Les cytokines sont une famille de messagers intercellulaires impliqués dans

Description

Niveau: Supérieur, Master, Bac+4
Cytokines Les cytokines sont une famille de messagers intercellulaires impliqués dans : - l'inflammation, - la réponse immunitaire, - l'hématopoïèse Sang PBMC 72 hrs.-37°C Mort cellulaire Surnageant acellulaireMitogène 72 hrs.-37°C PBMC Prolifération Prolifération PBMC 72 hrs.-37°C Mise en évidence du T Cell Growth Factor (IL-2) – S. Gillis, 1980 Dénomination des cytokines Interleukines : IL-1, … IL-35 Interférons : IFN-?, IFN-?, IFN–? Tumor Necrosis Factor : TNF-? Facteur de croissance hématopoïétique : CSF Chimiokines : CCL ou CXCL Caractéristiques des cytokines • Glycoprotéines synthétisées par une cellule activée et se liant à des récepteurs membranaires spécifiques. P id lé l i i t 8 t 70 kD• o s mo cu a re compr s en re e a. • Nombre d'acides aminés compris entre 77 et 180. • Activité comprise entre le nanomole et le picomole. • Activité non spécifique d'antigène. • Une même cytokine peut être produite par plusieurs cellules ; une même cellule peut produire plusieurs cytokines • Une même cytokine peut avoir plusieurs effets ; un même effet peut être obtenu par plusieurs cytokines. • Mode autocrine, paracrine ou endocrine. • Activité en cascade et en réseau.

• stat


• tnf


• oligomérisation des récepteurs


• récepteur de la famille de l'érythropoïétine


• récepteurs membranaires spécifiques


• famille de messagers intercellulaires


• jak


• transduction du signal


• cytokines

Sujets

• Transduction de signaux
• Cytokine

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Extrait

Cytokines

Les cytokines sont une famille de messagers intercellulaires impliqués dans :

- l’inflammation, - la réponse immunitaire, - l’hématopoïèse

Dénomination des cytokines

Interleukines : IL-1, … IL-35

Interférons : IFN-, IFN-, IFN–

Tumor Necrosis Factor : TNF-

Facteur de croissance hématopoïétique : CSF

Chimiokines : CCL ou CXCL

Sang

PBMC

PBMC

PBMC

72 hrs.-37°C

72 hrs.-37°C

Mort cellulaire

Prolifération

Mise en évidence du T Cell Growth Factor (IL-2) – S. Gillis, 1980

Caractéristiques des cytokines

 Glycoprotéines synthétisées par une cellule activée et se liant à des récepteurs membranaires spécifiques. a re compr s o s mo cu e a.en re Nombre d'acides aminés compris entre 77 et 180. Activité comprise entre le nanomole et le picomole. Activité non spécifique d'antigène. Une même cytokine peut être produite par plusieurs cellules ; une même cellule peut produire plusieurs

Une même cytokine peut avoir plusieurs effets ; un même effet peut être obtenu par plusieurs cytokines. Mode autocrine, paracrine ou endocrine. Activité en cascade et en réseau.

Cytokines

Principes généraux des cytokines

Stimulants

Inhibiteurs

Inhibiteurs

Récepteurs

Effet stimulant ou inhibiteur

Caractéristiques des cytokines

 Glycoprotéines synthétisées par une cellule activée et se liant à des récepteurs membranaires spécifiques. a re compr s en re e a.o s mo cu Nombre d'acides aminés compris entre 77 et 180. Activité comprise entre le nanomole et le picomole. Activité non spécifique d'antigène. Une même cytokine peut être produite par plusieurs cellules ; une même cellule peut produire plusieurs

Une même cytokine peut avoir plusieurs effets ; un même effet peut être obtenu par plusieurs cytokines. Mode autocrine, paracrine ou endocrine. Activité en cascade et en réseau.

Classification des cytokines en fonction de leur structure

GROUPE

1

2

3

4

IL1 IL1 IL1ra IL2 IL3 IL4 IL5 IL6 IL7 IL8 IL9 IL10 IL11 IL12 IL13 IFN

STRUCTURE

4hélices, chaîne courte

4hélices, chaîne longue

Lon ue chaîne plisée Courte chaîne/

Structure en mosaïque

IFN TNF TNF TGF1 GMCSF GCSF MCSF

Mo, Ep, T, B, F Mo, Ep, T, B, F T, Mo, N T T T T Mo T B En F Stroma, F Mo, T, N T T, B, Mo Stroma Dend, B, Mo T Mo

T, NK Mo, T T Ep, F, T, Mo, En T, Mo, En, F Mo, En, F Mo, N, F

CYTOKINES

IL2, IL3, IL4, IL5, IL7, IL9, IL 13, IL15, IFN, MCSF, GM, CSF

IL6, LIF, IL11, IL10

TNF IL1 IL1R

Chimiokines

IL12

159 153 152 133 133 129 115 184 152 77 126 160 179 328/253 132 166

143 157 171 2x112 127 174 552

17,5 17,3 18,2 1520 2026 1519 45 26 2028 8 2020 18 23 35+40 10 16

4070 35t 6070t 25 23 19 20085

TGF

2q1221 2q1321 2 4q2627 5q2332 5q2331 5q2331 7 21 8q1213 4q1321 5q2331 1 11q13 3p35/5p10

9p22

12q24 6p21 6p21 19p13 5q2331 17q2122 5q331

Cytokines

Caractéristiques des cytokines

 Glycoprotéines synthétisées par une cellule activée et se liant à des récepteurs membranaires spécifiques. o s compr s en re mo cu a re e a. Nombre d'acides aminés compris entre 77 et 180. Activité comprise entre le nanomole et le picomole. Activité non spécifique d'antigène. Une même cytokine peut être produite par plusieurs cellules ; une même cellule peut produire plusieurs

Une même cytokine peut avoir plusieurs effets ; un même effet peut être obtenu par plusieurs cytokines. Mode autocrine, paracrine ou endocrine. Activité en cascade et en réseau.

Caractéristiques des cytokines

 Glycoprotéinessynthétisées par une cellule activée et se liant à des récepteurs membranaires spécifiques. a re compr s en re e a.mo cu o s Nombre d'acides aminés compris entre 77 et 180. Activité comprise entre le nanomole et le picomole. Activité non spécifique d'antigène. Une même cytokine peut être produite par plusieurs cellules ; une même cellule peut produire plusieurs

Une même cytokine peut avoir plusieurs effets ; un même effet peut être obtenu par plusieurs cytokines. Mode autocrine, paracrine ou endocrine. Activité en cascade et en réseau.

Méthodologie d’étude des cytokines



Dosages pondéraux

Etude au niveau cellulaire

Souris KO

Récepteurs des cytokines

G-CSF-R gp130

IL-6-R

IL-2-R IL-2-R TNF-R IL-4-R NGF-R IFN /-R IL-3-R M-CSF-R - - - CD27 GM-CSF EPO-R IL-1-R IFN

famille de l’érythropoïétine

famille du TNF-R

famille de l’IFN-R

superfamille des Ig

CCR

pas d’activité

Trp-Ser-X-Trp-Ser

STAT (signal transducers and activators of transcription

Jak

4 cystéines

Ja P

Jak P

STAT

fyn

Cytokines

CIS/SOCS

ZAP 70

lck

HLA + peptide

Translocation dans le noyau

ak Ja P P P P P P STAT STAT Association de STAT et phosphorylation STAT P P STAT

Oligomérisation des récepteurs Phosphorylation

BclX L

PI-3K

PTK

IL-2

Jak

IL-2

Survie de la cellule

CD80/86

CD28

TCR

-

Jak = Janus tyrosine kinase STAT = signal transducer and activator of transcription CIS = cytokineinduced Srchomology 2 protein SOCS = suppressor of cytokine signaling

JAK (just another kinase)

Transduction du signal

intérieur

extérieur

membrane cellulaire

chaîne  (CD25)

Interleukine-2

Cytokine

Récepteur de la famille de l’érythropoïétine

-

Cytokines

IL2

IL4

IL7

IL15

Extérieur

Intérieur

Caractéristiques des cytokines

IL2R IL2R IL2R

IL4R IL2R

IL7R IL2R

IL15R IL2R IL2R

 Glycoprotéines synthétisées par une cellule activée et se liant à des récepteurs membranaires spécifiques. mo cu a re o s e a.compr s en re Nombre d'acides aminés compris entre 77 et 180. Activité comprise entre le nanomole et le picomole. Activité non spécifique d'antigène. Une même cytokine peut être produite par plusieurs cellules ; une même cellule peut produire plusieurs

Une même cytokine peut avoir plusieurs effets ; un même effet peut être obtenu par plusieurs cytokines. Mode autocrine, paracrine ou endocrine. Activité en cascade et en réseau.

TNF et récepteurs

CD120a TNFR1

FADD

caspase 8

Apoptose

TNF

Cellules produisant les cytokines

IL-1 IL-6 IL-12 TNF

Cytokines proinflammatoires

TNF

T

IL-2 IL-3 - IL-5 IL-10 IFN

CD120b TNFR2

TRAF2

NFB

Activation

Chondrocytes, ro as es, Synoviocytes

M

Synthèse d’IFNpar CD8

 Glycoprotéines synthétisées par une cellule activée et se liant à des récepteurs membranaires spécifiques. a re compr s en re e a.o s mo cu Nombre d'acides aminés compris entre 77 et 180. Activité comprise entre le nanomole et le picomole. Activité non spécifique d'antigène. Une même cytokine peut être produite par plusieurs cellules ; une même cellule peut produire plusieurs . Une même cytokine peut avoir plusieurs effets ; un même effet peut être obtenu par plusieurs cytokines. Mode autocrine, paracrine ou endocrine. Activité en cascade et en réseau.

Mo, Ep, T, B, F Mo, Ep, T, B, F T, Mo, N T T T T Mo, T, B, En, F Stroma, F Mo, T, N T T, B, Mo Stroma Dend, B, Mo T Mo

Prolifération, collagène

Production d’IFN

Prolifération

B

Cellules épidermiques

Molécules d’adhésion

Expression de B7 et ICAM-1 P d i de IL-1, TNF xpression de HLA classe II

Acute phase proteins

Cellules endothéliales

Apoptose IL-2 dépendante

Production d’IL-2

Th2

tion N

T, NK Mo, T T Ep, F, T, Mo, En T, Mo, En, F Mo, En, F Mo, N, F

Production d’IL-10

Caractéristiques des cytokines

Hypothalamus

Fièvre ACTH somnolence

IL1 IL1 IL1ra IL2 IL3 IL4 IL5 IL6 IL7 IL8 IL9 IL10 IL11 IL12 IL13 IFN

Production d’IFN, TNF, GM-CSF par NK activés

Libération de PG

Action pléiotrope

IFN TNF TNF TGF1 GMCSF GCSF MCSF

Expression de

Hépatocytes

Moelle osseuse

Ostéoclastes

IL-1

Activation

Cytokines

Polynucléose

Résorption osseuse

Effets de l’IL-10

Lymphocytes T et B

Cytokines

Redondance

-

IL-4

IL-5

AUTOCRINE

Signal activat

B

Prolifération

PARACRINE

vaisseau sanguin

ENDOCRINE

Caractéristiques des cytokines

 Glycoprotéines synthétisées par une cellule activée et se liant à des récepteurs membranaires spécifiques. o s a re mo cu en re compr s e a. Nombre d'acides aminés compris entre 77 et 180. Activité comprise entre le nanomole et le picomole. Activité non spécifique d'antigène. Une même cytokine peut être produite par plusieurs cellules ; une même cellule peut produire plusieurs

Une même cytokine peut avoir plusieurs effets ; un même effet peut être obtenu par plusieurs cytokines. Mode autocrine, paracrine ou endocrine. Activité en cascade et en réseau.

Activité en Cascade et en Réseau

TGF IL-10 - IL-13

-

TNF

IL-3 GM-CSF IFN

-

IFN PDGF

d’après Revillard, 94

Cytokines

Les cytokines sont une famille de messagers intercellulaires impliqués dans :

- l’inflammation, - la réponse immunitaire, - l’hématopoïèse.

IL-6 : activation et régulation

IL-6R

gp130

IL-6

Activation

IL-6Rs

Activation

gp130 s

Blocage

Cytokines inflammatoires

M

IL-1ra

NF-

- -

sTNF-R

TNF-R

Cytokines : régulation de l'inflammation

TNF IL-1

IL-8 PF4 NAE2 MIP-1 MCAF

Inflammation aigue : activité chimiotactique

PDGF EGF FGF - IGF-2 NGF

Inflammation chronique : persistance prolifération cellulaire fibrose

IIL-1ra, TNF-sR, IL-4, IL-6, IL-10, IFN

IFN

Cytokines

Les cytokines sont une famille de messagers intercellulaires impliqués dans :

- l’inflammation, la réponse immunitaire, - l’hématopoïèse.

Induction des profils Th1 et Th2

CD

IL-6

-

TNK1

Th0 CD4

NK

-4

IFN

Th2

Th1

IL-4 - IL-6 IL-10

IL-2 IFN TNF

ponse umorale

ellulaire

Cytokines : régulation isotypique

TH 1 TH 2 IL-10 IL-4 IL-2 IFN IL-4

B

B

CD

IL-6

Cytokines : rôles des TH1 et TH2

TH 1

IL 10

TH 2

IL-2

IFN

IL-2

IL-4

T8

B

P

P

P

IgM IgG

IgE

Inflammation c ron que

Cytotoxicité

Anticorps

TH3

?

TGF

IL23R

Défense de l’hôte (parasites) Allergie

TCD4

Treg Foxp3 naturel

IFN

IL4R

IL17 IL22

Th17

IL-23

Tn CD4

I

TGF-

TH17 CD4+IL6 RORt STAT3 naïfTGF

Th1, Th2 et Th17 (régulation)

IL4

IFN

TH1

+ Différenciation des TCD4

mma ure

TLR

T régulateurs

TCD4CD25 régulateur

IL10

Bactérie

TCD4

TCD4/Th effecteur

a ure

réponse humorale

IL10

Tr1

TGF

TH2

IL

+ Différenciation des TCD4

TLR

IL10

Tr1

IL12

IL23

TGF

IL10

Cytokines

TH17 CD4+IL6 naïfTGF

TH3

Treg induit TGF

Treg naturel

?

TGF

GATA3 STAT6

Défense de l’hôte (germes extracellulaires) Inflammation Autoimmunité

IL12R

TH1

IL4

TH2

Défense de l’hôte (germes intracellulaires) u un

IFN

IL4 IL5 IL13 IL10

TGF

IL-12

IL10

Treg Foxp3 induit TGF

IL-22 -2

Th2

IL-4

Cytokines

Les cytokines sont une famille de messagers intercellulaires impliqués dans :

- l’inflammation, - la réponse immunitaire, l’hématopoïèse.

Cytokines et hématopoïèse

Cellule souche

Erythroblaste

Monoblaste

IL-7 IL-3 IL-6

GM-CSF IL-3

EPO

IL-5 IL-1, IL-3 IL-4, IL-6 - - G-CSF GM-CSF G-CSF IL-3, IL-4 M-CSF GM-CSF IL-6

Lymphocyte

Erythrocyte

Eosinophile

Basophile

Neutrophile

Monocyte

Cellules dendritiques

GM-CSF TNF

P eur CD1a GM-CSF TNF CD34 GM-CSF TNF GM-CSF CD14 IL-4 M-CSF

Monocyte CD14

Langerhans

CD1a T IL-1 immature LPS DC

CD1 HLA class II B7 - CD32

CD14

DC

CD1 HLA class II B7 ICAM-1

Macrophage