MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE

-

Documents
31 pages
Obtenez un accès à la bibliothèque pour le consulter en ligne
En savoir plus

Description

Niveau: Supérieur, Master, Bac+5
MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE APPROCHE CELLULAIRE ET GENIQUE POUR MODULER LA TOXICITE DE LA GREFFE DE CELLULES SOUCHES HEMATOPOIETIQUES ALLOGENIQUES présenté par Sylvain PERRUCHE pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes Soutenu le 18 Octobre 2001 devant la commission d'examen suivante : Mme Geneviève CORDIER- Présidente Mr Jean-François JEANNIN- Rapporteur Mr Philippe SAAS - Examinateur Mme Estelle SEILLES - Examinateur Laboratoire de Thérapeutique Directeur : Mr P. Saas Immunomoléculaire mél : INSERM E 0119, EA 2284 Etablissement Français du Sang de Bourgogne Franche-Comté 1, Bd A. Fleming, 25020 BESANCON CEDEX Laboratoire d'Immunologie et Directeur : Mr JF. Jeannin Immunothérapie des Cancers mél : jfjeanni@u- EPHE Banque de Monographies SVT 1

  • host versus graft

  • prise de greffe

  • tk cultivés

  • cellules apoptotiques

  • hsv-tk

  • injection de cellules

  • greffe de cellules souches hématopoïétiques

  • production d'autoanticorps igg


Sujets

Informations

Publié par
Publié le 01 octobre 2001
Nombre de visites sur la page 68
Langue Français
Signaler un problème
 
MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE   ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES  Sciences de la Vie et de la Terre   MEMOIRE  APPROCHE CELLULAIRE ET GENIQUE POUR MODULER LA TOXICITE DE LA GREFFE DE CELLULES SOUCHES HEMATOPOIETIQUES ALLOGENIQUES   présenté par  Sylvain PERRUCHE   pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes   Soutenu le 18 Octobre 2001 devant la commission d'examen suivante :  Mme Geneviève CORDIER- Présidente Mr Jean-François JEANNIN- Rapporteur Mr Philippe SAAS - Examinateur Mme Estelle SEILLES - Examinateur
   Laboratoire de Thérapeutique Directeur : Mr P. Saas Immunomoléculaire mél : philippe.saas@efs.sante.fr INSERM E 0119, EA 2284 Etablissement Français du Sang de Bourgogne Franche-Comté 1, Bd A. Fleming, 25020 BESANCON CEDEX  Laboratoire d'Immunologie et Directeur : Mr JF. Jeannin Immunothérapie des Cancers mél : jfjeanni@u-
bourgogne.fr Université de Bourgogne, Faculté de Médecine 7, Bd J. d'Arc, 21000 DIJON RESUME  L'étude des mécanismes immunologiques impliqués dans la prise d'un greffon de cellules souches hématopoïétiques allogéniques nécessite la mise en place et la validation d'un modèle expérimental. Ce modèle nécessite la validation de deux paramètres essentiels : (1) le conditionnement "pré-greffe" consistant en une irradiation corporelle totale sublétale à 6 Gy, qui permet une reprise hématopoïétique autologue, (2) le nombre de cellules médullaires de 0,3x10e6 cellules/souris pour étudier l'effet de lymphocytes T ("frais" ou cultivés) et de 10e6 cellules/souris pour étudier le rôle des leucocytes apoptotiques. Les lymphocytes T TK cultivés sont issus de souris transgéniques et cultivés 12 jours afin de mimer le protocole d'obtention de lymphocytes T (LT) humains génétiquement modifiés utilisés en clinique. Les lymphocytes T "frais" TK sont simplement issus de souris transgéniques, sans période de culture. Nous avons confirmé que les lymphocytes T TK cultivés seraient moins alloréactifs que des lymphocytes T TK "frais". Un traitement par ganciclovir (GCV) [permettant d'éliminer spécifiquement les lymphocytes T TK alloréactifs responsables de la survenue de la maladie du greffon contre l'hôte (GvH)] influencerait la prise de greffe induite par les LT cultivés mais pas celle de LT "frais". Le GCV n'élimine pas tous les lymphocytes T TK circulants. L'injection de cellules apoptotiques simultanément au greffon favorise la prise de greffe sans induire de GvH. Nous avons évalué la toxicité potentielle liée à l'injection de cellules apoptotiques car elles pourraient être responsables du déclenchement de pathologies autoimmunes. La prise de greffe facilitée par l'addition de cellules apoptotiques induirait la production d'autoanticorps IgG anti-ADN simple brin, alors que le rejet de greffe est corrélé à une production d'Ac anti-MO du donneur. En revanche, l'injection de cellules apoptotiques n'induit pas de lésions glomérulaires macroscopiques ni de dépôts de complexes immuns au niveau des glomérules (lésions typiques des lupus érythemateux disséminés et associées à la production d'autoanticorps). En conclusion, l'injection de cellules apoptotiques conjointement au greffon médullaire favorise la prise de greffe sans induire de GvH aiguë mais pourrait favoriser l'apparition de certains stigmates d'autoimmunité. Les perspectives de ce travail consisteront à étudier d'autres paramètres d'autoimmunité, comme les anticorps anticardiolipines qui seraient plus sensibles, et évaluer l'effet sur la GvH chronique.    
TABLE DES MATIERES
  INTRODUCTION  1. Greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques                                  1                                  1.1. Rôles bénéfique et néfaste des lymphocytes T lors de 1  la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques 1.2. Nouvelles approches pour moduler l'alloréactivité 2 1.2.1- Les immunosuppresseurs chimiques 3 1.2.2- La déplétion des lymphocytes T du greffon 4 1.2.3- L'approche gène "suicide" 5 1.2.3.1-Présentation de l'approche gène "suicide" 5      thymidine kinase 1.2.3.2-Résultats obtenus dans une étude clinique 5 de phases I/II 1.2.3.3- Résultats obtenus dans les modèles 6 expérimentaux 1.2.4 - L'induction d'une hyporéactivité au cours 7 d'une culture mixte lymphocytaire 1.2.5- Le potentiel modulateur de l'alloréactivité 9 des cellules apoptotiques : effet bénéfique sur la prise de greffe
 2. Mécanismes immunologiques impliqués dans la maladie 9 du greffon contre l'hôte, la prise et le rejet du greffon allogénique de cellules souches hématopoïétiques  2.1. Mécanismes immunologiques impliqués dans la prise 9 et le rejet du greffon de cellules souches hématopoïétiques 2.2. Mécanismes immunologiques impliqués dans la maladie 11 du greffon contre l'hôte ou GvH