Année Thèse n°
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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
Année 2006 Thèse n° 5297 Discipline : Neurosciences par Yvan Peterschmitt Etude de l'influence de différentes régions télencéphaliques sur la mise en jeu des neurones dopaminergiques mésencéphaliques dans les processus d'inhibition latente Soutenue publiquement le 11 Décembre 2006 Membres du jury Directeur de Thèse : Dr. Alain LOUILOT, CR, Strasbourg Rapporteur Interne : Dr. Jean ZWILLER, DR, Strasbourg Rapporteur Externe : Dr. Valérie DAUGÉ, DR, Créteil Rapporteur Externe : Dr. Thérèse JAY, DR, Paris Examinateur : Prof. Marie-José FREUND-MERCIER, PU, Strasbourg Thèse présentée pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Louis Pasteur Strasbourg I

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Langue Français
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Exrait





Thèse présentée pour obtenir le grade de

Docteur de l’Université Louis Pasteur

Strasbourg I


Année 2006 Thèse n° 5297

Discipline : Neurosciences


par Yvan Peterschmitt




Etude de l’influence
de différentes régions télencéphaliques
sur la mise en jeu
des neurones dopaminergiques mésencéphaliques
dans les processus d’inhibition latente










Soutenue publiquement le 11 Décembre 2006


Membres du jury

Directeur de Thèse : Dr. Alain LOUILOT, CR, Strasbourg
Rapporteur Interne : Dr. Jean ZWILLER, DR, Strasbourg
Externe : Dr. Valérie DAUGÉ, DR, Créteil
Externe : Dr. Thérèse JAY, DR, Paris
Examinateur : Prof. Marie-José FREUND-MERCIER, PU, Strasbourg



































A Morgane,
A ma famille,
A mes amis.
Remerciements
Le travail présenté dans ce mémoire a été réalisé dans le laboratoire Inserm U405
« Psychopathologie et pharmacologie de la cognition » qui, en Janvier 2005, est devenu
l’Unité U666 « Physiopathologie clinique et expérimentale de la schizophrénie ».


J’adresse tout d’abord mes remerciements au Prof. Jean-Marie Danion, pour son accueil
au sein du laboratoire, pour son écoute et pour son soutien.



Je souhaite aussi remercier tout particulièrement les membres du jury : Mme le Dr Valérie
Daugé, Mme le Prof. Marie-José Freund-Mercier, Mme le Dr Thérèse Jay et M. le Dr Jean
Zwiller, pour avoir bien voulu accepter d’évaluer ce travail de thèse.



Je tiens ensuite à dire ma profonde reconnaissance au Dr Alain Louilot, qui a dirigé mon
travail de thèse et m’a permis de le mener à terme. Pour le temps qu’il a consacré, avec
patience à me reprendre dans tout ce que je faisais. Sa rigueur scientifique, son esprit
analytique, sa vigilance constante et sa détermination resteront pour moi des modèles. Je lui
dois aussi le dur apprentissage de l’abnégation, indispensable à un tel projet.

Je veux aussi exprimer ma sincère gratitude au Dr Jérôme Jeanblanc, qui m’a initié aux
techniques du laboratoire et m’a transmis son savoir-faire pratique.

Je suis encore reconnaissant à M. André Hoeltzel pour son aide technique et logistique
précieuse, pour sa compagnie agréable et sa bienveillance.

Merci enfin à Mlle Francisca Meyer pour sa collaboration aux travaux présentés dans ce
mémoire, pour sa simplicité, sa motivation et sa détermination à poursuivre malgré les
difficultés.



Je suis également reconnaissant
Au personnel de l’animalerie, pour les soins aux animaux.
Aux chercheurs de l’unité pour leurs conseils judicieux et leurs encouragements réguliers,
en particulier, au Prof. Guy Sandner pour sa suggestion de rejoindre le laboratoire pour y
effectuer mon DEA ; au Dr Astrid Nehlig, pour sa sympathie ; à M. Dider Pinault, qui sait
aussi l’investissement que représente le travail in vivo ; au Dr Anne Giersch, pour ses
lumières sur la psychophysique de la vision ; au Dr Jack Foucher, pour son enthousiasme et sa
générosité ; au Prof. Pierre Vidailhet pour ses contacts ;
Aux étudiants de l’unité : Alexandra, Alice, Aude, Caroline, Céline, Claire, David, Elodie,
Franck, Jennifer, Julien, Régina, Ronald, Sandra, Sébastien (et les autres) : pour leur
gentillesse et leur tolérance ;
Aux techniciennes de l’unité : Arielle, Bich Thyu, Estelle et Marie-Jo : pour leur aide et
leur bonne humeur ;
Au secrétariat de l’unité, et Christine en particulier.

. ../Je veux encore remercier

Les Dr Jean-Luc Moreau et Thérésa Ballard, chez Roche (Bâle), pour m’avoir fait
découvrir la neurobiologie ;

M. Serge Gobaille, pour avoir suscité mon intérêt pour la neurochimie in vivo. Pour sa
disponibilité et sa sincérité aussi ;

Le Dr Matthieu Lacambre, pour m’avoir permis d’appréhender la schizophrénie par sa
face clinique ;

Et spécialement un de mes amis, M. Jean Galland, infographiste (www.choc02.com), pour
la réalisation de l’illustration I.2.




Je tiens enfin à assurer de ma gratitude l’Académie nationale de Médecine pour avoir
considéré favorablement mon projet et m’avoir attribué le financement nécessaire à son
achèvement dans les meilleures conditions.
Publications PUBLICATIONS ET COMMUNICATIONS
AUXQUELLES LA THESE A DONNE LIEU

Publications
Jeanblanc J.*, Peterschmitt Y.*, Hoeltzel A. and Louilot. Influence of the entorhinal cortex
on accumbal and striatal dopaminergic responses in a latent inhibition paradigm.
Neuroscience, 2004, vol. 128, p.187-200. (* contribution équivalente).

Peterschmitt Y., Hoeltzel A. and Louilot. Striatal dopaminergic responses observed in latent
inhibition are dependent on the hippocampal ventral subicular region. European Journal of
Neuroscience, 2005, vol. 22, p. 2059-2068.

Peterschmitt Y., Meyer F., Louilot A., Neonatal reversible inactivation of the entorhinal
cortex results in disruption of adult accumbal dopaminergic responses observed in latent
inhibition (soumis).

Peterschmitt Y., Meyer F., Louilot A., The ventral subiculum influences dopaminergic
responses observed in the nucleus accumbens in latent inhibition paradigm (en voie de
soumission).

Communications avec publication de résumés
Jeanblanc J., Peterschmitt Y., Hoeltzel A. and Louilot A. Etude de l’influence du cortex
entorhinal sur les réponses dopaminergiques du noyau accumbens dans l’inhibition latente.
ème6 Colloque de la Société des Neurosciences. Rouen (France), 13-16 Mai, 2003.

Jeanblanc J., Peterschmitt Y., Hoeltzel A. and Louilot A. Dopaminergic changes in the
thnucleus accumbens in latent inhibition paradigm are dependant on the entorhinal cortex. 10
International Conference on in vivo Methods, Stockholm (Suède), 24-27 Juin, 2003. In
Monitoring Molecules in Neurosciences (Eds Kehr, J., Fuxe, K., Ungerstedt, U., Svensson,
T.), p.70-72.

Peterschmitt Y., Jeanblanc J., Hoeltzel A. and Louilot A. The entorhinal cortex controls the
rdstriatal dopaminergic responses in latent inhibition paradigm. 33 Annual Meeting of the
American Society for Neuroscience, New Orleans (Etats-Unis), 2-7 Novembre, 2003.
(Abstract sélectionné pour communication orale).

Jeanblanc J., Peterschmitt Y., Hoeltzel A. and Louilot A. The dopaminergic changes
observed in the nucleus accumbens in latent inhibition are dependent on the entorhinal cortex.
rd33 Annual Meeting of the American Society for Neuroscience, New Orleans (Etats-Unis), 2-
7 Novembre, 2003. (Abstract sélectionné pour communication orale).

Peterschmitt Y., Jeanblanc J., Hoeltzel A. and Louilot A. The striatal dopaminergic
thresponses obtained in latent inhibition paradigm are dependent on the entorhinal cortex. 4
Forum of European Neuroscience, Lisbon (Portugal), 10-14 Juillet, 2004.

Peterschmitt Y., Hoeltzel A. and Louilot A. The striatal dopaminergic changes observed in
thlatent inhibition are dependent on the ventral subiculum. 34 Annual Meeting of the
American Society for Neuroscience, San Diego (Etats-Unis), 23-27 Octobre, 2004. (Abstract
sélectionné pour communication orale).
Peterschmitt Y., Hoeltzel A. and Louilot A. Striatal dopaminergic responses in latent
èmeinhibition: Influence of the ventral subiculum. 7 Colloque de la Société des Neurosciences.
Lille (France), 17-22 Mai, 2005.

Peterschmitt Y., Meyer F.,Hoeltzel A., Louilot A., Neonatal reversible blockade of the
entorhinal cortex results in disruption of latent inhibition responses in adult rat, Program
thNo.647.18.2005 Abstract. 35 Annual Meeting of the American Society for Neuroscience,
Washington DC (Etats-Unis), 12-16 Novembre, 2005.

Peterschmitt Y., Meyer F., Louilot A., Abolition of latent inhibition in the nucleus
thaccumbens following neonatal reversible blockade of the entorhinal cortex, 5 Forum of
European Neuroscience, Vienne (Autriche), 8-12 Juillet, 2006.

Peterschmitt Y., Meyer F., Louilot A., The hippocampal ventral subicular region influences
ththe dopaminergic responses observed in the core part of the nucleus in latent inhibition. 36
Annual Meeting of the American Society for Neuroscience, Atlanta (Etats-Unis), 14-18
Octobre, 2006.

Meyer F., Peterschmitt Y., Louilot A., Latent inhibition responses in the shell part of the
nucleus accumbens are disrupted in adult rat following neonatal functional blockade of the
thentorhinal cortex. 36 Annual Meeting of the American Society for Neuroscience, Atlanta
(Etats-Unis), 14-18 Octobre, 2006. (Abstract sélectionné pour communication orale).


Communications affichées sans publication de résumés
Jeanblanc J., Peterschmitt Y., Hoeltzel A. and Louilot A. Influence of the entorhinal cortex
on the dopaminergic changes observed in the nucleus accumbens in latent inhibition. Neurex
meeting, Bâle (Suisse), 11 Avril, 2003.

Peterschmitt Y., Jeanblanc J., Hoeltzel A. and Louilot A. Differential influence of the
entorhinal cortex on dopamine in the core of the nucleus accumbens and the anterior striatum
in latent inhibition. Neurex meeting, Freiburg (Allemagne) 23 Avril, 2004.

Peterschmitt Y., Hoeltzel A. and Louilot. Involvement of the ventral subiculum in the striatal
dopaminergic responses observed in latent inhibition. Neurex meeting, Strasbourg (France), 4
Avril, 2005.
Peterschmitt Y., Hoeltzel A., Louilot. Influence of the ventral subiculum on striatal
èmedopaminergic and behavioural responses observed in latent inhibition. XV Colloque de
Rouffach "Diagnosis and management of schizophrenic disorders", Rouffach (France), 28
erSeptembre-1 Octobre, 2005.
Meyer F., Peterschmitt Y., Louilot A., Latent inhibition responses in the shell part of the
nucleus accumbens are reversed following neonatal functional blockade of the entorhinal
cortex. Neurex meeting, Bâle (Suisse), 29 mars, 2006.

Peterschmitt Y., Meyer F., Louilot A. The dopaminergic responses obtained in the core part
of the nucleus accumbens in latent inhibition are dependent on the ventral subiculum. Neurex
meeting, Bâle (Suisse), 29 mars, 2006.

Communication sur invitation
Peterschmitt Y., The network of latent inhibition. Eltem-Neurex Symposium on
schizophrenia, Ottrott (France), 3-5 Novembre, 2005. Résumé
a schizophrénie est une pathologie neuropsychiatrique caractérisée par une
désintégration psychique, qui reflèterait une dysconnexion fonctionnelle entre régions L cérébrales intégratives. Une régulation dopaminergique (DA) inadéquate et des
altérations anatomofonctionnelles du lobe temporal associées, qui auraient une origine
neurodéveloppementale, pourraient contribuer à la dégradation des processus cognitifs
comme l’inhibition latente (IL) ou la reconnaissance mnésique, observée chez les patients.
Afin de modéliser chez l’animal certains aspects physiopathologiques de la schizophrénie, le
but de cette thèse était de préciser le substrat neurobiologique dont la dysconnexion provoque
une perte de l’IL, avec l’hypothèse que les structures impliquées participent à la mémoire de
reconnaissance.
Ainsi, une inactivation transitoire induite in situ par la tétrodotoxine a d’abord été réalisée au
niveau du cortex entorhinal (ENT) ou du subiculum ventral de l’hippocampe (SUB) de rats
adultes, puis dans une perspective neurodéveloppementale, de l’ENT de rats âgés de 8 jours.
Les réponses comportementales d’IL chez l’adulte ont été mesurées dans un paradigme
d’aversion olfactive conditionnée et la libération de DA enregistrée simultanément, dans le
striatum dorsal (uniquement après blocage adulte) ou le noyau accumbens (partie core et shell
dorsomédian), par voltamétrie chez les rats vigiles.
Nos résultats montrent que la dysconnexion fonctionnelle de l’ENT ou du SUB adultes ou de
l’ENT néonatal, apparaît suffisante pour perturber l’IL et les variations DA. Ces données
originales attestent de la pertinence de notre approche de modélisation de la physiopathologie
de la schizophrénie.

Mots clefs : aversion olfactive conditionnée, cortex entorhinal, dopamine, dysconnexion
fonctionnelle, inhibition latente, neurodéveloppemental, noyau accumbens, reconnaissance
mnésique, schizophrénie, striatum dorsal, subiculum, voltamétrie in vivo.


chizophrenia is a neuropsychiatric pathology characterized by a psychic disintegration,
which could reflect a functional disconnection between several integrative brain S regions. The poorly-understood functional dopaminergic (DAergic) disturbance and the
anatomofunctional alterations in temporal lobe structures reported in the pathology could
result from early insults of neurodevelopmental origin. All this could contribute to the
disruption of some cognitive processes such as latent inhibition (LI) and recognition memory
observed in patients.
In order to model some pathophysiological aspects of schizophrenia in animals, the aim of
this thesis was to precise the neurobiological substrate whose disconnection leads to a loss of
LI, with the hypothesis that structures involved are those concerned with recognition memory.
Hence, a locally tetrodotoxin-induced transitory inactivation of the adult rats’ entorhinal
cortex (ENT) or ventral subiculum of the hippocampus (SUB) has been first performed, and
then, in a neurodevelopmental perspective, of the 8-day-old rats’ ENT. Adult behavioural LI
responses have been measured in a conditioned odour aversion paradigm and DA release has
been monitored simultaneously, either in the dorsal part of the anterior striatum (only after the
adult blockade) or in the nucleus accumbens (core and dorsomedial shell parts) using in vivo
voltammetry in freely moving rats.
Our results show that a functional disconnection of the adult’s ENT or SUB or of the
neonate’s ENT appears sufficient to lead to a loss of LI and altered DA regulation. These new
data enlighten the pertinence of our approach of the modelization of the pathophysiology of
schizophrenia.

Key words: conditioned odour aversion, dopamine, dorsal part of the striatum, entorhinal
cortex, functional disconnection, latent inhibition, neurodevelopmental, nucleus accumbens,
recognition memory, schizophrenia, ventral subiculum, in vivo voltammetry.