MIB Oncologie Item Anatomie Pathologique des tumeurs Facteurs pronostiques tissulaires du cancer
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Niveau: SupérieurMIB Oncologie : Item 140 – Anatomie Pathologique des tumeurs Facteurs pronostiques tissulaires du cancer Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Pr Valérie COSTES Septembre 2004 FACTEURS PRONOSTIQUES TISSULAIRES DU CANCER PLAN DU COURS I- Degré d'extension d'un cancer (stade) .............................................................................2 II- Degré de différenciation ....................................................................................................2 A- grade histopronostique .............................................................................................................. 2 B- Expression de récepteurs........................................................................................................... 2 III- Marqueurs du cycle cellulaire..........................................................................................3 A- Nombre de mitoses ..................................................................................................................... 3 B- Mesure de la ploïdie (contenu en ADN) et la phase s.............................................................. 3 b1- Rappel du cycle cellulaire normal : 3 b2- Techniques d'étude : la cytométrie en flux : 3 C- Antigène nucléaire KI67.............................................................................................................. 3 D- L'anti-oncogène p53.................................................................................................................... 4 IV- Marqueurs de métastases................................................................................................4 A - Marqueurs de l'angiogénèse ..................................................................................................... 4 B- Protéases...................................................................................................................................... 4 C- Molécules d'adhésion ................................................................................................................. 4 V- Marqueurs prédictifs de réponse au traitement .............................................................4 A- c-cerbB2 : ..................................................................................................................................... 4 B- D'autres anticorps monoclonaux bénéficient aussi actuellement d'une A.M.M................... 5 Contact enseignant : Pr V COSTES - Mail : population cellulaire en suspension t4 selon le degré croissant d'extension de la tumeur primitive pronostic de tumeurs cellule évidence par immunohistochimie sur coupes contenu en adn protéine b1- rappel du cycle cellulaire anti-oncogène p53 anatomie pathologique des tumeurs facteurs
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Facteurs pronostiques tissulaires du cancer
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
Pr Valérie COSTES
Septembre 2004
FACTEURS PRONOSTIQUES TISSULAIRES DU CANCER
PLAN DU COURS
I- Degré d'extension d'un cancer (stade) .............................................................................2
II- Degré de différenciation....................................................................................................2
A- grade histopronostique .............................................................................................................. 2
B- Expression de récepteurs........................................................................................................... 2
III- Marqueurs du cycle cellulaire..........................................................................................3
A- Nombre de mitoses ..................................................................................................................... 3
B- Mesure de la ploïdie (contenu en ADN) et la phase s.............................................................. 3
b1
- Rappel du cycle cellulaire normal :
3
b2
- Techniques d'étude : la cytométrie en flux :
3
C- Antigène nucléaire KI67.............................................................................................................. 3
D- L'anti-oncogène p53.................................................................................................................... 4
IV- Marqueurs de métastases................................................................................................4
A - Marqueurs de l'angiogénèse..................................................................................................... 4
B- Protéases...................................................................................................................................... 4
C- Molécules d'adhésion ................................................................................................................. 4
V- Marqueurs prédictifs de réponse au traitement .............................................................4
A- c-cerbB2 : ..................................................................................................................................... 4
B- D’autres anticorps monoclonaux bénéficient aussi actuellement d’une A.M.M................... 5
Contact enseignant :
Pr V COSTES - Mail : v-costes_martineau@chu-montpellier.fr
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I- Degré d'extension d'un cancer (stade)
Le stade utilise des critères plus objectifs, reconnus internationalement. Il tient compte de :
- la taille
- extension en profondeur
- la dissémination ganglionnaire
Le système le plus utilisé à l'heure actuelle est le système TNM, élaboré par l'UICC (Union
Internationale Contre le Cancer). Il repose sur 3 éléments :
T :
- extension de la tumeur primitive
N :
- l'absence ou la présence et l'extension des métastases ganglionnaires lymphatiques
régionales
M :
- l'absence ou la présence de métastases à distance.
La juxtaposition de chiffre à ces 3 symboles indique l'extension des lésions malignes, par exemple :
T0 (pas de signe de tumeur primitive) et T1, T2, T3, T4 selon le degré croissant d'extension de la
tumeur primitive. Par convention, Tis désigne les carcinomes in situ (pas de franchissement de la
membrane basale).
N0 (pas de métastase ganglionnaire), N1, N2, N3
M0 (pas de métastase à distance), M1 (présence de métastase à distance).
Deux classifications sont parfois distinguées :
- Une classification clinique pré thérapeutique qui s'appuie sur les résultats de l'examen clinique,
radiologique et/ou endoscopique, désignée par le sigle TNM (ou cTNM)
- Une classification histopathologique post opératoire qui s'appuie sur les constatations faites grâce à
l'examen histologique désigné par le sigle pTNM.
En cas de tumeurs multiples simultanées dans un même organe, c'est la tumeur possédant la
catégorie T la plus élevée qui devra être classée.
Après avoir déterminé les catégories T, N et M, il sera possible de les grouper en stades.
Exemple, le cancer du colon.
Après chirurgie ; l'examen anatomo-pathologique précise également l'état des recoupes chirurgicales :
saines ou infiltrées et la distance de la tumeur par rapport à ces recoupes. Cette distance est
importante pour estimer le risque de récidive locale d'une tumeur.
II- Degré de différenciation
A- grade histopronostique
L'histopronostic d'un cancer se propose d'établir une certaine estimation de son agressivité ou degré
de malignité, fondée sur :
- la différenciation des cellules tumorales (peu, moyennement, bien différencié).
- le nombre de mitoses : en général donné par l'index mitotique (nombre de mitoses par champs à
G400).
- La présence de nécrose
- L'invasion vasculaire
La plupart des grades histopronostiques vont de I à IV suivant l'augmentation du degré d'anaplasie
des cellules tumorales, l'augmentation du nombre de mitoses et l'étendue de la nécrose.
Un grading si possible doit être effectué sur l'ensemble de la tumeur.
Il repose sur les impressions subjectives de l'examinateur et a souvent un intérêt clinique limité.
B- Expression de récepteurs
De nombreuses tumeurs expriment des récepteurs hormonaux, en particulier les carcinomes nés aux
dépends de glandes sous contrôle hormonal comme le sein et la prostate.
La mise en évidence de récepteurs aux oestrogènes dans un carcinome mammaire permet de prédire
que le cancer a 60 % de chance de répondre aux anti-oestrogènes. Lorsque les récepteurs à la
progestérone sont également exprimés, le cancer a 80 % de chance de répondre à l'hormonothérapie.
Ces récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone sont mis en évidence par immunohistochimie
sur coupes. Des techniques de quantification reproductible de leur expression sont actuellement à
l'étude.
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Dans les adénocarcinomes prostatiques, dont la majorité répond au traitement par les anti-
androgènes, la mise en évidence des récepteurs aux androgènes sur coupes ne se fait pas en
pratique courante.
III- Marqueurs du cycle cellulaire
A- Nombre de mitoses
C'est un important facteur pronostique dans la plupart des cancers. Le compte mitotique se fait dans
les zones les plus prolifératives en comptant le nombre de mitoses par mm
2
.
B- Mesure de la ploïdie (contenu en ADN) et la phase s
b1
- Rappel du cycle cellulaire normal :
La quantité d'ADN dans un noyau interphasique en G0/G1 (G0 = phases de quiescence, G1 = phase
de croissance) est stable, constante pour une espèce donnée. Chez l'homme, elle est de 5 à 6 pg
dans les cellules somatiques.
A l'état physiologique, cette quantité varie au cours du cycle. Pour les cellules somatiques, elle
correspond à 2n chromosomes dans le noyau interphasique en G0/G1. La quantité d'ADN augmente
rapidement pendant la phase S de duplication de l'ADN pour atteindre 4n en phase G2. En mitose, la
division de la cellule mère donne naissance à 2 cellules filles à 2n chromosomes à contenu en ADN
équivalent. Ces cellules sont dites diploïdes.
En pathologie tumorale maligne, il existe souvent des anomalies du contenu en ADN, souvent variable
d'une cellule cancéreuse à l'autre. Ces cellules peuvent se multiplier et constituer un clone cellulaire à
contenu d'ADN anormal, c'est à dire aneuploïde.
b2
- Techniques d'étude : la cytométrie en flux :
La cytométrie de flux (CMF) permet de mesurer, pour chaque cellule d'une population cellulaire en
suspension, certains paramètres optiques qui peuvent être reliés à la taille de la cellule (diffusion de la
lumière aux petits angles), à sa forme (diffusion de la lumière à 90°) ou à la présence de marqueurs
fluorescents (fluorescence à diverses longueurs d'ondes). Le renseignement de base est le nombre
de cellules ayant une intensité donnée. Les cellules marquées défilent devant un faisceau laser qui
excite le fluorochrome. L'analyse des acides nucléiques, et en particulier de l'ADN, s'effectue après
coloration par des fluorochromes spécifiques tel que l'iodure de propidium (lecture dans l'orange) qui
s'intercale entre les acides nucléiques. Les résultats de l'analyse d'une population cellulaire ou
nucléaire apparaissent sous forme d'histogrammes comportant en abscisse l'intensité de fluorescence
proportionnelle au contenu en ADN, et en ordonnée le nombre de cellules. Deux caractéristiques
tumorales peuvent être déterminées à partir de cet histogramme : le contenu en ADN ou ADN ploïdie,
et l'activité de prolifération, exprimée par le pourcentage de cellules en phase S.
La mesure du pourcentage de cellules en phase S, à partir des histogrammes d’ADN, est faite à l’aide
de modèles mathématiques.
En pathologie tumorale, on peut obtenir différents types d'histogramme selon :
- l'accroissement de l'activité proliférative qui se traduit par une augmentation du pic 4n et un
aplatissement du pic 2n, associés à une augmentation des cellules en phase S.
- apparition de nouveaux pics à côté des pic normaux, correspondant à des clones de cellules
aneuploïdes.
Quelques définitions :
- aneuploïdie = cellules non comprises dans le pic diploïde (2n), ni dans ses multiples.
- hypoploïdie = cellules dont le contenu en ADN est inférieur à celui des cellules normales (< 2n).
- hyperploïdie : cellules dont le contenu en ADN est supérieur à celui des cellules normales (> 4n).
Le degré d'ADN-aneuploïdie est généralement corrélé au grade de malignité morphologique classique
au cours de nombreux processus tumoraux. Plus une tumeur est de haut grade de malignité, plus le
pourcentage de cellules aneuploïdes est élevé. De même, le pourcentage de cellules en phase S est
corrélé à l'activité proliférante de la tumeur.
C- Antigène nucléaire KI67
Ag nucléaire dont l'expression est associée à la prolifération cellulaire et persiste tout au long des
différentes phases du cycle cellulaire (G1, S, G2, M). Il est absent en phase G0.
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On peut le mettre en évidence par immuno-histochimie sur coupes. Le résultat est exprimé en
pourcentage de cellules tumorales positives.
Il est moins utilisé que le compte mitotique. Il est surtout intéressant pour préciser le pronostic de
tumeurs peu proliférantes (avec très peu de mitoses à compter en histologie standard) : méningiomes,
sarcomes de bas grades. Les seuils restent à définir.
Il représente une aide au diagnostic dans certains types de lymphomes.
D- L'anti-oncogène p53
P53 est une phosphoprotéine nucléaire qui est capable en réponse à un stress cellulaire d'initier l'arrêt
du cycle cellulaire et l'apoptose. Cet anti-oncogène est l'oncogène le plus souvent muté dans les
cancers à un stade évolué. La protéine P53 mutée se lie à la protéine P53 normale (ou protéine P53
sauvage) et empêche son action. La protéine P53 mutée possède une demi-vie longue et s'accumule
donc dans le noyau de la cellule cancéreuse où elle peut être révélée par immuno-histochimie.
La mise en évidence de cette protéine mutée dans les cancers semble être un facteur de mauvais
pronostic mais des résultats discordants ont été publiés.
IV- Marqueurs de métastases
A - Marqueurs de l'angiogénèse
L'angiogénèse est indispensable au développement de la tumeur. Dans de nombreuses tumeurs il a
été montré que la richesse de la vascularisation, mise en évidence par immuno-histochimie avec un
anticorps reconnaissant les cellules endothéliales, était un facteur de risque en terme de récidive
locale et de survenue de métastase. Cependant, il n'existe pas encore de méthode fiable pour
quantifier de façon reproductible la vascularisation d'une tumeur qui, de plus, a souvent une répartition
hétérogène.
On peut également rechercher les protéines qui active l'angiogénèse : VEGF et angiogénine.
B- Protéases
Pour essaimer, les cellules cancéreuses doivent d'abord franchir la membrane basale pour les cellules
carcinomateuses puis, pour toutes les cellules malignes qu'elles soient carcinomateuses ou
sarcomateuses, franchir les parois des vaisseaux lymphatiques et sanguins pour métastaser. Pour se
faire, elles doivent sécréter des protéases capables de digérer ces membranes. Des taux élevés de
protéases, en particulier de cathepsine D et les métalloprotéases seraient un facteur de mauvais
pronostic dans le cancer du sein.
C- Molécules d'adhésion
Les cadhérines sont des molécules d'adhésion qui jouent un rôle important dans les contacts
intercellulaires. Certains auteurs ont montré une relation entre la diminution de l'expression de cette
protéine membranaire en immuno-histochimie et la présence de métastases ganglionnaires dans les
cancers du sein. De même, la perte d'expression de syndecan-1, une autre protéine de membrane,
est associée à un mauvais pronostic dans les carcinomes épidermoïdes de la sphère ORL.
V- Marqueurs prédictifs de réponse au traitement
On assiste actuellement au développement de nouveaux traitement utilisant des anticorps
monoclonaux dirigés contre un antigène le plus spécifique possible du clone tumoral. La construction
de ces anticorps murins qui doivent être humanisés afin de ne pas être détruit par les cellules de
l'immunité du patient coûte très cher. Aussi il faut être sure que les cellules tumorales expriment
l'antigène en question. C'est à l'anatomopathologiste que revient cette tâche.
A- c-cerbB2 :
c- erbB2 code pour une glycoprotéine transmembranaire qui est un récepteur de facteur de
croissance. Dans 20 à 25 % des carcinomes mammaires, cet oncogène est activé par amplification
génique, ce qui se traduit par une surexpression de la protéine erbB2 détectable en immuno-
histochimie. Cette surexpression apparaît dans la majorité des études un facteur de mauvais
pronostic. On a développé des anticorps spécifiques, ayant une action cytostatique (Herceptin), ciblant
les cellules tumorales surexprimant cerbB2. La détection immuno-histochimique de la surexpression
de c-erbB2 au niveau des tumeurs mammaires va permettre de cibler les patients pouvant bénéficier
de ce nouveau traitement.
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B- D’autres anticorps monoclonaux bénéficient aussi actuellement d’une A.M.M.
Ce sont les anticorps anti CD52 utilisés dans des leucémies lymphoïdes chroniques, anti CD20 dans
des lymphomes CD20+ et leucémies B, plus récemment anti-récepteur de l’EGF dans des cancers
colorectaux avancés. Pour les leucémies la mise en évidence de l'antigène CD52, indispensable au
traitement, se fait à partir du sang par cytométrie en flux. Par contre pour les lymphomes ou les
cancers colorectaux, l'expression de CD20 ou de l'EGFR doit être rechercher avant la mise en route
d'un éventuel traitement à partir des tissus tumoraux fixés en paraffine, par immuno-histochimie.
Pour être utile, un facteur pronostique doit être reproductible, avoir un coût économique
raisonnable et apporter une information pronostique indépendante dans les études
statistiques multifactorielles.
A ce titre, seul le stade (taille tumorale, statut ganglionnaire, présence
ou non de métastase), le grade histologique avec le compte mitotique et la mise en évidence des
récepteurs hormonaux dans le cancer du sein sont validés à ce jour. Tous les autres facteurs doivent
encore faire l'objet d'études randomisées.
