Rôle de l instabilité génétique dans la réponse aux traitements dans une population de cancers du sein localement avancés et traités par chimiothérapie première
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Rôle de l'instabilité génétique dans la réponse aux traitements dans une population de cancers du sein localement avancés et traités par chimiothérapie première

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Description

Niveau: Supérieur
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté par Samy-Félix PICARD Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes Rôle de l'instabilité génétique dans la réponse aux traitements dans une population de cancers du sein localement avancés et traités par chimiothérapie première Soutenu le 2 décembre 2003 Devant le jury suivant : Andràs PALDI Président Joseph ABECASSIS Examinateur Sylvie REVENEAU Examinateur Sarab LIZARD-NACOL Examinateur Laboratoire EPHE : Laboratoire d'Immunologie et Immunothérapie des cancers Faculté de Médecine et de Pharmacie 21000 Dijon Directeur : M. Jean-François JEANNIN Laboratoire de Laboratoire de Génétique Moléculaire recherche : Centre George François Leclerc – Unité INSERM 517 21000 Dijon Directeur : Mme Sarab LIZARD-NACOL () ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE RÔLE DE L'INSTABILITÉ GÉNÉTIQUE DANS LA RÉPONSE AUX TRAITEMENTS DANS UNE POPULATION DE CANCERS DU SEIN EPHE Banque de Monographies SVT 1

  • mécanismes de réparation des cdb

  • laboratoire de laboratoire de génétique moléculaire

  • composants de la pcr

  • compréhension des mécanismes de la cancérisation

  • lésions bénignes

  • single strand

  • instabilité génétique

  • loh

  • adn polymérase


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Publié le 01 décembre 2003
Nombre de lectures 63
Langue Français

Exrait

MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE
ET DE LA RECHERCHE


ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES

Sciences de la Vie et de la Terre


MEMOIRE


Présenté par

Samy-Félix PICARD


Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes




Rôle de l'instabilité génétique dans la réponse aux traitements dans une population
de cancers du sein localement avancés et traités par chimiothérapie première



Soutenu le 2 décembre 2003 Devant le jury suivant :
Andràs PALDI Président Joseph ABECASSIS Examinateur Sylvie REVENEAU Sarab LIZARD-NACOL



Laboratoire EPHE : Laboratoire d'Immunologie et Immunothérapie des cancers
Faculté de Médecine et de Pharmacie 21000 Dijon
Directeur : M. Jean-François JEANNIN


Laboratoire de Laboratoire de Génétique Moléculaire
recherche : Centre George François Leclerc – Unité INSERM 517
21000 Dijon
Directeur : Mme Sarab LIZARD-NACOL
(slizard@dijon.fnclcc.fr)
ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES

SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE


RÔLE DE L'INSTABILITÉ GÉNÉTIQUE DANS LA RÉPONSE AUX
TRAITEMENTS DANS UNE POPULATION DE CANCERS DU SEIN
EPHE Banque de Monographies SVT 1LOCALEMENT AVANCÉS ET TRAITÉS PAR CHIMIOTHÉRAPIE
PREMIÈRE

Samy-Félix PICARD

Soutenu le 16 décembre 2003

L'altération génétique la plus fréquente dans le cancer du sein est la LOH (Loss of heterozygosity ou
perte d'allèle) qui résulte d'une instabilité génétique due aux erreurs de réparation des cassures double
brin de l'ADN par le système de recombinaison. Le but de cette étude est de déterminer le rôle de
l'instabilité génétique dans la tumorigenèse mammaire ainsi que dans la résistance aux traitements.
L'analyse des lésions non cancéreuses liées ou non au cancer du sein montre que la LOH est un
événement spécifique aux cellules tumorales. De plus, l’accumulation de LOH sur des loci impliqués
dans la réparation des cassures double brin (P53, BRCA1 et ATM) aurait un certain effet sur l'apparition
spontanée de LOH dès les stades les plus précoces de la tumorigenèse mammaire. Dans les lésions
cancéreuses, P53 est liée à une forte instabilité génétique. Nos résultats montrent aussi que les récidives
suite au traitement pourraient avoir comme origine des clones résistants contenant des altérations
spécifiques. En effet, la LOH au loci du gène FHIT apparaît liée à un mauvais pronostic. En outre, nos
résultats, bien que préliminaires, montrent que la LOH du gène BRCA1 pourrait diminuer son expression
et que l'instabilité génétique est associée à sa surexpression. L'ensemble de ces données indique que
l'étude des altérations génétiques contribue à la compréhension des mécanismes de la cancérisation
mammaire et de la résistance aux traitements. Ces altérations mettent en avant le rôle du système de
réparation par recombinaison des cassures double brin dans la stabilité génétique et la tumorigenèse
mammaire. D'autre part, l'étude de nouveaux gènes impliqués dans les mécanismes de réparation des
cassures double brin tels que c-Myc ou FHIT est envisagée. Les résultats seront complétés par la suite
par des études statistiques approfondies liées aux données cliniques.

MOTS-CLEFS : Cancer du sein localement avancé, instabilité génétique, analyse de fragments,
système de réparation des cassures doubles brins, BRCA1.
Table des matières

ble des matières 1
te des abréviations 6
roduction 7
I. Le cancer du sein : épidémiologie et dépistage_____________________________ 8
A) Epidémiologie______________________________________________________ 8
1. Facteurs de risque___________________________________________________________________ 8
a) Facteurs de risque hormonaux8
b) de risque génétiques9
c) Facteurs de risque comportementaux________________________________________________ 9
d) Groupes à haut et faible risque_____________________________________________________ 9
B) Dépistage_________________________________________________________ 10
II. Progression tumorale des lésions mammaires_____________________________ 10
EPHE Banque de Monographies SVT 2A) Les lésions bénignes________________________________________________ 10
B) Les lésions précancéreuses__________________________________________ 11
C) Les lésions préinvasives_____________________________________________ 11
D) Les lésions invasives11
III. Bilan pronostique du cancer du sein____________________________________ 12
A) Les facteurs pronostiques classiques__________________________________ 12
1. Classification TNM________________________________________________________________ 12
2. de Feldman___________________________________________________________ 13
3. Classification de Chevalier 13
4. de Sataloff____________________________________________________________ 14
5. Classification de Honkoop 14
6. d'Aberdeen15
B) Les nouveaux facteurs pronostiques___________________________________ 16
IV. Les anomalies génétiques du cancer du sein______________________________ 16
A) Niveau nucléotidique_______________________________________________ 16
B) Niveau chromosomique_____________________________________________ 17
V. Localisations chromosomiques les plus affectées dans le cancer du sein
sporadique________________________________________________________ 18
A) Proto-oncogènes___________________________________________________ 18
B) Gènes suppresseurs de tumeur_______________________________________ 19
VI. Réparation des lésions de l'ADN_______________________________________ 20
A) BER______________________________________________________________ 21
B) NER21
C) La réversion directe________________________________________________ 22
D) MMR_____________________________________________________________ 22
E) La tolérance_______________________________________________________ 23
F) TCR______________________________________________________________ 23
VII. Sources cellulaires spontanées de Cassure double brin (CDB) de l’ADN_______ 24
A) Topoisomérase_____________________________________________________ 24
B) Réplication________________________________________________________ 24
C) Méiose___________________________________________________________ 25
D) Sites fragiles______________________________________________________ 25
E) CDB : résultant de réparation par excision_____________________________ 25
F) Autres mécanismes_________________________________________________ 26
VIII. Rôle des CDB dans l’apparition de l'instabilité génétique__________________ 26
EPHE Banque de Monographies SVT 3IX. Syndromes humains d'instabilité génétique______________________________ 26
A) Ataxie télangiectasie (AT)___________________________________________ 27
B) Syndrome de Nijmegen_____________________________________________ 27
C) Anémie de Fanconi_________________________________________________ 28
D) Syndrome de Bloom________________________________________________ 28
E) de Werner_______________________________________________ 29
X. Mécanismes de réparation des CDB_____________________________________ 29
XI. Mécanisme dépendant de l'homologie (HRR)____________________________ 30
XII. HRR conservatrice__________________________________________________ 31
A) Modèle DSBR (Double Strand Break Repair : Réparation des CDB)________ 31
B) Modèle SDSA (Synthesis Dependant Strand Annealing : Hybridation de brins
néosynthétisés)______________________________________________ 32
C) Modèle BIR (Break-Induced Replication : Réplication induite par cassure)_ 32
XIII. HRR non conservatrice_______________________________________________ 33
A) Modèle SSA (Single Strand Annealing : Hybridation simple brin)_________ 33
XIV. Mécanismes indépendants des homologies_______________________________ 33
A) NHEJ fidèle_______________________________________________________ 34
B) NHEJ génératrice d'erreurs (GE)_____________________________________ 35
XV. CDB et aberrations chromosomiques____________________________________ 36
XVI. Les mécanismes d'apparition des LOH__________________________________ 38
XVII. Résistance et réparation des altérations de l'ADN__________________________ 41

atériel et méthodes 46
I. Les échantillons analysés
A) Les lignées cellulaires
1. Lignées mammaires
2. Lignées leucémiques
3. du col utérin
4. Lignées coliques
B) Les lésions tumorales du sein
1. Tumeurs bénignes
2. localement avancées
C) Les prélèvements
1. Origines
2. Extractions
3. Quantification
a) Au spectrophotomètre
b) Au spectrofluorimètre
EPHE Banque de Monographies SVT 44. Préparation des échantillons
c) Issus de sang, de tumeurs congelées et de paraffine
d) Issus de microdissection
5. Stockage
XVIII. Technique d'analyse des microsatellites
A) Les microsatellites
B) "Polymerase chain reaction" (PCR) ou réaction de polymérisation en chaîne
1. Principe
2. Les composants de la PCR
e) L’ADN
f) polymérase
g) Les amorces
h) Les désoxyribonucléotides
i) Le chlorure de magnésium
j) Le tampon
3. Contrôle de l’amplification
C) Analyse des microsatellites par électrophorèse capillaire
1. Principe
2. Techniques
a) La fluorescence
b) Préparation des échantillons
c) Lancement de l'analyse
3. Mise au point technique
a) Les conditions initiales
b) L'analyse en multiplex
(i) Principe
(ii) Mises au point et validation
D) Interprétation des Résultats
1. Exploitation des résultats
a) LOH ou Perte d'hétérozygotie
b) MIN ou Instabilité de microsatellite
c) Analyses statistiques
2. Caractéristiques des électrophorégrammes
a) Les pics "+A" ou l'addition non amorcée d'adénine
b) Les pics "stutter" ou le dérapage chromatidien
c) L'amplification préférentielle
d) L'utilisation d'ADN extrait de coupes en paraffine
XIX. Quantification de l'expression génique en RT-PCR en temps réel par la méthode
TAQMAN™
A) Préparation des échantillons
1. Extraction de l’ARN total
2. Contrôle qualitatif et quantitatif des ARN
3. Transcription inverse
B) Principe de la technique Taqman™
C) Mises au point de PCR simplex
1. Détermination des concentrations optimales
EPHE Banque de Monographies SVT 52. Vérification de l'efficacité
D) Vérification de la qualité des ADNc par méthode TAQMAN™
E) Quantification de l'expression du gène BRCA1
1. Les Références
a) Le calibrateur
(i) TMN I
(ii) TMN 2
(iii) TMN 3
b) Les gènes de référence
(i) 18S
(ii) TBP
2. BRCA1 ou le gène cible
3. Technique d'analyse en Biplex de BRCA1 et 18S

sultats
I. Analyse de fragments
A) Les microsatellites étudiés
B) TP53 dinucléotide et TP53 Pentanucléotide
C) La population des fibroadénomes
D) Les lignées cellulaires
1. Analyse dans les lignées parentales
2. dans les lignées résistantes
3. La population des tumeurs localement avancées
a) Altérations observées dans les tumeurs avant traitement
b) dans les après
XX. Quantification de l'expression génique du gène BRCA1 par RT-PCR en temps réel par la
méthode TAQMAN™
A) Mises au point
B) Quantification en biplex du gène BRCA1
scussion
liographie
nexes
avaux et publications

Liste des abréviations
ADN Acide déoxyribo nucléotidique
ADNc ADN complémentaire
AP Site apurique ou apyrimidique
ARN Acide ribonucléique
ATP Adénosine triphosphate
BER Réparation par excision de bases (base excision repair)
BET Bromure d'éthidium
BIR Réparation induite par cassure (break induced repair)
BRCA Breast cancer
BRP Bleu de bromophénol
EPHE Banque de Monographies SVT 6CCD Charged coupled devise
Ct Cycle seuil (Cycle Threshold)
ddNTP Dideoxyribo nucléotide triphosphate
dNTP Deoxyribo nucléotide
DO Densité optique
Dox Doxorubicine
DSB Cassure double brin (double strand break)
DSBR Réparation de cassures double brin (double strand break repair)
DTT Dithiothreitol
EDTA Acide éthylène diamine tétracétique
EGF Facteur de croissance épithélial (Epitelial growth factor)
FGF de fibroblastique (Fibroblast growth factor)
FHIT Fragile histidine triade
HNPCC Syndrome familial de cancer colorectal non polyposique (hereditary non polyposis
colorectal cancer)
LOH Perte d'hétérozygotie ou d'allèle (loss of heterozygosity)
MgCl Chlorure de magnesium2
MIN Instabilité des microsatellites (microsatellite instability)
MMR Réparation de mésappariements (mismatch repair)
NER par excision de nucléotides (nucleotide excision repair)
NHEJ Jonction d'extrémités non homologues (non homologous end joining) F NHEJ fidèle
NHEJ GE NHEJ génératrice d'erreurs
NIN ou NER Instabilité nucléotidique
pb Paires de bases
PBS Tampon phosphate salin (phosphate buffer saline)
PCR Réaction de polymérisation en chaîne (polymerase chain reaction)
pH Potentiel d'hydrogène
POP Performed Optimised Polymer
PPI Préparation pour injection
qsp Quantité suffisante pour
RER Erreur de réplication (replication error)
RFLP Polymorphisme de restriction (restriction fragment length polymorphism)
RH Recombinaison homologue
SDS Sodium dodecyl sulphate
SDSA Hybridation de brins néosynthétisés (synthesis dependent strand annealing)
SSA simple brin (single strand annealing)
SSCP Polymorphisme de conformation simple brin (single strand conformation polymorphism)
STR Répétition courte en tandem (short tandem repeat)
Taq Thermus Aquaticus
TCR Réparation couplée à la transcription (Transcription coupled repair)
Tm Température de fusion (temperature melting)
TMN Tumeur – Ganglion – Métastase (Tumor-Node-Metastasis)
UV Ultra-violet
VBL Vinblastine
I. Le cancer du sein : épidémiologie et dépistage
A) Epidémiologie
Le cancer du sein constitue l'affection tumorale maligne la plus fréquemment rencontrée chez la
femme. Les études épidémiologiques ont mises en évidence la prédominance de ce type de cancer dans
les pays industrialisés de l'hémisphère Nord où le régime alimentaire est plutôt riche en graisses et où la
fécondité est faible et contrôlée. En effet, une femme sur 10 est atteinte par le cancer du sein dans ces
populations. En France, le cancer du sein représente la première cause de mortalité chez les femmes de 40
à 55 ans (19% des décès par cancer) (Berlie, 1996), avec environ 34 000 nouveaux cas par an soit 32%
des cancers (Ministère de la santé Juillet 2001). L’incidence du cancer du sein augmente rapidement avec
l’âge jusqu’à 55 ans mais se prolonge ensuite tardivement, avec un maximum de fréquence entre 65 et
EPHE Banque de Monographies SVT 775 ans (Faure, 2000). Au contraire, l'incidence de cette pathologie est très faible dans les pays asiatiques
et dans les pays en voie de développement. Le risque de décès dépend du stade de la maladie au moment
du diagnostic et de son agressivité biologique qui peut être très variable. Après traitement, le taux de
survie global tous stades confondus est de 60% à 5 ans et de 45% à 10 ans (Oudard, 1997). Le cancer du
sein chez l'homme est rare, représentant à peine 1% de l'ensemble des cancers du sein, et est souvent
associé à une prédisposition familiale (Oudard, 1997).
1. Facteurs de risque
a) Facteurs de risque hormonaux
Les règles précoces, une ménopause tardive (> 55ans), la nulli ou pauciparité, un âge tardif de la
première grossesse (> 35ans), toutes ces caractéristiques augmentent les facteurs de risque du cancer du
sein.
L'utilisation de contraceptifs oraux et l'augmentation du risque de cancer du sein ont fait l'objet de
nombreuses publications depuis plusieurs années, mais il ne semble pas exister d'augmentation du risque
de cancer du sein liée à la prise de contraceptifs.
Le traitement substitutif de la ménopause a entraîné de nombreuses polémiques. Aux Etats-Unis, la
plupart des études n'ont montré aucune augmentation des facteurs de risque de développer un cancer du
sein. L'une d'entre elles aurait montré que l'utilisation d'oestrogènes favoriserait ce risque, mais
uniquement pendant la période de prise d'oestrogènes. Par ailleurs, le traitement substitutif de la
ménopause n'est pas le même aux USA et en France.
b) Facteurs de risque génétiques
Il existe des familles où les cancers du sein sont nombreux. Plus le lien de parenté avec des
personnes atteintes est étroit, plus le facteur de risque est élevé. Par ailleurs, ce type de cancer du sein se
développe plus souvent chez la femme jeune. Cette transmission héréditaire pourrait être à l'origine de
10% des cancers du sein. Ce sujet a été récemment débattu dans l'actualité puisque dans certains cas,
certaines équipes ont proposé une mastectomie préventive.
c) Facteurs de risque comportementaux
Ils sont principalement liés à l'alimentation, au tabagisme et à l'environnement. Dans le cas du
cancer du sein, le facteur alimentaire constituerait un facteur de risque important. Il semble que la
consommation excessive de graisses animales, de sucres et d'alcool puisse être incriminée.
L'observation des migrations corrobore le rôle de l'alimentation dans l'apparition des cancers du
sein. Au Japon, les femmes ont moins de risque de développer un cancer du sein que les femmes nord-
américaines. En outre, une femme japonaise migrant aux USA garde le même risque de développer un
cancer du sein que celui qu'elle aurait eu en restant au Japon. Sa descendance féminine, quant à elle,
présentera un risque qui tendra à se rapprocher de celui des femmes du pays d'adoption : cela pourrait
s'expliquer par la modification des habitudes alimentaires d'origine au profit de celles du pays d'adoption.
d) Groupe à haut et faible risque
En 1995, Hulka a publié dans The Lancet un tableau récapitulatif des facteurs caractérisant les
groupes de femmes à risque élevé et à risque faible.
Le groupe au risque le plus faible serait constitué de femmes jeunes, asiatiques ou africaines sans
EPHE Banque de Monographies SVT 8antécédents familiaux de cancer du sein, et originaires de milieux simples et/ou ruraux. Ce groupe de
femme présente des mammographies de faible densité, ont eu des règles tardives, des grossesses précoces
et multiples, accompagnées d'allaitement des enfants.
Ainsi, la fréquence, la gravité du cancer du sein, les facteurs de risque multiples suggèrent le grand
intérêt d'un dépistage du cancer du sein. Une réduction du risque de décès a été démontrée surtout à partir
de 50 ans.
B) Dépistage
Le dépistage et le diagnostic du cancer du sein reposent sur des méthodes de détection dont la plus
importante est la mammographie. Cependant, il ne faut pas négliger l'importance de l'examen clinique
des seins et l'autopalpation des seins et des aisselles par la femme elle-même. Ces dernières années, le
taux de décès lié au cancer du sein a chuté d'environ 15% suivant les pays, grâce, notamment, à un
diagnostic plus précoce et au développement de meilleurs traitements. Plus le diagnostic est précoce et
plus les chances de guérison sont grandes. Les données épidémiologiques soulignent la nécessité d'un
dépistage précoce afin de pouvoir contrôler la maladie le plus tôt possible lorsque la tumeur est petite et
localisée au sein. En effet, un gain de 12 mois dans le diagnostic d'un carcinome mammaire aboutit à une
réduction d'environ 30% de la probabilité de métastases.
II. Progression tumorale des lésions mammaires
Il existe une grande variété histologique parmi les lésions de la glande mammaire. Des études
menées sur des populations importantes de patientes ont permis d'estimer les risques relatifs de
développer un cancer du sein associé à ces différentes lésions. Ce risque est déterminé en comparant
l'incidence du cancer du sein chez des femmes présentant un facteur de risque, avec des femmes du
même âge dans la population générale.
Le risque associé à toute lésion mammaire doit être évalué dans un contexte global, tenant compte
aussi bien des caractéristiques histologiques, de l'histoire familiale, de l'âge et de l'existence de biopsies
mammaires antérieures. Les lésions du sein peuvent être regroupées en quatre grandes catégories sur la
base des données histologiques.
A) Les lésions bénignes
Parmi les lésions bénignes du sein, on distingue les lésions sans relation avec le cancer du sein
(gynécomastie, maladie fibreuse) et les mastopathies bénignes pouvant être associées au cancer. Ainsi,
quatre principaux types de lésions bénignes peuvent être définies :
· Kystes : dus à une prolifération épithéliale. Ils peuvent être isolés ou plus souvent
disséminés dans un ou deux seins.
· Papillomes intracanalaires : néoplasmes épithéliaux bénins apparaissant dans un
galactophore. Ces lésions peuvent être multiples (papillomatose).
· Fibroadénome : lésion typique de la femme jeune. Cette tumeur bénigne est souvent unique
et constituée d'une prolifération conjonctive et épithéliale.
· Tumeur phyllode de grade I : lésion formée par une hyperplasie cellulaire importante. Elle
peut aussi avoir des formes malignes au départ du tissu conjonctif (grade II et III).
EPHE Banque de Monographies SVT 9B) Les lésions précancéreuses
L'hyperplasie est une prolifération désordonnée de cellules épithéliales observées à tous les niveaux
de l'arbre galactophorique. Suivant l'épaisseur de la couche cellulaire, elle est classée en hyperplasie
légère (3 à 4 couches de cellules), modérée (5 à 6) ou floride (plus de 6). Ces trois types histologiques
sont définis comme hyperplasies typiques et constituent des lésions bénignes. En revanche, l'hyperplasie
atypique comporte certaines caractéristiques d'un carcinome in situ et appartient aux lésions risquant de
développer un cancer du sein (Fitzgibbons et al. 1998).
C) Les lésions préinvasives
On distingue plus particulièrement les carcinomes intracanalaires des carcinomes lobulaires in situ.
Le carcinome intracanalaire in situ est un carcinome des canaux galactophores fréquemment multifocal
qui ne franchit pas la membrane basale. Le carcinome lobulaire in situ (CLIS) est défini comme un
carcinome des canalicules intralobulaires souvent multicentriques.
D) Les lésions invasives
Il existe des phénomènes d'invasion microscopique de la membrane basale qui font passer la tumeur
d'un état de carcinome in situ à un état de carcinome invasif. L'identification et la classification des
tumeurs malignes sont basées sur des critères anatomopathologiques. Généralement, les états invasifs sont
répartis de la façon suivante :
· Les carcinomes canalaires infiltrants, représentant 75% des cancers du sein, sont des
tumeurs qui métastasent souvent au niveau des ganglions axillaires et sont par conséquent de
mauvais pronostique.
· Les carcinomes lobulaires infiltrants, représentant 5 à 10% des tumeurs du sein.
· Les carcinomes infiltrants plus rares tels que les carcinomes mucineux, tubuleux,
médullaires, papillaires et la maladie de Paget du mamelon (15% des cancers du sein).
D'autres tumeurs (<1% des cancers du sein) constituent un groupe de lésions disparates : les
sarcomes mésenchymateux, les lymphomes malins non Hodgkiniens primitifs du sein et les
angiosarcomes.
III. Bilan pronostique du cancer du sein
A) Les facteurs pronostiques classiques
L'évolution du cancer du sein étant très variable, il est important de déterminer le stade des états
cancéreux d'après les systèmes de classification conventionnels.
Ces systèmes de classification se basent sur des aspects cliniques, pathologiques et/ou
histologiques.
1. Classification TNM (utilisée pour nos populations)
La classification classique TNM (Tumeur, Ganglions, Métastases) repose sur la taille de la tumeur,
EPHE Banque de Monographies SVT 10

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