le marqueur esthuman cytogenetic nomenclature. S. Karger, Basel 2005:1119. [2] LierhT, Claussen U, Starke H. Small supernumerary marker chromoso satellisé. mes (sSMC) in humans. 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