Master Biologie Santé Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d

Master Biologie Santé Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d'une maladie autoimmune non spécifique d'organe polyarthrite rhumatoïde

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Niveau: Supérieur, Master, Bac+4

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Master 1 Biologie Santé – Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d'une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde Année Universitaire 2008-2009 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes J. CLOT (Mise ligne 02/03/09 – LIPCOM-RM) Exemple de la physiopathologie d'une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde M1/BS : UE « Immunopathologie »/2009 Polyarthrite rhumatoïde - Prévalence de 1% - Inflammation chronique des articulations synoviales - Avec une infiltration par des cellules mononucléées - Destruction progressive du il d l'cart age et e os - Implication des vaisseaux et d'autres organes Facteur rhumatoïde •Waaler & Rose (1940) •IgM anti-IgG •présent dans 70% des PR •mais aussi dans d'autres maladies SITUATIONS CLINIQUES Sujets normaux de moins de 65 ans Sujets normaux de plus de 65 ans Polyarthrite rhumatoïde Lupus érythémateux disséminé Sclérodermie Dermatomyosite Syndrome de Gougerot-Sjögren FREQUENCE (en %) 1-15 7-30 50-90 25-40 20-30 12-20 75-95 Rhumatisme psoriasique Spondylarthrite ankylosante Syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter Cryoglobulinémie Périartérite noueuse Arthroses Infections bactériennes Infections virales Mononucléose infectieuse Endocardite d'Osler 12-20 7-10 5-10 40-100 20-30 0-2 11-20 15-20 4-70 30 50 Tuberculose Lèpre Leishmaniose Bronchite chronique Cirrhose hépatique Hépatite virale Sarcoïdose Myélome - 5-15 15-30 90-100 18-60 0-60 0-25 0-10 4-20

  • t8

  • infiltration de cellules mononucléées

  • glu

  • ns ns

  • hypertrophie des villosités pannus - hyperplasie des cellules bordantes - infiltration de lymphocytes-plasmocytes - nécrose fibrinoïde - vasculite

  • m?

  • t4


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Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde
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Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non s écifi ue d'organe : polyarthrite rhumatoïde
M1/BS : UE « Immunopathologie »/2009
Facteur rhumatoïde
Waaler & Rose (1940) IgM anti-IgG présent dans 70% des PR mais aussi dans d’autres maladies
Année Universitaire 20082009
Polyarthrite rhumatoïde
- P 1 -Inflammation chronique des articulations synoviales -Avec une infiltration par des cellules mononucléées -Destruction progressive du cart age et e os -Implication des vaisseaux et d’autres organes
SITUATIONS CLINIQUES
Sujets normaux de moins de 65 ans Sujets normaux de plus de 65 ans
Polyarthrite rhumatoïde Lupus érythémateux disséminé Sclérodermie Dermatomyosite Rhumatisme psoriasique Spondylarthrite ankylosante Syndrome de FiessingerLeroyReiter Cryoglobulinémie Périartérite noueuse
Arthroses Infections bactériennes Infections virales Mononucléose infectieuse Tuberculose Lèpre Leishmaniose Bronchite chronique Cirrhose hépatique Hépatite virale Sarcoïdose Myélome
(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes
FREQUENCE (en %)
115 730
5090 2540 2030 1220
1220 710 510 40100 2030
02 1120 1520 470 515 1530 90100 1860 060 025 010 420
Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde
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T
PR/HLA : valeur prédictive diagnostique de divers marqueurs présents au début de la symptomatologie et évalués un an après
Sensibilité Spécificité Risque (%) (%) relatif P
Critères de l'ACR Érosions observées Facteur rhumatoïde Séquence HLA
88 30 65 66
d'après Gough et al. Arthritis Rheum., 1994, 37,
73 95 86 46
19,96 7,87 11,35 1,66
Modèles animaux de PR
<0,001 <0,001 <0,001 ns
Arthrite à l’adjuvant de Freund Arthrite au collagène Souris MRL lpr/lpr Souris KRN-NOD
Année Universitaire 20082009
Autoanticorps naturels
Taux Présence chez les su ets normaux Classe prépondérante Spécificité Affinité Cellules productrices Gènes des Ig Idiotypes Pathogénicité
faible fréquente IgM large faible B-CD5 configuration germinale publics aucune
Facteurs favorisants les maladies autoimmunes
Facteurs génétiques Facteurs immunologiques Facteurs extrinsèques
Facteurs psychologiques
(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes
Année Universitaire 20082009
(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes
Fréquence des allèles HLA-DRB1
DRB1*03 DRB1*04 0401 0402 0403 0404 DRB1*11 * DRB1*13 DRB1*14 DRB1*07 DRB1*08 DRB1*09 DRB1*10
DRB1*01
<0,01 ns ns ns ns ns
RR 3,5 , 0,5 6,9 4,1 2,9 0,5 10,7 0,2 0 3 0,3 0,8 0,6 0,6 0 1,4
12-25
Molécule HLA de classe II
p
<0,001 ns ns <0,001 <0,02 ns ns <0,001 <0,001
PR (73) CONTROLES (102) N % N % 16,7 30 41,1 17 , , 25,5 11 15,1 26 15,7 41 63,0 16 6,9 17 26,0 7 1,0 2 2,7 1 2,9 1 1,4 3 4,9 26 32,9 5 27,5 5 6,8 28 3 9 , 25,5 6 8,2 26 8,8 5 6,8 9 33,3 17 23,3 34 8,8 4 5,5 9 2,0 0 0 2 4,9 5 6,8 5
ALLELES
Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde
Germains
1-5 %
L.E.D.
Juneaux monozygotes
0,1%
5-10 %
DRB1*1001     Arg    Shared epitope (se) = QRRAA - QKRAA-RRRAA
0,4%
5-10
30-50%
DSID
P.R.
.
L
T
15-25%
5-10 %
Taux de concordance entre germains s = Prévalence dans la population
25-50%
Population normale
s
10-20
1%
DRB1*0401 DRB1*0402 DRB1*0403 DRB1*0404 DRB1*0405 DRB1*0406 DRB1*0407 DRB1*0408 DRB1*0409 DRB1*0410 DRB1*0411
DRB1*0101
Association HLA - PR 70 74
Glu Glu Glu Glu
Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val
+ + +
PR
+
Ile
Asp
Lys Glu Lys
+
Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde
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T
Facteurs favorisants les maladies autoimmunes
Facteurs génétiques Facteurs immunologiques Facteurs extrinsèques
Facteurs psychologiques
High density of class II
membrane
cytoplasme
Golgi
DMA*0103
antigen
peptides
early endosome
DM DR dysregulation
Année Universitaire 20082009
DRB1*0101, 0401, 0404
late endosome & MIIC p41/p33 invariant
endoplasmic reticulum
Synovite rhumatoïde
Lésions initiales: --Infiltration de PMN dans le liquide synovial
chr.6
chr.5
Phase d’état: -Hypertrophie des villosités pannus -Hyperplasie des cellules bordantes -Infiltration de lymphocytes-plasmocytes -Nécrose fibrinoïde -Vasculite
(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes
Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde
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Articulation rhumatoïde
cartilage
PN
capsule
pannus Membrane
enflammée
macrophage lymphocyte
dendritique
Lymphocytes T dans la PR
* Infiltration de T-CD4 dans l’articulation. + + * Ces T-CD4 sont activés (CD25 et HLA class II ), et surtout des T-mémoire. * Mais, ils sont incapables de proliférer et de produire de l’IL2 et de l’IFN.
* ’ des cellules T. * Impossibilité de détecter un autoantigène.
Année Universitaire 20082009
Infiltration de cellules mononucléées cartilage F F Mos F F B T8 M
Zone périvasculaire (surtout T-CD4, cellules dendritiques)
Zone intermédiaire (CD8, B, macrophages)
Zone interstitielle (macrophages, fibroblastes)
T8 T8 T8 T8 T4 T8 T4 C T4 T 4 T4 Vaisseaul T4 C T T4 T4
F F MMF MM
T8
C T8 T4 T4 T B T8 B T8 T8 T F F MF
T8
F
F
T-CD8 dans la synoviale rhumatoïde
- Hyperexpression de quelques Vparmi les T-CD8. - Prolifération en présence de lignées lymphoblastoïdes B (HLA-restreint). -
(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes
d’adhésion Radicaux libres Collagenase
e um
VEGF
Th17
IL-12
I
CRP
CXCL8
Augmentées:
IL-18 IL-17
Chondrocyte
F
F
TNFIL-1 PDGF
Th2
M
Résorption osseuse
Inflammation
Tn CD4
TGF-
I
IFN
IL-6
-1 TNF
Chondrocytes
Cytokines dans l’articulation rhumatoïde
- IL-2 - IFN- IL-4
Angiogénèse
RANKL
Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde
Année Universitaire 20082009
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(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes
-TNF RANKL TGFIL-17
IL-17
IL-4
TGF-
IL-2
Prolifération de fibroblastes et de synoviocytes
Th1, Th2 et Th17
Fibroblastes
(IFN) TGF
M
Neutrophiles Mastocytes
Ostéoclastes
n o
Réseau de cytokines dans la PR
GM-CSF FGF
-- IL-1-IL-6 -IL-12 -IL-15 -IL-23 -- CCL2 - GM-CSF - PDGF -TGF- IL-10
A = macrophage
-CXCL8
Synoviocytes A et B
B = fibroblast
Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde
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L
T
Différenciation des ostéoclastes dans la PR
Th17
F
IL-17 IL-1 TNF
IL-7
RANKL M-CSF
Précurseur ostéoclaste
RANK = receptor activator of nuclear factorB
IFN
IL-4 IL-10
Th2
Pathogénie de la PR
Prédisposition
Hyperexpression des molécules HLA de classe II
Présentation anormale d’un (auto)antigène ?
CD
CD4 CD45RO
téoclaste
T4 Réseau de cytokines Rôle de CCR5/CCL5 Synovite chronique Destruction du cartilage Résorption osseuse
Année Universitaire 20082009
Pathogénie de la PR
Prédisposition
Hyperexpression des molécules HLA de classe II
Présentation anormale d’un (auto)antigène ?
CD
T4
CCR5 et PR
CD4 CD45RO
Réseau de cytokines
Synovite chronique Destruction du cartilage Résorption osseuse
Les macrophages, synoviocytes et chondrocytes produisent CCL5, CCL3, CCL4
Ces chimiokines sont augmentées dans la PR.
La neutralisation de CCL5 protège contre l’arthrite expérimentale.
 
Fréquence réduite de l’allèle32 de CCR5 chez les malades atteints de PR.
(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes
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Activation des lymphocytes T dans la synoviale
Peptide ?-MHC
TCR
CD28 IL-1, IL-6 IL-12, IL-15, Récepteur d IL-18, IL-23, cytokines TNF, TGF
Activation par contact des M,
fibrobl., cell.endoth.
Ligand
TLR
Anomalie IL-10, TGF 
ctivation
Th17 (ou Th1)
Cytotoxicité CD8 ?
Coopération B
Activation des leucocytes et des cell.mésen-chymateuses
Cytokines: IL-17, IFN  osteopontin, GM-CSF, RANKL
Citrullinated filaggrine Deiminase (arginine > citrulline) Basic filaggrine
Profilaggrine Granule of keratohyaline
Stratum granulosum Stratum spinosum Keratinocyte basal
Année Universitaire 20082009
Autoanticorps anti-CCP (cyclic citrullinated peptide)
Dans 80% des PR avec une spécificité de 98% Apparaissent précocement (avant les signes cliniques) Produit par les B dans le site synovial
Sensibility and specificity of anti-CCP autoantibodies (cyclic citrullinated peptide) detected by ELISA
Patients Hea t y vo unteers Rheumatoid arthritis with RF without RF
Sclerodermia Sjögren syndrome Infectious diseases
(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes
N° 316 252 183 69
86 38 87
Positive(%) 41 193(76%) 165(90%) 28(40%)
10 0 2
(12%) (0%) (2%)
T
Mort de ces cellules
Polymorphisme de PAD4 associé à la PR (rôle ?)
+
HLA-DRB1*0401
L-cell
HLA-DRB1*0402
Ling et al. Arthritis Rheum, 2006
PAD = peptidylarginine deiminase
T
.
L
NO
cGMP
ne Citrulline de: - fibrine, - vimentine, - histones (?)
Différenciation terminale des kératinocytes Apopotose des Msynoviaux Apoptose des PN
Production de NO+++
Mort cellulaire
PAD
Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde
Année Universitaire 20082009
Autoanticorps anti-CCP (IgG)
HLA-DRB1/se
Inflammation de la synoviale
++ Ca libéré
Peptides citrullinés
Citrullination des protéines
Infiltrat de cellules contenant de la PAD
Spécifique de la PR
Production de NO+++
Production de NO+++
Production de NO +
HLA-DRB1*0401
B
(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes
cAMP-PKA
NO synthétase
Tétramère HLA-DRB1*04
Stress oxyd
Non spécifique de la PR
Autoanticorps anti-CCP
Inflammation ou
Réponse immunitaire co re es ro es citrullinées
(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes
Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde
L
T
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Calréticuline (CRT) = protéine qui lie le calcium présente dans la cellule (molécule chaperon qui
présente en surface (intervient sur l’élimination des cellules apoptotiques et sur l’inflammation)
Inflammation
Séquences QRRAA (> QKRAA) lient la ca r cu ne ex ra-cellulaire
Localisation articulaire
Infection Chocs
Autoanticorps anti-CCP Facteur rhumatoïde
Pathogénie de la PR
Année Universitaire 20082009
Environnement:
Germes Stress
Ling et al., J.Immunol., 2007
no ype : Epitope HLA Autres gènes
Activation de