MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE

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Niveau: Supérieur, Master, Bac+5

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MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE présenté par Anthony LAUGÉ pour l'obtention du diplôme de l'école Pratique des Hautes Etudes Etude génétique de l'Ataxie Télangiectasie Laboratoire de Génétique Oncologique UMR-8025 Pr. Stéphane RICHARD E.P.H.E (Sciences de la Vie et de la Terre) Service de Génétique Oncologique Dr. Dominique STOPPA-LYONNET Unité de Génétique Constitutionnelle Institut Curie Résumé L'ataxie télangiectasie (AT) est une maladie génétique rare transmise selon le mode autosomique récessif. Sur le plan clinique, elle est caractérisée par des signes neurologiques dégénératifs avec une ataxie cérébelleuse et une apraxie oculomotrice. Dans les formes les plus typiques on retrouve également des télangiectasies. Sur le plan biologique, on observe un déficit immunitaire cellulaire et humoral, une augmentation du taux sérique de l'alphafœtoprotéine (AFP). D'autres signes sont très évocateurs de l'AT : l'instabilité chromosomique impliquant, en particulier, les chromosomes 7 et 14 dans les lymphocytes T périphériques et l'hypersensibilité aux radiations ionisantes et à la chimiothérapie . Le diagnostique de l'AT est rendu difficile par la diversité des signes cliniques et biologiques qui constituent la maladie et l'existence de certaines maladies très proches de l'AT.

  • enfants atteints

  • traitements symptomatiques

  • mutation

  • évidence

  • mutation atm délétère

  • risques vitaux

  • femmes hétérozygotes

  • gène

  • cs


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 MINISTERE DE L’EDUCATION NATIONALE   ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre   MEMOIRE présenté par Anthony LAUGÉ pour l’obtention du diplôme de l’école Pratique des Hautes Etudes     Etude génétique de l’Ataxie Télangiectasie    
         Laboratoire de Génétique Oncologique UMR-8025  Pr. Stéphane RICHARD E.P.H.E (Sciences de la Vie et de la Terre) stephane.richard@kb.u-psud.fr  Service de Génétique Oncologique  Dr. Dominique STOPPA-LYONNET Unité de Génétique Constitutionnelle dominique.lyonnet@curie.net Institut Curie Résumé  L’ataxie télangiectasie (AT) est une maladie génétique rare transmise selon le mode autosomique récessif. Sur le plan clinique, elle est caractérisée par des signes neurologiques dégénératifs avec une ataxie cérébelleuse et une apraxie oculomotrice. Dans les formes les plus typiques on retrouve également des télangiectasies. Sur le plan biologique, on observe un déficit immunitaire cellulaire et humoral, une augmentation du taux sérique de l’alphafœtoprotéine (AFP). D’autres signes sont très évocateurs de l’AT : l’instabilité chromosomique impliquant, en particulier, les chromosomes 7 et 14 dans les lymphocytes T périphériques et l’hypersensibilité aux radiations ionisantes et à la chimiothérapie . Le diagnostique de l’AT est rendu difficile par la diversité des signes cliniques et biologiques qui constituent la maladie et l’existence de certaines maladies très proches de l’AT. Le travail présenté dans ce mémoire EPHE a essentiellement consisté à la mise au point des techniques de criblage et de séquençage du gène ATM . Pour cette étude, nous avons analysé 138 enfants appartenant à 123 familles différentes. Afin d’étayer ou d’infirmer une suspicion d’AT, il nous est apparu nécessaire d’examiner le caractère prédictif des principaux critères du diagnostic d’AT. Chez les enfants atteints de 93 familles présentant au moins une mutation ATM délétère nous avons relevé la fréquence des principaux critères du diagnostic d’AT. En effet, la présence d’une mutation à caractère délétère confirme l’implication du locus ATM dans la pathologie. Ceci nous a permis de définir que les critères les plus prédictifs de la confirmation du diagnostic moléculaire d’AT sont : la présence de signes neurologiques, d’un caryotype typique de l’AT, et une augmentation de l’alphafoetoprotéine sérique. Cette étude nous a également permis d’estimer notre sensibilité de détection à partir d’un sous ensemble de 79 familles dont les enfants présentent un tableau typique d’AT. Dans 96%