Méthodologie Biostatistique des Essais Thérapeutiques
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Méthodologie Biostatistique des Essais Thérapeutiques

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Niveau: Supérieur, Master, Bac+4
Méthodologie Biostatistique des Essais Thérapeutiques S. THEZENAS CRLC Val d'Aurelle, Montpellier, France 1. Introduction 2. Les acteurs de la RBM 3. Les différents types d'études 4. Phases Cliniques de développement Phase I Theorie des tests Phase II Randomisation Phase III 5. Interaction NSN 6. Conclusion Méthodologie Biostatistiques des Essais Therapeuthiques 1 PLAN Méthodologie Biostatistique des Essais Thérapeutiques 1. Introduction 2 Méthodologie Biostatistiques des Essais Therapeuthiques 1. Introduction 3Thezenas - M1 Epidémiologie. 2012

  • phases cliniques de développement

  • travail d'équipe obligatoire

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Langue Français
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Méthodologie Biostatistique des Essais Thérapeutiques S. THEZENAS CRLC Val d’Aurelle, Montpellier, France
Méthodologie Biostatistique des Essais Thérapeutiques
1. Introduction
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Therapeuthi ques
PLAN 1.noitcdurontI 2.Les acteurs de la RBM 3.Les différents types d’études 4.Phases Cliniques de développement Phase I Theorie des tests Phase II nioatisomndRa Phase III 5.Interaction NSN 6.lcnoC
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Therapeuthi ques 1. Introduction
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Therapeuthi ques 1. Introduction Introduction Science jeune: informatique Avènement de la biostatistique:GEHAN, COX, FLEMING Développement méthodologie: Planification (Design) Apport de la Biostatistique Synthèse sur la population de ce qui est observé en individuel Acquérir le « don de prédiction ». ncCagoeirélo Plans = dimension éthique. Nouvelle thérapie = projet long terme Phase I, II, III (AMM), IV Modification des pratiques à long terme
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Méthodologie Biostatistique des Essais Thérapeutiques
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2. Les acteurs de la RBM
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Therapeuthi ques 1. Introduction Introduction Quand est-t-il nécessaire de faire appel aux « stats » Ratilonne Objectif principal Objectifs secondaires Critères de jugement principal et secondaire(s) Choix de la population Plan expérimental Calcul du nombre de sujets nécessaires Variables recueillies Contrôle qualité des données (data management) eyslanA loVaontisari Coût et surcoût
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 2. Les acteurs Acteurs de la recherche biomédicale
IDMC Promoteur Expert Journaux
PCrliantiicciieennssetagruInvesti BIOSTATISTICIEN
Laboratoire CROD'analyse
AuditDiéAtéRtiCcienCongrès
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10T-M1 Epidhezenas .e2 102méoiolig11
Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 2. Les acteurs Quels sont les différents métiers ? TEC : technicien de recherche clinique ARC : attaché de recherche clinique Chef de Projet Biostatisticien Méthodologiste Data Manager camrgivoahPanilce
Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 2. Les acteurs TEC: Technicien d’Etude Clinique Organiser et réaliser le recueil et la saisie des données cliniques auprès du médecin investigateur et de l'équipe médicale pour la réalisation des études de recherche clinique sur
Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 2. Les acteurs Chef de Projet Gérer un portefeuille de projets de recherche clinique dont l'établissement est promoteur, sur les aspects réglementaires, financiers, logistiques, administratifs, organisationnels et humains. Piloter et coordonner, dans le cadre de l'investigation, les différentes étapes de mise en œuvre et de suivi d'études cliniques, en coopération avec les équipes médicales et paramédicales des pôles cliniques.
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012e. 2logi
Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 2. Les acteurs ARC: Attaché de Recherche Clinique Mettre en place sur site des essais cliniques, le suivi et le contrôle de la qualité scientifique,réaliser technique et réglementaire des projets de recherche clinique dont l'établissement est promoteur, mais aussi gérer les essais cliniques pour lequel l'établissement est centre investigateur Deux types de cas de figure : L'ARC hospitalier L'ARC industriel
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zeheToimédipE 1M- san
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 2. Les acteurs
Data Manageur Activité qui permet la production d'un fichier électronique de données validées, destiné à l'analyse statistique d'une étude Le data management est donc un processus qui rassemble l'acquisition, la gestion, le codage, la validation et l'extraction des données cliniques.
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 2. Les acteurs Biostatisticien - Methodologiste Concevoir les méthodologies statistiques et réaliser les analyses statistiques des données des études de recherche préclinique et clinique
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 2. Les acteurs Chargé de valorisation Concevoir, mettre en œuvre et suivre des opérations de promotion et de valorisation de la recherche dans un ou plusieurs domaines scientifiques, sous ses aspects administratifs, juridique, économique, en évaluer les résultats.
Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 2. Les acteurs Pharmacovigilance Organiser : l'identification, l'évaluation et la surveillance des risques liés à l'utilisation des médicaments et des produits sanitaires à usage humain, faire remonter l'information à l'autorité de tutelle, mettre en œuvre les actions pour prévenir et diminuer ces risques.
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Principaux types Enquêtes chez l’être humain
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3. Les différents types d’études
Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 3. Différents types d’étude
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observationnelles descriptives étiologiques expérimentales
Essai Cas-témoins Cohortes randomisé NIVEAU DE PREUVES+++ -
COHORT
Principaux types
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 3. Différents types d’étude Cas-T émoins
Essai Randomisé
Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 2. Les acteurs Travail d’équipe obligatoire Importance du travail en équipe dans la réalisation d'un essai clinique Lahprrochmeoctliioninqduee,  lsapréecicahliestrec heen : ARC, chef de rpjote sed hp rec e armacovigilance hospitalière L'ntaoitsginiev: coordinateur d'études cliniques, ingénieur biologiste hospitalier, TEC Le support méthodologique: biostatisticien, gestionnaire de données biomédicales, chargé de valorisation
Méthodologie Biostatistique des Essais Thérapeutiques
Niveau de preuve
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 3. Différents types d’étude
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4. Phases du développement clinique d'un médicament
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Therapeuthi ques PLAN 1.rontctduoiIn 2.Les acteurs de la RBM 3.Les différents types d’études 4.Phases Cliniques de développement Phase I Théorie des tests Phase II omisRandnatio Phase III 5.Interaction NSN 6.noisluncCo
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4. Phases du développement clinique d'un médicament Découverte Avant d'essayer un traitement sur l'homme, un certain nombre de travaux préparatoires sont nécessaires pour permettre de porter un jugement sur la qualité du traitement proposé,son efficacité potentielle, son mode d'action (prmhaogieacol) et sa nocivité (otétixic). "Drug discovery"découverte d'une ou plusieurs molécules (nouvelles: entités chimiques, biologiques, …) Etudesin vitrodes propriétés Physico-chimiques: absorption, … Pharmacologiques: activation de récepteur, …. Comparaison et sélection de molécules
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4. Phases du développement clinique d'un médicament Les Essais thérapeutiques Évaluer une procédure thérapeutique appliquée en clinique humaine : expérimentation acceptable si «bénéfice» attendu Mais legain thérapeutique est faible,d'où nécessité : - de savoir sélectionner et critiquer les essais - d'appliquer une méthodologie rigoureuse
L'essai clinique est aujourd'hui la seule méthode objective pour se forger une opinion sur l'efficacité et la sécurité d'un médicament
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4. Phases du développement clinique d'un médicament Les Phases Molecular In vitro IDEAIn vivo Epidemiologic “File cabinet” Drug development Phase INEPDte”ySfaJB :O)y iticox TT: process (idealized)Phase IIOBJ: “Efficacy” ENDPT: Clin. response Phase IIIOBJ: “Effectiveness” ENDPT: Survival Phase IVOBJ: “Outcomes” ENDPT: Pain, cost, … Thezenas - M1 Epidémiologie. 201226
Déroulement d’un essai
Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4. Phases du développement clinique d'un médicament
N R S A N N QuIedséteionProtocoleODGesti etaue xCsshatseénnam Saioine don quan es s
Analyse Bouton magique Rapport Article
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4. Phases du développement clinique d'un médicament Développement Clinique Phase I Première administration chez l'homme Évaluation de la tolérance Etudes pharmacocinétiques Phase II Administration chez le patient Essais de taille réduite Evaluation de l'effet pharmacologique Evaluation de l'efficacité Essais de recherche de dose Relations dose/concentration/effet
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4. Phases du développement clinique d'un médicament Developpement Clinique Phase III : Etude de l'efficacité thérapeutique Essais thérapeutiques sur un grand nombre de patients Contrôlés (placebo ou référence) ésomisdnaR Évaluation de la tolérance Evaluation de la survie Phase IV rahPmacovigilance raamocé-ipédimloeigPoh Suivi thérapeutique Coût
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4a. Phase I
Essai de phase I Etude de la Toxicité
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4. Phases du développement clinique d'un médicament Méthodologie Méthodologie: C'est la méthode expérimentale utilisée dans une étude dans le but de répondre à la question posée Biostatistiques: Ce sont les outils mathématiques permettant de préciser la "confiance" que l'on peut accorder aux résultats observés dans l'étude Les tests statistiques permettent d'estimer que les résultats trouvés ne correspondent pas exclusivement au hasard
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4a. Phase I Choix population PHASE 1:Première administration chez l'homme Molécule à index thérapeutique large: Volontaires sains Détermination des premiers effets biologiques Dose entraînant les 1erseffets indésirables Dose entraînant les 1erseffets pharmacologiqu Molécule à index thérapeutique étroit: Volontaires malades Atteindre une dose permettant une efficacité maximale associée à une toxicité acceptable (notion de TDL, DMT, DR) Nécessite une autorisation de lieux Thezenas - M1 Epidémiologie. 201231
Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4a. Phase I Essai de phase 1 En pratique: Minimiser le nombre de patients inclus Recueillir le plus d'information possible Eviter les surdosages (et sous-dosages) Sélectionner la dose initiale en fonction de pré-cliniques et cliniques Choisir les posologies successives à tester Choisir le schéma d'escalade de dose
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Dose initiale
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4a. Phase I Newell, Br J Cancer, 1999
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4a. Phase I Dose initiale Choix de la dose initiale Dose ni trop haute, ni trop basse Première administration vs molécule déjà étu The FDA and EMEA recommandent de se base la toxicology pré-clinique tester à la fois sur les espèces rongeurs et non-rongeurs Choix empirique PK, PD, pré-clinique 1/10ede la LD10(dose lethal à 10 %) chez les souris S’il existe des toxicités évidentes chez les non-rongeurs (Chien, singe, ..), 1/6eà 1/3 de la TDL (toxic dose low) chez les espèces les plus sensible.
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Dose initiale
Dose initiale et MTD
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4a. Phase I
Le Tourneau, J Clin Oncol, 2009
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4a. Phase I Palier Choix des posologies successives (palier) • Ne pas monter trop vite ni trop lentement • Première administration vs molécule déjà étudiée • Définir le type de toxicité attendue • Définir la dose attendue
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4a. Phase I Méthode STANDARD Titre du rotocoleEtude de phase I-II évaluant l'association Sorafénib (NEXAVAR®) et pIrinotecan en 2èmeligne ou plus de traitement des cancers colorectaux métastatiques avec une mutation de Kras. (protocole Nexiri) Critères d'évaluation PHASE I L'escalade de dose est réalisée selon la méthode standard avec au moins 3 patients à chaque palier et un maximum de 6 patients en cas de toxicité limitante. Le nombre minimum de patients est de 3 et le maximum est de 18. Définition de la toxicité dose limitante (DLT) •Toxicité hématologique : grade 4 (granulocytes < 5 00/mm3, plaquettes < 50000/mm3) > 7 jours, neutropénie fébrile (fièvre38°5 C avec neutropénie de grade 3-4), sepsis concomitant d'une neutropénie de grade 3-4, thrombopénie symptomatique (hémorragie). •Diarrhée grade 4. •Toute toxicité de grade 4 (à l'exception des vomis sements en l'absence de traitement préventif ou de l'alopécie). •Toute toxicité nécessitant un retard de cure de pl us de 15 jours. Définition de la dose maximale tolérée (DMT) La DMT est atteinte si 33% des patients ont au moins une DLT au cours des 3 premières cures de traitement (1,5 cycle).
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4a. Phase I Essai de phase 1 Choix du design d'escalade de dose Objectifs: Augmentation standardisée pour tendre le plus rapidement possible vers l'objectif Estimer avec précision les effets pharmacologique observés En pratique: Escalade traditionnelle basée sur un algorithme "3+3" Escalade de dose basée sur un modèle mathématique
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4a. Phase I Méthode STANDARD Objectif:Déterminer ladose maximale tolérée (DMT)pour l'efficacité du nouveau produit espéré sans effet toxique trop important Donner ladose recommandée(Palier DMT -1) Méthode: • Fixer à priori lespaliersintéressants cliniquement à tester. En général 4-5 paliers. • Répertorier lestoxicités limitantes (DLT)non acceptables. • Choisir la limite d'acceptabilité de la DMT: Quel pourcentage de toxicité est acceptable au palier de la DMT ? Généralement on se fixe sur33%(1 pts /3), plus rarement 50%. • Délai d'observation des DLTs. Généralement sur les premiers cycles.
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4a. Phase I Méthode STANDARD Tox max : 30 % PALIER 1 PALIER 2 PALIER 3 PALIER 4 30/330/330/33 1/3 1/6  32/63 Total: 15 pts (3,6,6) DMT: palier III Dose recommandée= palier 2 Nb Pts (DMT) = 6
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4a. Phase I
Designs 3x3 -Méthode « Standard » – Plusieurs paliers – Prévoir un palier -1 (peu probable) – Règles d'arrêt (Toxicités limitantes) – 3 patients par palier (6 au palier DMT) CRM / CRML (O'Quigley, 1990) – Plusieurs paliers – Prévoir un palier -1 (peu probable) – Règles d'arrêt (Toxicités limitantes) – méthodes tenant compte des résultats patients précédant pour le choix du palier – plus efficace, moins de patients, moins pratique pour les cliniciens Thezenas - M1 Epidémiologie. 2012
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Méthodologie Biostatistiques des Essais Thérapeutiq ues 4a. Phase I Méthode STANDARD
3 pts au niveau L > 1 DLTSM  CRML Estimation du niveau J le plus proche de la MTD  Thezenas - M1 Epidémiologie. 2012
Designs
0 DLT 1 DLT  ou 3 DLT 2 J > L   J < L
Le Tourneau, J Natl Cancer Inst, 2009 Thezenas - M1 Epidémiologie. 2012
3 pts au niveau L+1 3 pts au niveau1 DLT L  > 2 DLT MTD 1 pt au niveau L+1 1 pt au niveau J 41
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