Master Biologie Santé Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d'une maladie autoimmune non spécifique d'organe polyarthrite rhumatoïde

Romain

Description

Niveau: Supérieur, Master, Bac+4

• mémoire

Master 1 Biologie Santé – Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d'une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde Année Universitaire 2008-2009 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes J. CLOT (Mise ligne 02/03/09 – LIPCOM-RM) Exemple de la physiopathologie d'une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde M1/BS : UE « Immunopathologie »/2009 Polyarthrite rhumatoïde - Prévalence de 1% - Inflammation chronique des articulations synoviales - Avec une infiltration par des cellules mononucléées - Destruction progressive du il d l'cart age et e os - Implication des vaisseaux et d'autres organes Facteur rhumatoïde •Waaler & Rose (1940) •IgM anti-IgG •présent dans 70% des PR •mais aussi dans d'autres maladies SITUATIONS CLINIQUES Sujets normaux de moins de 65 ans Sujets normaux de plus de 65 ans Polyarthrite rhumatoïde Lupus érythémateux disséminé Sclérodermie Dermatomyosite Syndrome de Gougerot-Sjögren FREQUENCE (en %) 1-15 7-30 50-90 25-40 20-30 12-20 75-95 Rhumatisme psoriasique Spondylarthrite ankylosante Syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter Cryoglobulinémie Périartérite noueuse Arthroses Infections bactériennes Infections virales Mononucléose infectieuse Endocardite d'Osler 12-20 7-10 5-10 40-100 20-30 0-2 11-20 15-20 4-70 30 50 Tuberculose Lèpre Leishmaniose Bronchite chronique Cirrhose hépatique Hépatite virale Sarcoïdose Myélome - 5-15 15-30 90-100 18-60 0-60 0-25 0-10 4-20

• t8


• infiltration de cellules mononucléées


• glu


• ns ns


• hypertrophie des villosités pannus - hyperplasie des cellules bordantes - infiltration de lymphocytes-plasmocytes - nécrose fibrinoïde - vasculite


• m?


• t4

Sujets

• Mémoire

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• Langue: Français

Extrait

Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde

.

L

T

Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non s écifi ue d'organe : polyarthrite rhumatoïde

M1/BS : UE « Immunopathologie »/2009

Facteur rhumatoïde

Waaler & Rose (1940) IgM anti-IgG présent dans 70% des PR mais aussi dans d’autres maladies

Année Universitaire 20082009

Polyarthrite rhumatoïde

- P 1 -Inflammation chronique des articulations synoviales -Avec une infiltration par des cellules mononucléées -Destruction progressive du cart age et e os -Implication des vaisseaux et d’autres organes

SITUATIONS CLINIQUES

Sujets normaux de moins de 65 ans Sujets normaux de plus de 65 ans

Polyarthrite rhumatoïde Lupus érythémateux disséminé Sclérodermie Dermatomyosite Rhumatisme psoriasique Spondylarthrite ankylosante Syndrome de FiessingerLeroyReiter Cryoglobulinémie Périartérite noueuse

Arthroses Infections bactériennes Infections virales Mononucléose infectieuse Tuberculose Lèpre Leishmaniose Bronchite chronique Cirrhose hépatique Hépatite virale Sarcoïdose Myélome

(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes

FREQUENCE (en %)

115 730

5090 2540 2030 1220

1220 710 510 40100 2030

02 1120 1520 470  515 1530 90100 1860 060 025 010 420

Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde

.

L

T

PR/HLA : valeur prédictive diagnostique de divers marqueurs présents au début de la symptomatologie et évalués un an après

Sensibilité Spécificité Risque (%) (%) relatif P

Critères de l'ACR Érosions observées Facteur rhumatoïde Séquence HLA

88 30 65 66

d'après Gough et al. Arthritis Rheum., 1994, 37,

73 95 86 46

19,96 7,87 11,35 1,66

Modèles animaux de PR

<0,001 <0,001 <0,001 ns

Arthrite à l’adjuvant de Freund Arthrite au collagène Souris MRL lpr/lpr Souris KRN-NOD

Année Universitaire 20082009

Autoanticorps naturels

Taux Présence chez les su ets normaux Classe prépondérante Spécificité Affinité Cellules productrices Gènes des Ig Idiotypes Pathogénicité

faible fréquente IgM large faible B-CD5 configuration germinale publics aucune

Facteurs favorisants les maladies autoimmunes

Facteurs génétiques Facteurs immunologiques Facteurs extrinsèques

Facteurs psychologiques

(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes

Année Universitaire 20082009

(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes

Fréquence des allèles HLA-DRB1

DRB1*03 DRB1*04 0401 0402 0403 0404 DRB1*11 * DRB1*13 DRB1*14 DRB1*07 DRB1*08 DRB1*09 DRB1*10

DRB1*01

<0,01 ns ns ns ns ns

RR 3,5 , 0,5 6,9 4,1 2,9 0,5 10,7 0,2 0 3 0,3 0,8 0,6 0,6 0 1,4

12-25

Molécule HLA de classe II

p

<0,001 ns ns <0,001 <0,02 ns ns <0,001 <0,001

PR (73) CONTROLES (102) N % N % 16,7 30 41,1 17 , , 25,5 11 15,1 26 15,7 41 63,0 16 6,9 17 26,0 7 1,0 2 2,7 1 2,9 1 1,4 3 4,9 26 32,9 5 27,5 5 6,8 28 3 9 , 25,5 6 8,2 26 8,8 5 6,8 9 33,3 17 23,3 34 8,8 4 5,5 9 2,0 0 0 2 4,9 5 6,8 5

ALLELES

Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde

Germains

1-5 %

L.E.D.

Juneaux monozygotes



0,1%

5-10 %

DRB1*1001     Arg     Shared epitope (se) = QRRAA - QKRAA - RRRAA

0,4%

5-10

30-50%

DSID

P.R.

.

L

T

15-25%

5-10 %

 Taux de concordance entre germains s = Prévalence dans la population

25-50%

Population normale

 s

10-20

1%

DRB1*0401 DRB1*0402 DRB1*0403 DRB1*0404 DRB1*0405 DRB1*0406 DRB1*0407 DRB1*0408 DRB1*0409 DRB1*0410 DRB1*0411

DRB1*0101

Association HLA - PR 70 74

  Glu   Glu Glu    Glu

Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val

+   + +

          

PR

+

          

          

          

 Ile         

          

          

 Asp         

Lys Glu       Lys  

+

Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde

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L

T

Facteurs favorisants les maladies autoimmunes

Facteurs génétiques Facteurs immunologiques Facteurs extrinsèques

Facteurs psychologiques

High density of class II

membrane

cytoplasme

Golgi

DMA*0103

antigen

peptides

early endosome

DM DR dysregulation

Année Universitaire 20082009

DRB1*0101, 0401, 0404

late endosome & MIIC p41/p33 invariant

endoplasmic reticulum

Synovite rhumatoïde

Lésions initiales: - -Infiltration de PMN dans le liquide synovial

chr.6

chr.5

Phase d’état: -Hypertrophie des villosités pannus -Hyperplasie des cellules bordantes -Infiltration de lymphocytes-plasmocytes -Nécrose fibrinoïde -Vasculite

(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes

Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde

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L

T

Articulation rhumatoïde

cartilage

PN

capsule

pannus Membrane

enflammée

macrophage lymphocyte

dendritique

Lymphocytes T dans la PR

* Infiltration de T-CD4 dans l’articulation. + + * Ces T-CD4 sont activés (CD25 et HLA class II ), et surtout des T-mémoire. * Mais, ils sont incapables de proliférer et de produire de l’IL2 et de l’IFN.

* ’ ’ des cellules T. * Impossibilité de détecter un autoantigène.

Année Universitaire 20082009

Infiltration de cellules mononucléées cartilage F F M os F F B T8 M

Zone périvasculaire (surtout T-CD4, cellules dendritiques)

Zone intermédiaire (CD8, B, macrophages)

Zone interstitielle (macrophages, fibroblastes)

T8 T8 T8 T8 T4 T8 T4 C T4 T 4 T4 Vaisseaul T4 C T T4 T4

F F M M F M M

T8

C T8 T4 T4 T B T8 B T8 T8 T F F M F

T8

F

F

T-CD8 dans la synoviale rhumatoïde

- Hyperexpression de quelques V parmi les T-CD8. - Prolifération en présence de lignées lymphoblastoïdes B (HLA-restreint). -

(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes

d’adhésion Radicaux libres Collagenase

e um

VEGF

Th17

IL-12

I

CRP

CXCL8

Augmentées:

IL-18 IL-17

Chondrocyte

F

F

TNF IL-1 PDGF

Th2

M

Résorption osseuse

Inflammation

Tn CD4

TGF-

I

IFN

IL-6

-1 TNF

Chondrocytes

Cytokines dans l’articulation rhumatoïde

- IL-2 - IFN - IL-4

Angiogénèse

RANKL

Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde

Année Universitaire 20082009

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L

T

(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes

- TNF RANKL TGF IL-17

IL-17

IL-4

TGF-

IL-2

Prolifération de fibroblastes et de synoviocytes

Th1, Th2 et Th17

Fibroblastes

(IFN) TGF

M

Neutrophiles Mastocytes

Ostéoclastes

n o

Réseau de cytokines dans la PR

GM-CSF FGF

- - IL-1 -IL-6 -IL-12 -IL-15 -IL-23 - - CCL2 - GM-CSF - PDGF -TGF - IL-10

A = macrophage

- CXCL8

Synoviocytes A et B

B = fibroblast

Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde

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L

T

Différenciation des ostéoclastes dans la PR

Th17

F

IL-17 IL-1 TNF

IL-7

RANKL M-CSF

Précurseur ostéoclaste

RANK = receptor activator of nuclear factorB

IFN

IL-4 IL-10

Th2

Pathogénie de la PR

Prédisposition

Hyperexpression des molécules HLA de classe II

Présentation anormale d’un (auto)antigène ?

CD

CD4 CD45RO

téoclaste

T4 Réseau de cytokines Rôle de CCR5/CCL5 Synovite chronique Destruction du cartilage Résorption osseuse

Année Universitaire 20082009

Pathogénie de la PR

Prédisposition

Hyperexpression des molécules HLA de classe II

Présentation anormale d’un (auto)antigène ?

CD

T4

CCR5 et PR

CD4 CD45RO

Réseau de cytokines

Synovite chronique Destruction du cartilage Résorption osseuse

Les macrophages, synoviocytes et chondrocytes produisent CCL5, CCL3, CCL4

Ces chimiokines sont augmentées dans la PR.

La neutralisation de CCL5 protège contre l’arthrite expérimentale.

 

Fréquence réduite de l’allèle32 de CCR5 chez les malades atteints de PR.

(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes

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Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde

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L

T

Activation des lymphocytes T dans la synoviale

Peptide ?-MHC

TCR

CD28 IL-1, IL-6 IL-12, IL-15, Récepteur d IL-18, IL-23, cytokines TNF, TGF

Activation par contact des M,

fibrobl., cell.endoth.

Ligand

TLR

Anomalie IL-10, TGF 

ctivation

Th17 (ou Th1)

Cytotoxicité CD8 ?

Coopération B

Activation des leucocytes et des cell.mésen- chymateuses

Cytokines: IL-17, IFN  osteopontin, GM-CSF, RANKL

Citrullinated filaggrine Deiminase (arginine > citrulline) Basic filaggrine

Profilaggrine Granule of keratohyaline

Stratum granulosum Stratum spinosum Keratinocyte basal

Année Universitaire 20082009

Autoanticorps anti-CCP (cyclic citrullinated peptide)

Dans 80% des PR avec une spécificité de 98% Apparaissent précocement (avant les signes cliniques) Produit par les B dans le site synovial

Sensibility and specificity of anti-CCP autoantibodies (cyclic citrullinated peptide) detected by ELISA

Patients Hea t y vo unteers Rheumatoid arthritis with RF without RF

Sclerodermia Sjögren syndrome Infectious diseases

(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes

N° 316 252 183 69

86 38 87

Positive(%) 41 193(76%) 165(90%) 28(40%)

10 0 2

(12%) (0%) (2%)

T

Mort de ces cellules

Polymorphisme de PAD4 associé à la PR (rôle ?)

+

HLA-DRB1*0401

L-cell

HLA-DRB1*0402

Ling et al. Arthritis Rheum, 2006

PAD = peptidylarginine deiminase

T

.

L

NO

cGMP

ne Citrulline de: - fibrine, - vimentine, - histones (?)

Différenciation terminale des kératinocytes Apopotose des M synoviaux Apoptose des PN

Production de NO+++

Mort cellulaire

PAD

Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde

Année Universitaire 20082009

Autoanticorps anti-CCP (IgG)

HLA-DRB1/se

Inflammation de la synoviale

++ Ca libéré

Peptides citrullinés

Citrullination des protéines

Infiltrat de cellules contenant de la PAD

Spécifique de la PR

Production de NO+++

Production de NO+++

Production de NO +

HLA-DRB1*0401

B

(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes

cAMP-PKA

NO synthétase

Tétramère HLA-DRB1*04

Stress oxyd

Non spécifique de la PR

Autoanticorps anti-CCP

Inflammation ou

Réponse immunitaire co re es ro es citrullinées

(Mise ligne 02/03/09 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes

Master 1 Biologie Santé– Immunopathologie Exemple de la physiopathologie d’une maladie autoimmune non spécifique d'organe : polyarthrite rhumatoïde

L

T

.

Calréticuline (CRT) = protéine qui lie le calcium présente dans la cellule (molécule chaperon qui

présente en surface (intervient sur l’élimination des cellules apoptotiques et sur l’inflammation)

Inflammation

Séquences QRRAA (> QKRAA) lient la ca r cu ne ex ra- cellulaire

Localisation articulaire

Infection Chocs

Autoanticorps anti-CCP Facteur rhumatoïde

Pathogénie de la PR

Année Universitaire 20082009

Environnement:

Germes Stress

Ling et al., J.Immunol., 2007

no ype : Epitope HLA Autres gènes

Activation de