Les médecins sont amenés soigner des personnes âgées qu'ils soient généralistes ou spécialistes au cabinet ou l'hôpital

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1 9 l Les médecins sont amenés à soigner des personnes âgées qu'ils soient généralistes ou spécialistes, au cabinet ou à l'hôpital. Une bonne connaissance du vieillissement normal est indispensable afin de distin- Chapitre 1 - Le vieil Plan du chapitre 1. Définitions Le vieillissement La vieillesse La longévité maximale L'espérance de vie L'espérance de vie sans incapacité La gériatrie La gérontologie L'âgisme 2. Méthodes d'étude du vieillissement 3. Effets du vieillissement sur l'organisme Effets du vieillissement sur les métabolismes. Effet du vieillissement sur le système nerveux. Effets du vieillissement sur le système cardiovasculaire. Effets du vieillissement sur l'appareil respiratoire. Effets du vieillissement sur l'appareil digestif. Effets du vieillissement sur l'appareil locomoteur. Effets du vieillissement sur l'appareil urinaire. Effets du vieillissement sur les organes des sens. Effets du vieillissement sur les organes sexuels. Effets du vieillissement sur la peau et les phanères. Effets du vieillissement sur le système immunitaire. 4. Vieillissement et maladies liées au grand âge : interactions et frontières 5. Mécanismes à l'origine du vieillissement Les facteurs génétiques. La protection contre les radicaux libres et le stress oxydatif. La glycation non enzymatique des protéines. Autres facteurs. 6. Stratégies pour ralentir le vieillissement La restriction diététique. L'activité physique. La lutte contre le stress oxydatif La correction des déficits hormonaux L'inhibition de la glycation Les autres approches 7.

• conséquences fonc- tionnelles


• pagne de l'arrêt de la sécrétion ova- rienne


• réduc- tion du calibre des bronches distales


• fonc


• individu âgé


• diminution de la force musculaire


• majoration propor- tionnelle de la masse grasse


• âge


• personne âgée

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• Mémoire
• Jeanne Calment
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Extrait

Chapitre 1 -

L e vieillissement humain

Plan du chapitre 1. DÈfinitions Le vieillissement La vieillesse La longÈvitÈ maximale L'espÈrance de vie L'espÈrance de vie sans incapacitÈ La gÈriatrie La gÈrontologie LÕ‚gisme 2. MÈthodes d'Ètude du vieillissement 3. Effets du vieillissement sur l'organisme Effets du vieillissement sur les mÈtabolismes. Effet du vieillissement sur le systËme nerveux. Effets du vieillissement sur le systËme cardiovasculaire. Effets du vieillissement sur lÕappareil respiratoire. Effets du vieillissement sur lÕappareil digestif. Effets du vieillissement sur lÕappareil locomoteur. Effets du vieillissement sur lÕappareil urinaire. Effets du vieillissement sur les organes des sens. Effets du vieillissement sur les organes sexuels. Effets du vieillissement sur la peau et les phanËres. Effets du vieillissement sur le systËme immunitaire. 4. Vieillissement et maladies liÈes au grand ‚ge : interactions et frontiËres 5. MÈcanismes ‡ l'origine du vieillissement Les facteurs gÈnÈtiques. La protection contre les radicaux libres et le stress oxydatif. La glycation non enzymatique des protÈines. Autres facteurs. 6. StratÈgies pour ralentir le vieillissement La restriction diÈtÈtique. LÕactivitÈ physique. La lutte contre le stress oxydatif La correction des dÈficits hormonaux LÕinhibition de la glycation Les autres approches 7. Vers un vieillissement rÈussi 8. Conclusion

Les mÈdecins sont amenÈs ‡ soigner des personnes ‚gÈes quÕils soient gÈnÈralistes ou spÈcialistes, au cabinet ou ‡ lÕhÙpital.

Une bonne connaissance du vieillissement normal est indispensable afin de distin - guer les effets du vieillissement de ceux des maladies. En effet, attribuer ‡ tort cer- tains symptÙmes aux effets du vieillisse - ment conduit ‡ mÈconnaÓtre des pro- blËmes de santÈ et ‡ nÈgliger leur prise en charge et leur traitement.

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Le processus de vieillissement est com - plexe et multifactoriel. Les progrËs de la recherche ont permis de reconnaÓtre le rÙle important des facteurs gÈnÈtiques, des altÈrations du fonctionnement cellu - laire ou des systËmes de protection contre l'oxydation, ou encore le rÙle des modifi - cations du mÈtabolisme des protÈines telle la glycation non enzymatique.

La meilleure connaissance des mÈca- nismes du vieillissement permet aujour - d'hui d'envisager des stratÈgies suscep - tibles de prÈvenir certains effets du vieillissement.

1. DÈfinitions

n

n

Le vieillissementcorrespond ‡ lÕen - semble des processus physiologiques et psychologiques qui modifient la structure et les fonctions de lÕorga - nisme ‡ partir de lÕ‚ge m˚r. Il est la rÈsultante des effets intriquÈs de fac - teurs gÈnÈtiques (vieillissement intrin - sËque) et de facteurs environnemen - taux auxquels est soumis lÕorganisme tout au long de sa vie. Il s'agit d'un pro- cessus lent et progressif qui doit Ítr e distinguÈ des manifestations des mala - dies. L'Ètat de santÈ d'une personne ‚gÈe rÈsulte habituellement des effets du vieillissement et des effets additifs de maladies passÈes (sÈquelles), actuelles, chroniques ou aiguÎs.

La vieillesseconnaÓt plusieurs dÈfini - tions. LÕOMS retient le critËre dÕ‚ge de 65 ans et plus. Une dÈfinition sociale utiliselÕ‚gedecessationdÕactivitÈpro- fessionnelle, ce qui revient ‡ entrer dans la vieillesse ‡ 55 - 60 ans ! Pour le calcul des taux dÕÈquipements et de services destinÈs aux personnes ‚gÈes, lÕ‚ge de 75 ans est pertinent. Enfin,

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L Chapitre 1 - e vieillissement humain

lÕ‚ge moyen constatÈ dans les institu - tions gÈriatriques est dÕenviron 85 ans. La perception de sa vieillesse ou de celle des autres est trËs variable et per - sonnelle.

n La longÈvitÈ maximaled'une espËce est la durÈe de vie maximale observÈe pour cette espËce. Elle varie fortement d'une espËce ‡ l'autre, allant dÕun mois chez la mouche drosophile, ‡ 3,5 ans chez le rat et jusquÕ‡ 300 ans chez les tortues. Dans lÕespËce humaine, le re c odr de longÈvitÈ est de 122 ans (Jeanne Calment).

n L'espÈrance de vieest le nombre moyen d'annÈes de vie des personnes d'une classe d'‚ge donnÈe.

n De mÍme on dÈfinit uneespÈrance de vie sans incapacitÈ.

n La gÈriatrieest la discipline mÈdicale qui prend en charge les personnes ‚gÈes malades comme la pÈdiatrie prend en charge les enfants malades. Il ne sÕagit pas actuellement dÕune spÈci-a litÈ dÕexercice. Elle est moins dÈfinie par le fait de soigner des personnes ‚gÈes que par la faÁon dont on le fait.

n La gÈrontologieest la science qui Ètu - die le vieillissement dans tous ses aspects : biomÈdical, socio-Ècono- mique, culturel, dÈmographique...

n LÕ‚gismeest la discrimination nÈgative vis ‡ vis des vieux et/ou de la vieillesse. La gÈrontophobie de certains services hospitaliers en est un exemple.

2. MÈthodes d'Ètude du vieillissement

Le vieillissement des organes et de leurs fonctions peut Ítre ÈtudiÈ de diffÈrentes faÁons. La recherche peut Ítre conduite sur diffÈrents modËles : ´vieillissementin vitrocellules en culture, Ètudeª de in vitro de cellules provenant d'organismes jeunes et ‚gÈs, Ètudesin vivod'animaux dÕexpÈ-

rience, jeunes et ‚gÈs (vers, drosophiles, souris, rats, lapins, singes, ... ), et Ètudes chez l'homme. L'Ètude du vieillissement concerne quasiment tous les domaines de la biologie et de la physiologie. Les recherches Ètudiant les effets du vieillisse - ment chez l'homme sont construites selon certains grands types mÈthodologiques :

n les Ètudes transversales, qui comparent des individus de classes dÕ‚ge diffÈ - rentes. Elles sont plus faciles ‡ rÈaliser , mais mesurent, en plus des effets du vieillissement, d'autres effets (diffÈ- rences entre gÈnÈrations, effets de sÈlection, diffÈrences entre gro u p e s d'‚ge, ... ).

n les Ètudes longitudinales, qui suivent le vieillissement dÕun groupe d'individus pendant une pÈriode de temps assez longue. Elles sont plus difficiles ‡ rÈali - ser en raison de leur durÈe et de leur co˚t.

Ces deux types d'enquÍte imposent de sÈlectionner avec soin les personnes Ètu - diÈes en Ècartant les malades. L'existence assez frÈquente de maladies mÈconnues car pauci ou asymptomatiques chez les personnes ‚gÈes posent en pratique un problËme difficile qui peut affecter la qua - litÈ des rÈsultats.

Par ailleurs, certaines maladies rares (syn- drome de Werner, progÈria , trisomie 21...) sont responsables d'un vieillissement prÈ - maturÈ et d'un raccourcissement de lÕes - pÈrance de vie. Ces maladies peuvent ser - vir de modËle dÕÈtude du vieillissement.

3. Effets du vieillissement sur l'organisme

Le vieillissement s'accompagne d'une diminution des capacitÈs fonctionnelles de l'organisme. D'une faÁon gÈnÈrale, cette altÈration est la plus manifeste dans les situations qui mettent en jeu les rÈserves fonctionnelles (effort, stress, maladies aiguÎs).Cette diminution des rÈserves fonctionnelles induit une rÈduction de

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L Chapitre 1 - e vieillissement humain

la capacitÈ de l'organisme ‡ s'adapter aux situations dÕagression. De mÍme, plusieurs systËmes de rÈgulation de para - m Ë ters physiologiques sÕavËrent moins efficaces chez le sujet ‚gÈ.

Il faut souligner que cette rÈduction fonc - tionnelle liÈe au vieillissement est trËs variable d'un organe ‡ l'autre (vieillisse - ment diffÈrentiel inter-organe).

De plus, ‡ ‚ge Ègal, l'altÈration d'une fonc- tion donnÈe varie fortement d'un individu ‚gÈ ‡ l'autre (vieillissement inter-indivi - duel). La population ‚gÈe est ainsi caractÈ- risÈe par une grande hÈtÈrogÈnÈitÈ. En effet, les consÈquences du vieillissement peuvent Ítre trËs importantes chez cer - tains sujets ‚gÈs et Ítre minimes voir e absentes chez d'autres individus du mÍme ‚ge (vieillissement rÈussi, vieillissement usuel, vieillissement avec maladies. cf cha- pitre 2).

n Effets du vieillissement sur les mÈtabolismes

La composition corporelle de l'orga - nisme se modifie au cours du vieillisse - ment. Ce dernier sÕaccompagne ‡ poids constant, dÕune rÈduction de la masse m a i ger (en particulier chez le sujet sÈdentaire) et dÕune majoration propo-r tionnelle de la masse grasse (en parti - culier viscÈrale).

Les besoins alimentaires (qualitatifs et quantitatifs) des personnes ‚gÈes sont sensiblement identiques ‡ ceux d'adultes plus jeunes ayant le mÍme niveau d'activitÈ physique.

Le mÈtabolisme des glucides est modi - fiÈ au cours de l'avance en ‚ge. La tolÈ - rance ‡ une charge en glucose est rÈduite chez les personnes ‚gÈes indemnes de diabËte sucrÈ ou d'obÈ - sitÈ, tÈmoignant d'un certain degrÈ de rÈsistance ‡ l'insuline.

DÕune faÁon gÈnÈrale, les tests biolo - giques dÕexploration dynamique sÕavË- rent frÈquemment perturbÈs en raison de la rÈduction de la capacitÈ de l'orga- nisme ‡ s'adapter aux situations de stress, sans que cette rÈponse ne soit

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obligatoirement le tÈmoin dÕune patho- logie.

n Effet du vieillissement sur le systËme nerveux

De nombreuses modifications neuropa- thologiques et neurobiologiques du systËme nerveux centralont ÈtÈ dÈcrites au cours du vieillissement parmi lesquelles il faut principalement mentionner : la diminution du nombr e de neurones corticaux, la rarÈfaction de la substance blanche et la diminu - tion de certains neuro t r a n s m e t t e u r s intracÈrÈbraux (en particulier lÕacÈtyl - choline).

Les fonctions motrices et sensitives centrales sont peu modifiÈes par le vieillissement. En revanche, le vieillis - sement du systËme nerveux central se traduit par une augmentation des temps de rÈaction et par une rÈduction modÈrÈe des performances mnÈsiques concernant notamment l'acquisition d'informations nouvelles. Cette rÈduc - tion, objectivÈe au moyen de certains tests, n'est pas ‡ mÍme d'expliquer les troubles de la mÈmoire ayant un reten - tissement sur la vie quotidienne.

Le vieillissement sÕaccompagne dÕune rÈduction et dÕune dÈstructuration du sommeil. La diminution de sÈcrÈtion de mÈlatonine par l'Èpiphyse rend compte au moins en partie d'une dÈsorganisa - tion des rythmes circadiens chez les individus ‚gÈs.

La rÈduction de la sensibilitÈ des rÈcep- teurs de la soif (osmorÈcepteurs) et les modifications du mÈtabolisme de lÕarg-i nine vasopressine (AVP) re n d e n t compte au moins en partie de la dimi - nution de la sensation de la soif chez les personnes ‚gÈes.

LÕensemble de ces modifications concourt ‡ majorer la vulnÈrabilitÈ cÈrÈbrale des personnes ‚gÈes ‡ lÕÈgard des agressions, et notamment le risque de syndrome confusionnel (cf chapitre 6).

La diminution du nombre de fibre s

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itre 1 - L e viei Chap llissement humain

fonctionnelles mesurables par lÕaug- mentation des temps de conduction des nerfs pÈriphÈriquesest ‡ lÕorigine dÕune diminution de la sensibilitÈ pr o- prioceptive (hypopallesthÈsie) qui favo- rise lÕinstabilitÈ posturale.

Le vieillissement dusystËme nerveux a u t o n o msee caractÈrise par une hyperactivitÈ sympathique (augmenta - tion des taux plasmatiques des catÈcho- lamines) et par une rÈduction des rÈponses sympathiques en raison dÕune diminution de sensibilitÈ des rÈcep- teurs aux catÈcholamines. La tachycar - die induite par lÕeffort est ainsi moins marquÈe chez les sujets ‚gÈs que chez les adultes dÕ‚ge moyen.

n Effets du vieillissement sur les organes des sens

Le vieillissement oculaire sÕaccom- pagne dÕune rÈduction de lÕaccommo- dation (presbytie) gÍnant la lecture de prËs. Ce processus dÈbute en fait dËs lÕenfance, mais les consÈquences fonc - tionnelles apparaissent vers lÕ‚ge de la cinquantaine. Il se produit aussi une opacification progressive du cristallin dÈbutant ‡ un ‚ge plus tardif et reten - tissant sur la vision (cataracte).

Le vieillissement de lÕappareil cochlÈo- vestibulaire sÕaccompagne dÕune perte progressive de lÕaudition (portant prin- cipalement sur les sons aigus) ‡ lÕori - gine dÕune presbyacousie.

Les donnÈes concernant les modifica - tions du go˚t et/ou de lÕolfaction au cours du vieillissement sont plus controversÈes.

n Effets du vieillissement sur le systËme cardiovasculaire

Le dÈbit cardiaque au repos est stable et peu diminuÈ ‡ lÕeffort avec lÕavance en ‚ge. Toutefois, le vieillissement car - diaque sÕaccompagne de modifications anatomiques : augmentation de la masse cardiaque et de lÕÈpaisseur pariÈtale du ventricule gauche ‡ lÕori - gine du moins bon remplissage ventri -

culaire par dÈfaut de la relaxation ven - triculaire. Cette altÈration de la fonc - tion diastolique est habituellement compensÈe par la contraction des oreillettes (contribution de la systole auricule)aiertlaprÈservationdela fonction systolique ventriculaire qui contribuent au maintien du dÈbit car - diaque.

Le vieillissement de la paroi artÈrielle se caractÈrise par des modifications struc- turelles de l'Èlastine, la rigidification du collagËne et lÕaltÈration de la vasomo - tricitÈ artÈrielle. La diminution de la compliance artÈrielle en rÈsultant rend compte de lÕaugmentation de la pres - sion artÈrielle systolique avec lÕ‚ge.

n Effets du vieillissement sur lÕappareil respiratoire

La diminution de la compliance pulmo - naire, de la compliance thoracique et la rÈduction de volume des muscles respi- ratoires rendent compte de la rÈduction de la capacitÈ ventilatoire au cours du vieillissement. On constate une aug - mentation du volume aÈrien non mobi - lisable en fin dÕexpiration et une rÈduc- tion du calibre des bronches distales qui diminue les dÈbits expiratoire s (cÕest ‡ dire la baisse du rapport volume expirÈ / unitÈ de temps ÈtudiÈ par le VEMS ou par le dÈbit expiratoire de pointe).

Par ailleurs, la capacitÈ de diffusion de lÕoxygËne et la pression partielle en oxygËne du sang artÈriel (PaO2) dimi - nuent progressivement avec lÕ‚ge.

n Effets du vieillissement sur lÕappareil digestif

Le vieillissement sÕaccompagne de modifications de lÕappareil bucco-den- taire, dÕune diminution du flux sali - vaire, dÕune diminution de la sÈcrÈtion acide des cellules pariÈtales gastriques et dÕune hypochlorhydrie gastrique.

Par ailleurs, le temps de transit intesti - nal est ralenti chez le sujet ‚gÈ par diminution du pÈristaltisme.

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L Chapitre 1 - e vieillissement humain

La fonction pancrÈatique exocrine nÕest que modÈrÈment altÈrÈe.

Le vieillissement est associÈ ‡ une dimi- nution de la masse et du dÈbit sanguin hÈpatiques. La rÈduction de la clairance mÈtabolique en rÈsultant peut-Ítre diminuÈe pour certains mÈdicaments (cf chapitre 10).

n Effets du vieillissement sur lÕappareil locomoteur

Le vieillissement du muscle squelet- tique se traduit au plan histologique par une diminution de la densitÈ en fibres musculaires (principalement de type II), au plan anatomique par une rÈduction de la masse musculaire (sar - copÈnie) et au plan fonctionnel par une diminution de la force musculaire.

Le vieillissement osseux se caractÈrise par la rÈduction de la densitÈ minÈrale osseuse ou ostÈopÈnie (principalement chez la femme sous lÕeffet de la priva - tion oestrogÈnique de la mÈnopause) et par la diminution de la rÈsistance mÈcanique de lÕos.

Le vieillissement du cartilage articulaire se caractÈrise essentiellement par la diminution de son contenu en eau, la rÈduction du nombre de chondrocytes et la modification de sa composition en glycosaminoglycanes. Ces modifica- tions gÈnËrent un amincissement du cartilage et une altÈration de ses pr o- priÈtÈs mÈcaniques ‡ lÕorigine dÕune fragilitÈ, accentuÈe par lÕexistence dÕo-s tÈophytes marginaux.

n Effets du vieillissement sur lÕappareil urinaire

Au cours du vieillissement, il se produit une perte du nombre de nÈphro n s fonctionnels (variable dÕun individu ‡ lÕautre), induisant une rÈduction de la filtration glomÈrulaire et des capacitÈs dÕÈlimination du rein. La clairance de la crÈatinine des personnes ‚gÈes de 80 ans est dÕenviron la moitiÈ de celle de sujets de 20 ans ayant le mÍme poids. Cependant, les rÈsultats de certaines Ètudes telles que l'Ètude longitudinale

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de Baltimore dÈmontrent que cette modification de la fonction rÈnale È p agrne certains individus ‚gÈs et rÈsulterait plus des effets cumulÈs de diffeÈnrtsprocessuspathologiques (immunologiques, infectieux, toxiques, ischÈmiques...) que des effets propres du vieillissement. La fonction tubulaire est aussi modifiÈe au cours du vieillissement. Les capaci - tÈs de concentration et de dilution des urines diminuent progressivement avec lÕavance en ‚ge.

n Effets du vieillissement sur les organes sexuels

Chez la femme, la mÈnopause sÕaccom- pagne de lÕarrÍt de la sÈcrÈtion ova - rienne dÕoestrogËnes, de la disparition des cycles menstruels, de lÕinvolution de lÕutÈrus et des glandes mammaires.

Chez lÕhomme, il se produit une dimi - nution progressive de la sÈcrÈtion de testostÈrone qui est variable dÕun indi - vidu ‡ lÕautre. Une proportion impor - tante dÕhommes ‚gÈs conserve une spermatogenËse suffisante pour pr o- crÈer. Le vieillissement sÕaccompagne dÕune augmentation du volume de la prostate.

Le retentissement du vieillissement sur la fonction sexuelle est variable dÕun indi- vidu ‡ lÕautre, et est influencÈ par le sta- tut hormonal, mais aussi par des facteurs sociaux, psychologiques et culture l s .

n Effets du vieillissement sur la peau et les phanËres

Le vieillissement cutanÈ intrinsËque est caractÈrisÈ par une altÈration du tissu Èlastique, un Èpaississement fibreux du derme, un aplanissement de la jonction dermo-Èpidermique et une diminution du nombre de mÈlanocytes. Ces modi - fications sont plus prononcÈes sur les zones dÈcouvertes exposÈes aux rayon- nements UV (vieillissement extrin- sËque, actinique ou hÈliodermie). La peau du sujet ‚gÈ prend un aspect plus p‚le, marquÈe par des rides et des ridules.

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apitre 1 L e vieillissement humain Ch -

La vitesse de croissance des cheveux et des ongles diminue avec lÕ‚ge. La rÈduc- tion du nombre de mÈlanocytes contri- bue au grisonnement des cheveux.

LÕactivitÈ des glandes sÈbacÈes, sudori- pares, eccrines et apocrines diminue, contribuant ‡ une certaine sÈcheresse cutanÈe.

n Effets du vieillissement sur le systËme immunitaire

La rÈponse immunitaire humorale est globalement prÈservÈe chez les per - sonnes ‚gÈes. En revanche, les rÈponses immuni- taires ‡ mÈdiation cellulaire sont dimi - nuÈes, notamment celles impliquant les lymphocytes T.

La mise en jeu de certaines interleu - kines (IL), qui interviennent dans la coopÈration des cellules immunitaires, est modifiÈe avec lÕavance en ‚ge : diminution de la production dÕIL-2 et dÕIL-4 et augmentation de lÕIL-6. LÕim- munisation confÈrÈe par la vaccination nÕest pas altÈrÈe chez les personnes ‚gÈes en bonne santÈ, mÍme si les taux dÕanticorps produits sont infÈrieurs ‡ ceux observÈs chez des sujets plus jeunes.

4. Vieillissement et maladies liÈes au grand ‚ge : interactions et frontiËres

Certaines maladies ou syndromes dont la frÈquence augmente avec lÕ‚ge ont long - temps ÈtÈ confondus avec lÕexpression du vieillissement.

Il en est ainsi : nde la maladie dÕAlzheimer ‡ dÈbut tar - dif, longtemps considÈrÈe comme lÕex- pression du vieillissement cÈrÈbral,

nde lÕinsuffisance cardiaque comme le tÈmoin du vieillissement cardiaque,

nrohÈcsedatlÕoceemmÈlsorceluidu vieillissement artÈriel,

nde lÕincontinence vÈsicale comme la consÈquence du vieillissement urinaire.

En fait, on sait aujourdÕhui que ces troubles sont en rapport avec des proces - sus pathologiques, certes trËs frÈquents chez les personnes ‚gÈes, mais non obli - gatoires. A ce titre, lÕÈtude des centenaires qui illustrent le vieillissement extrÍme est particuliËrement intÈressante. Ainsi, le fait que certains centenaires soient indemnes de maladie dÕAlzheimer ou dÕinsuffisance cardiaque, indique que ces troubles ne sont pas lÕexpression du vieillissement. L'augmentation de la frÈquence de cer - taines maladies chez les sujets ‚gÈs peut sÕexpliquer de plusieurs faÁons.

En premier lieu, la durÈe dÕexposition ‡ certains facteurs de risque de maladies augmente avec lÕavancÈe en ‚ge (effet cumulatif du temps).

En second lieu, les modifications induites par le vieillissement peuvent dans certains cas faciliter la survenue de maladies. Par exemple, lÕaltÈration de la fonction diasto- lique et lÕaugmentation de charge des oreillettes, rendent ces derniËres plus vul - nÈrables ‡ un facteur pathologique res - ponsable dÕhyperexcitabilitÈ et peuvent faciliter la survenue dÕun trouble du rythme auriculaire.

En dernier lieu, les progrËs de la prise en c h agre de certaines maladies chez les adultes dÕ‚ge moyen contribuent ‡ allon - ger lÕespÈrance de vie de ces patients et ‡ augmenter la prÈvalence de certaines maladies. Par exemple, la diminution de la mortalitÈ rÈsultant dÕune meilleure prise en charge de lÕHTA et des progrËs dans le traitement de lÕinfarctus du myocarde vont rÈvÈler lÕapparition dÕautres affections ‡ un ‚ge plus avancÈ.

Dans certains cas et en lÕÈtat actuel de nos connaissances, il peut exister un conti - nuum entre certains effets du vieillisse - ment et certaines pathologies. Par exemple, lÕostÈopÈnie qui rÈsulte du vieillissement peut favoriser les tasse- ments vertÈbraux ou les fractures par insuffisance osseuse, mÍme en lÕabsence de traumatisme.

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L Chapitre 1 - e vieillissement humain

5. MÈcanismes ‡ l'origine du vieillissement

Tous les mÈcanismes responsables du vieillissement ne sont pas ÈlucidÈs. Les progrËs de la recherche permettent toute - fois aujourd'hui de mieux apprÈhender certains facteurs intervenant dans ce pr o- cessus. Le vieillissement est un phÈno - mËne complexe et multifactoriel.

nLes facteurs gÈnÈtiques

Plusieurs travaux ont mis en Èvidence des relations Ètroites entre certains fac- teurs gÈnÈtiques et le vieillissement. La manipulation de certains gËnes a pu allonger la longÈvitÈ chez le nÈmatode Caenorabditis eleganset chezDroso - p h i l.iaChez lÕhomme, les Ètudes menÈes chez les jumeaux ont montrÈ que la durÈe de vie semble fortement liÈe ‡ des facteurs gÈnÈtiques. Chez les c e n t e neas,ircertains gÈnotypes sont retrouvÈs en moyenne plus frÈquem - ment que chez des sujets plus jeunes, indiquant quÕun terrain gÈnÈtique par- ticulier est associÈ ‡ une plus grande longÈvitÈ. Enfin, lÕorigine gÈnÈtique des syndromes de vieillissement prÈ - maturÈ met en relief le rÙle des facteurs hÈrÈditaires dans le contrÙle du vieillis- sement.

Certaines altÈrations acquises du matÈ- riel gÈnÈtique pourraient intervenir dans le vieillissement. La frÈquence des altÈrations du DNA (dÈlÈtions, muta - tions) et des anomalies de sa rÈparation augmente de faÁon importante avec lÕ‚ge. Ces anomalies sont particuliËr e- ment frÈquentes au niveau du DNA mitochondrial et pourraient Ítre induites par des facteurs extÈrieurs, comme par exemple lÕexposition aux radiations, ou bien ‡ des facteurs intrinsËques, comme par exemple la division cellulaire.

Il existe diffÈrentes catÈgories de cellules : ¥ les cellules ‡ trËs faible capacitÈ de renouvellement qui ont lÕ‚ge de la personne (neurones, cellules muscu- l a iers ...). Leur vieillissement se

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caractÈrise par lÕaccumulation dÕun pigment, la lipofuschine, rÈsultat de la dÈgradation des organites intra- cellulaires. ¥ les cellules renouvelables nÕont pas un capital de renouvellement illi- mitÈ. Les travaux de Hayflick ont montrÈ quÕil existe un capital de divisions pour plusieurs lignÈes cel - lulaires. Il est proportionnel ‡ la lon- gÈvitÈ de lÕespËce et connaÓt des Ècarts entre les individus dÕune mÍme espËce. A chaque cycle de division cellulaire, lÕextrÈmitÈ des chromosomes(tÈlomËre)perdun fragment de DNA. AprËs plusieurs divisions, la fonction du tÈlomËre, qui contribue ‡ maintenir la stabilitÈ du DNA du chromosome, est altÈ - rÈe, ce qui pourrait Ítre le substra - tum de ´lÕhorloge biologiqueª. LÕaltÈration du DNA a de nombreuses consÈquences en modifiant lÕexpre s- sion de certains gËnes et la synthËse des protÈines quÕils commandent, ou encore en perturbant le cycle cellulaire. La mort cellulaire programmÈe ou apoptose est dÈterminÈe par lÕexpres - sion de gËnes spÈcifiques.

n La protection contre les radicaux libres et le stress oxydatif

Les radicaux libres, espËces trËs rÈac - tives produites au cours du mÈtabo - lisme de lÕoxygËne, exercent un stress oxydatif prononcÈ capable dÕaltÈrer le DNA et les acides gras de la membrane c e l l u l ea.i rLÕ ogranisme se pro t Ë g e contre ces radicaux par plusieurs sys - tËmes : les superoxyde dismutases, les catalases, la glutathion pero x y d a s e sÈlÈno-dÈpendante et les vitamines anti-oxydantes (A, E, C). Au cours du vieillissement, cet Èquilibre est altÈrÈ avec dÕune part une production de rad-i caux libres augmentÈe au sein des mitochondries et dÕautre part des sys - tËmes de protection moins efficaces. LÕimportance de ce mÈcanisme dans le vieillissement a ÈtÈ soulignÈe par lÕin - duction expÈrimentale dÕune sure x- pression du gËne de la superoxyde dis -

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L Chapitre 1 - e vieillissement humain

mutase et de la catalase chez la droso - phile qui sÕest traduite par une aug - mentation de leur longÈvitÈ.

Un autre systËme de protection de lÕor- ganisme, les heat shock pro t È i n e s (HSP), est altÈrÈ au cours du vieillisse - ment. Les HSP reprÈsentent une famille de protÈines produites en rÈponse aux agressions,auchocthermique,aux traumatismes ou aux glucocorticoÔdes. Ces protÈines rendent les cellules plus rÈsistantes ‡ une nouvelle agression et stimulent les systËmes de rÈparation et le catabolisme des macro m o l È c u l e s endommagÈes. Au cours du vieillisse - ment, la sÈcrÈtion de ces protÈines est diminuÈe et leurs effets cellulaires sont n rÈduits en raison dÕun dÈfaut de trans - duction du signal intra-cellulaire.

n La glycation non enzymatique des protÈines

Les protÈines ‡ demi-vie longue subis - sent des modifications au contact du glucose. Le glucose rÈagit spontanÈ - ment sans intervention enzymatique avec les groupements NH des acides aminÈs pour former une base de Schiff, ce qui conduit ‡ former des produits terminaux de la glycation, appelÈs AGE products (advanced glycation end pr o- ducts). Les protÈines de la matrice extracellulaire, dont la durÈe de vie dans lÕorganisme est trËs longue, sont trËs touchÈes par la glycation. La glyca- tion modifie les propriÈtÈs de ces pr o- tÈines, les rendant plus rÈsistantes ‡ la protÈolyse et empÍchant leur renouvel- lement. De plus, les AGE induisent la formation de pontages molÈculaire s entre les fibres de collagËne, le rendant plus rigide et moins soluble. Enfin, les AGE pourraient avoir dÕautres actions en se liant ‡ des rÈcepteurs spÈcifiques prÈsents sur les macrophages, les cel - lules endothÈliales et mÈsangiales, en induisant la sÈcrÈtion de cytokines pro- inflammatoires ou de facteurs de crois - sance. La glycation des protÈines peut aussi se produire ‡ partir du pentose, conduisant ‡ la formation de pentosi - dine.

LÕimportance de la glycation des pr o- tÈines a ÈtÈ soulignÈe par lÕeffet de mÈdicaments qui inhibent la glycation, se traduisant par un ralentissement du vieillissement de certaines fonctions chez des animaux dÕexpÈrience. Au cours du diabËte sucrÈ, il se produit aussi une glycation exagÈrÈe des pr o- tÈines, liÈe ‡ lÕÈlÈvation de la glycÈmie (lÕhÈmoglobine glyquÈe est un mar- queur bien connu de lÕÈquilibre glycÈ - mique). Aussi, le diabËte est considÈrÈ par certains aspects comme un modËle de vieillissement accÈlÈrÈ, et il existe de nombreuses analogies entre les effets du diabËte et ceux du vieillissement.

Les autres facteurs

Du fait de la complexitÈ du vieillisse - ment et de la diversitÈ des facteurs mis en cause, de nombreux autres mÈca - nismes sont proposÈs pour expliquer ce processus. Il existe de nombreuses ´thÈories du vieillissementª. Toutefois, les progrËs de la biologie permettent, sur la base de faits expÈrimentaux, dÕÈtayer ou de rÈfuter certaines de ces thÈories et les annÈes ‡ venir apporte - ront dÕautres ÈlÈments pour mieux c o m p re ned lre vieillissement et ses mÈcanismes.

6. StratÈgies pour ralentir le vieillissement

Le vieillissement en tant que consÈquence du temps qui passe est un phÈnomËne obligatoire et inÈluctable. Toutefois, plu - sieurs travaux de recherche ont montrÈ quÕil Ètait possible dÕinfluencer le vieilliss-e ment ou la longÈvitÈ par des facteurs expÈ- rimentaux, si bien que des stratÈgies capables de ralentir le vieillissement sont envisageables.

n La restriction diÈtÈtique

Plusieurs travaux ont montrÈ que la res- triction calorique allongeait la durÈe de vie dÕanimaux dÕexpÈrience (nÈma- todes, insectes, rongeurs). La ration calorique restreinte doit Ítre infÈrieur e

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L Chapitre 1 - e vieillissement humain

‡ 70% de la ration ingÈrÈe spontanÈ - ment et doit Ítre dÈbutÈe tÙt dans la vie, juste aprËs la maturation sexuelle. Cer - taines maladies, comme les cancers et les infections, sont moins frÈquentes chez les animaux soumis ‡ la restriction diÈtÈtique, et certains organes ou fonc - tions semblent avoir un vieillissement ralenti. La restriction calorique pourrait agir en ralentissant la glycation des protÈines ou en amÈliorant la protection de lÕorganisme contre les radicaux l i bers, le stress ou lÕinfection. Chez lÕhomme adulte, le respect dÕun poids ´idÈalª est un facteur de longÈvitÈ sachant que, chez le sujet ‚gÈ, la restric- tion calorique est au contraire nÈfaste.

n LÕactivitÈ physique

LÕactivitÈ physique a des effets qui sÕo-p posent ‡ ceux du vieillissement. Une activitÈ physique rÈguliËre ralentit la diminution de la masse musculaire liÈe ‡ lÕavancÈe en ‚ge. ParallËlement, lÕac-ti vitÈ physique limite lÕaugmentation de la masse grasse et les problËmes mÈta - boliques associÈs comme lÕintolÈrance au glucose par insulinorÈsistance. Les fonctions cardio-vasculaire et respira - toire sont aussi mieux prÈservÈes chez les sujets ‚gÈs qui ont une activitÈ phy - sique rÈguliËre. MÍme dÈbutÈe ‡ un ‚ge avancÈ, lÕactivitÈ physique peut avoir des effets positifs sur la santÈ, notamment en rÈduisant le risque de maladie cardio-vasculaire et en prÈve - nant le risque de chute.

n La lutte contre le stress oxydatif

LÕadministration au long cours de sub - stances anti-oxydantes (vitamine E, vitamine C, vitamine A et dÈrivÈs) a reprÈsentÈ une pre m i Ëer voie de recherche. Les effets anti-vieillissement varient selon les travaux expÈrimen - taux et il nÕy a pas de consensus sur lÕintÈrÍt de cette approche. Les pr e- miËres Ètudes chez lÕhomme dÕadmini-s tration au long cours de la vitamine E et de fl-carotËne se sont avÈrÈes dÈce - vantes pour prÈvenir les maladies car - dio-vascueslaeitr les cancers, mais leurs effets sur le vieillissement nÕont

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pas ÈtÈ ÈtudiÈs. Une des limites ‡ cette approche pharmacologique est la diffi - cultÈ ‡ induire une protection anti-radi- calaire au niveau intra-cellulaire. Des travaux expÈrimentaux basÈs sur le transfert et lÕexpression des gËnes de la superoxyde dismutase et de la catalase sont particuliËrement intÈressants et prometteurs.

n La correction des dÈficits hormonaux

Le traitement substitutif de la mÈno - pause (THS) par son action sur lÕos, la peau, le cerveau et les organes uro- gÈnitaux, sÕoppose ‡ certains effets du vieillissement chez la femme. Les concentrations plasmatiques dÕhor- mone de croissance (GH) diminuent chez certains sujets ‚gÈs, et lÕadminis - tration de GH ‡ des hommes ‚gÈs ayant des concentrations basses a permis dÕaugmenter leur masse maigre et de rÈduire certains effets du vieillissement sur la peau. Des travaux expÈrimentaux ont montrÈ que lÕadministration de dÈhydroÈpiandornoes(tDÈHrEA),un stÈroÔde surrÈnalien dont la concentra - tion plasmatique diminue progressive - ment avec lÕ‚ge, pouvait amÈliorer cer- taines fonctions mnÈsiques chez le rat ‚gÈ. LÕÈvaluation de ses effets chez lÕhomme est en cours.

n LÕinhibition de la glycation

LÕinhibition de la glycation des pr o- tÈines est une voie de recherche intÈ - ressante pour sÕopposer aux complica- tions du diabËte et aussi du vieillissement. Le traitement de rats non diabÈtiques par lÕaminoguanidine permet de retarder lÕaugmentation de la rigiditÈ artÈrielle et de ralentir lÕhy - pertrophie cardiaque qui se produisent au cours du vieillissement.

n Les autres approches

Le transfert de gËnes codant pour des facteurs de croissance du systËme ner - veux (nerve growth factor notamment) a permis chez le rat de limiter certains dÈficits cognitifs liÈs au vieillissement voire de les faire rÈgresser.

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L Chapitre 1 - e vieillissement humain

LÕadministration dÕinhibiteur de lÕen- zyme de conversion de lÕangiotensine chez les rats normotendus a permis de limiter certains effets du vieillissement artÈriel, cardiaque et aussi rÈnal. De faÁon intÈressante, la fonction endothÈ- liale dont lÕaltÈration est majeure au cours du vieillissement semble bien prÈservÈe chez les animaux ayant reÁu ce mÈdicament. LÕapplication dÕacide rÈtinoÔque a per- mis de faire rÈgresser certains effets du vieillissement cutanÈ chez lÕhomme.

7. Vers un vieillissement rÈussi

Dans les conditions de base favorables, les diffÈrents organes assurent ‡ lÕorganisme une fonction satisfaisante ‡ un ‚ge avancÈ. La survenue de facteurs dÈstabilisants (maladie, choc psychologique, agression, modification de lÕenvironnement) peut induire une situation de rupture lorsque les capacitÈs dÕadaptation/rÈgulation du sujet ‚gÈ sont dÈpassÈes. Plus lÕavance en ‚ge est importante, plus lÕÈquilibre de base est fragile, et une agression de plus en plus minime peut suffire ‡ bouleverser cet Èqui- libre.

Pour vieillir ´en formeª, il est donc impor - tant de prÈserver et renforcer cet Èquilibre dÕune part et ne pas abandonner les activ-i tÈs qui mettent en jeu les capacitÈs dÕadap- tation de lÕorganisme ... ¥ en entretenant, voire amÈliorant le capital de base intellectuel, physique et relationnel, ... ¥ en prÈvenant les maladies qui peuvent lÕÍtre (grippe, maladies cardio-vascu - laires),

¥

en prenant en charge prÈcocement les maladies ou les troubles qui sont suscep- tibles dÕentraÓner des dÈsord res en cas- cades des autres fonctions de lÕorg a n i s m e ( torubles de la marche, Ètat dÈpre s s i f , altÈration de lÕÈtat nutritionnel, É).

Chaque dÈcennie a vu lÕamÈlioration trËs sensible de lÕÈquilibre de base des septua- gÈnaires, des octogÈnaires, puis des nona- gÈnaires. Actuellement les centenaires ne sont plus des cas dÕexception. Qui aurait imaginÈ aux dÈbuts de la conquÍte spatiale quÕen 1998 un homme de 77 ans effectue - rait un sÈjour dans lÕespace ?

8. Conclusion

Si les mÈcanismes ‡ lÕorigine du vieillisse- ment restent encore mal connus, il est important que chaque mÈdecin connaisse avec prÈcision les principaux effets du vieillissement sur lÕorganisme humain. Cette connaissance est indispensable pour mieux soigner les sujets ‚gÈs, pour mieux comprendre les symptÙmes dont ils peu - vent souffrir et leurs origines, pour mieux connaÓtrelÕexpressionetlÕÈvolutionparti- culiËres de certaines maladies sur ce ter - rain. Cette connaissance aide dans de nombreux cas ‡ choisir les approches thÈ - rapeutiques les plus adaptÈes. Enfin, il est important de bien connaÓtre le processus du vieillissement pour donner aux sujets de tous ‚ges des conseils de prÈvention et rÈussir ‡ vieillir avec le meilleur Ètat de santÈ possible.

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