RECHERCHE DE MUTATIONS SUR DES GENES IMPLIQUES DANS DES MALFORMATIONS CARDIAQUES CONGENITALES

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Niveau: Supérieur

  • mémoire


MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté Par Gabrielle GILBERT Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes RECHERCHE DE MUTATIONS SUR DES GENES IMPLIQUES DANS DES MALFORMATIONS CARDIAQUES CONGENITALES Soutenu le 17 novembre 2009 devant le jury suivant : Pr Yves BENYAMIN: Président du jury Pr Jean-Marie EXBRAYAT : Tuteur pédagogique Dr Patrice BOUVAGNET : Tuteur scientifique Dr Sophie DUPUIS-GIROD. : Examinateur Dr Gilles MILLAT : Examinateur Mémoire préparé sous la direction de : Dr Patrice BOUVAGNET () Laboratoire de Cardiogénétique Centre de Biologie et Pathologie Est Groupe Hospitalier Est 28, avenue du Doyen Lépine 69677 BRON et de Pr Jean Marie EXBRAYAT () Laboratoire de Reproduction et Développement des Vertébrés EPHE (Sciences de la Vie et de la Terre) 25, rue du Plat 69288 Lyon cedex 02 RESUME Les Malformations Cardiaques Congénitales sont des anomalies du développement. Dans les Pays occidentaux, elles représentent la première cause de mortalité et de morbidité chez l'enfant de moins d'un an. Les MCC sont dépistables à la 22ème semaine d'aménorrhée, mais très peu sont effectivement diagnostiquées lors des échographies systématiques. L'origine des MCC est encore mal connue.

  • gène de l'élastine

  • phénotype

  • progrès sur l'élucidation des mécanismes responsables

  • maladie

  • phénomène d'enroulement latéral de l'embryon

  • séquençage du génome complet

  • modèles animaux au phénotype évocateur de la pathologie humaine

  • humain

  • adn


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Publié le 01 novembre 2009
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Langue Français
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MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L’EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE   ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES  Sciences de la Vie et de la Terre   MEMOIRE   Présenté Par   Gabrielle GILBERT   Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes   RECHERCHE DE MUTATIONS SUR DES GENES IMPLIQUES DANS DES MALFORMATIONS CARDIAQUES CONGENITALES    Soutenu le 17 novembre 2009 devant le jury suivant : Pr Yves BENYAMIN: Président du jury Pr Jean-Marie EXBRAYAT : Tuteur pédagogique Dr Patrice BOUVAGNET : Tuteur scientifique Dr Sophie DUPUIS-GIROD. : Examinateur Dr Gilles MILLAT : Examinateur
 Mémoire préparé sous la direction de :  Dr Patrice BOUVAGNET (patrice.bouvagnet@chu-lyon.fr) Laboratoire de Cardiogénétique Centre de Biologie et Pathologie Est Groupe Hospitalier Est 28, avenue du Doyen Lépine 69677 BRON  et de  Pr Jean Marie EXBRAYAT (jmexbrayat@univ-catholyon.fr) Laboratoire de Reproduction et Développement des Vertébrés EPHE (Sciences de la Vie et de la Terre) 25, rue du Plat 69288 Lyon cedex 02 RESUME  Les Malformations Cardiaques Congénitales sont des anomalies du développement. Dans les Pays occidentaux, elles représentent la première cause de mortalité et de morbidité chez l’enfant de moins d’un an. Les MCC sont dépistables à la 22 ème semaine d’aménorrhée, mais très peu sont effectivement diagnostiquées lors des échographies systématiques. L’origine des MCC est encore mal connue. 13% viennent d’anomalies chromosomiques, 5% sont syndromiques, 2% ont une cause environnementale identifiée et 80% ont une cause inconnue. Des progrès récents ont montré que MCC pourraient être d'origine génétique avec un mode de transmission intermédiaire. Des porteurs de MCC présentent un risque 10 fois plusélevé d’avoir un enfant souffrant de MCC plus grave.   L’identification des gènes impliqués requiert des études génétiques regroupant des familles étendues et multiplexes. Nous avons mis au point la technique de « denaturing high performance liquid chromatography, dHPLC, pour tester le gène de l’élastine (ELN). Cette protéine appartient à la famille des protéines fibreuses de type structural et est sécrétée par les fibroblastes, l'élastine permet aux cellules de se lier et permet aux tissus biologiques de se former. Ainsi, le bon fonctionnement des vaisseaux sanguins, des tissus conjonctifs, est étroitement lié aux caractéristiques de l’élastine. De façon générale, les mutations sur le gène ELN sont associées à des sténoses aortiques supravalvulaires. Notre étude a permis d’identifier trois variations de séquences: p.Tyr150X (connue), p.Gly53Gly et p.Gly3Val.   La mise au point de la technique de « High Resolution Melt », HRM, a été réalisée sur le gène NOTCH1. Il s’agit d’une protéine transmembranaire dont le territoire extracellulaire rentre en contact avec le domaine correspondant de 3 ligands spécifiques. NOTCH1 intervient dès l’embryogenèse et joue un rôle essentiel dans le développement cardiovasculaire. Les mutations sur le gène NOTCH1 sont connues pour engendrer des malformations cardiaques de types bicuspidie aortique,