MINISTERE DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE

Sandrine Souquiere

Description

Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
MINISTERE DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES THESE DE DOCTORAT Présentée et soutenue publiquement le 4 Juin 2008 par Sandrine SOUQUIERE Pour l'obtention du grade de Docteur de l'École Pratique des Hautes Études Etude des infections par VISmnd 1 et 2 chez le mandrill et le macaque rhésus devant le jury suivant : Docteur Bruno CANQUE - Président du Jury Docteur Roger LEGRAND - Rapporteur Docteur Lisa CHAKRABARTI - Rapporteur Professeur François SIMON - Examinateur Docteur Pierre ROQUES - Directeur scientifique Professeur Jean-Claude GLUCKMAN - Directeur de thèse Directeur de thèse- responsable EPHE : Professeur Jean-Claude GLUCKMAN, Laboratoire d'Immunologie Cellulaire & Immunopathologie de l'EPHE, CNRS UMR 7151, Institut Universitaire d'Hématologie Centre Hayem Hôpital Saint-Louis, 1 avenue Claude Vellefaux 75475 PARIS CEDEX 10 France. Directeur scientifique : Docteur Pierre ROQUES, Service d'Immuno-Virologie / UMR E1, Paris XI, CENFAR, BP 6, 92 265 Fontenay aux Roses. Laboratoire dans lequel la thèse a été effectuée : Laboratoire de rétrovirologie, Centre International de Recherches Médicales, BP 769, Franceville, GABON. RESUME Au Gabon nous avons montré pour la première fois deux VISmnd infectant naturellement les singes mandrills, avec une répartition géographique bien délimitée entre le nord et le sud du pays. Nous avons, d'autre part, démontré que les deux groupes de mandrills appartenaient à deux groupes génétiquement différents définissant ainsi deux haplotypes, nord et sud.

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• centre international de recherches médicales


• phases tardives du cycle viral


• macaque


• tropisme cellulaire


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• macaque rhésus

Sujets

• Roques
• Macaque

Informations

• Publié par: profil-zyak-2012
• Publié le: 01 juin 2008
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• Langue: Français

Extrait

MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES THESE DE DOCTORAT Présentée et soutenue publiquement le 4 Juin 2008 par Sandrine SOUQUIERE Pour l’obtention du grade de Docteur de l’École Pratique des Hautes Études   Etude des infections par VISmnd 1 et 2 chez le mandrill et le macaque rhésus   devant le jury suivant : Docteur Bruno CANQUE - Président du Jury Docteur Roger LEGRAND - Rapporteur Docteur Lisa CHAKRABARTI - Rapporteur Professeur François SIMON - Examinateur Docteur Pierre ROQUES - Directeur scientifique Professeur Jean-Claude GLUCKMAN - Directeur de thèse   Directeur de thèse- responsable EPHE : Professeur Jean-Claude GLUCKMAN, Laboratoire d'Immunologie Cellulaire & Immunopathologie de l'EPHE, CNRS UMR 7151, Institut Universitaire d'Hématologie Centre Hayem Hôpital Saint-Louis, 1 avenue Claude Vellefaux 75475 PARIS CEDEX 10 France. Directeur scientifique : Docteur Pierre ROQUES, Service d'Immuno-Virologie / UMR E1, Paris XI, CENFAR, BP 6, 92 265 Fontenay aux Roses.   Laboratoire dans lequel la thèse a été effectuée : Laboratoire de rétrovirologie, Centre International de Recherches Médicales, BP 769, Franceville, GABON.    

RESUME Au Gabon nous avons montré pour la première fois deux VISmnd infectant naturellement les singes mandrills, avec une répartition géographique bien délimitée entre le nord et le sud du pays. Nous avons, d’autre part, démontré que les deux groupes de mandrills appartenaient à deux groupes génétiquement différents définissant ainsi deux haplotypes, nord et sud. Dans la première partie de ce travail, nous avons comparé les deux types d’infection par les deux virus VISmnd 1 et 2 dans leur hôte naturel, le mandrill. Dans un deuxième temps, nous avons évalué la pathogénicité de ces virus dans un hôte non naturel, le rhésus macaque. L’ensemble de ces résultats a permis de conclure que les deux virus, VISmnd 1 et VISmnd-2, - ne sont pas pathogènes pour leur hôte naturel et qu’il n’existe aucune différence entre ces deux types d’infection. De mal une forte ré nous avons montré l’absence d’activation

chronique du système immunitaire chez ces singes. Les études dans un hôte hétérologue ont montré que bien que ces deux virus ne soient pas létaux pour le macaque rhésus, ils induisent une infection de type « pathogène non progresseur » avec une déplétion des cellules T CD4+ et une activation chronique des cellules T CD8+ dans le sang circulant. La comparaison des infections mandrill/macaque a montré de grande différence en terme de cinétique virale et de réponses immunitaires et ces nouvelles données pourront contribuer à élucider l’absence de pathologie commune à tous chez les singes africains infectés par VIS. Mots clés : VIS, Co-évolution, Mandrill, Macaque, Physiopathologie                    

  TABLE DES MATIERES RESUME........................................................................................................................................................2 TABLES DES MATIÈRES........................................................................................................................7 TABLE DES FIGURES...............................................................................................................................10 ABBREVIATIONS.......................................................................................................................................12 CHAPITRE I.      REVUE DE LA LITTERATURE................ 1.        GÉNÉRALITÉS SUR LES LENTIVIRUS.................................................................. 7 1.1.         S UCTUTRER   ET   ASITAGINORNO   DU   VIRUS   DE   L ’ IMMUNODÉFICIENCE   HUMAINE VIH........... 7 1.2.         D IVERSITÉ   VIRALE   ET   OINCITAIFSSLAC ..................................................................... 8 1.3.         L E   CYCLE   VIRAL .................................................................................................. 9 1.3.1.      Les phases précoces du cycle viral...................................................................... 9 1.3.2.      Les phases tardives du cycle viral..................................................................... 10 1.4.         L E   TROPISME   AIRELLLUEC .................................................................................... 12 1.4.1.      Le récepteur CD4........................................................................................... 12 1.4.2.      Les corécepteurs............................................................................................ 13 1.4.3.      L’infection indépendante du CD4...................................................................... 13 1.5.         I UNOPMMOHTAIGOLE   DE   L ’ INFECTION   À VIH........................................................... 15 1.5.1.      La phase aiguë.............................................................................................. 15 1.5.2.      La phase chronique........................................................................................ 16 1.5.3.      Le SIDA....................................................................................................... 16

2.        LES VIRUS DE L’IMMUNODÉFICIENCE SIMIENNE (VIS).................................... 18 2.1.         C LASSIFICATION   DES VIS ET   GROSINAOITNA   GÉNOMIQUE .......................................... 18 2.2.         P HYLOGÉNIE   DES   PRIMATES   ET   RELATION   AVEC   LES VIS............................................ 19 2.3.         L ES   DIFFÉRENTES   LIGNÉES   DE VIS......................................................................... 22 2.3.1.      La lignée VIH-1/VIScpz................................................................................... 22 2.3.2.      La lignée VIH-2/VISsm/VISmac......................................................................... 22 2.3.3.      La lignée VISagm........................................................................................... 23 2.3.4.      La lignée VISsyk............................................................................................ 23 2.3.5.      La lignée VISlhoest........................................................................................ 24 2.3.6.      La lignée VIScol............................................................................................ 24 2.3.7.      Les VIS recombinants, non classables................................................................ 25 2.4.         L ES   CO - ÉRECTPUESR   DES VIS................................................................................ 27 3.        L’INFECTION NATURELLE CHEZ LES SINGES AFRICAINS : LES MODÈLES DITS « NON PATHOGÈNES » 28 3.1.         D YNAMIQUE   DE   ACITPÉILRON   VIRALE .................................................................... 28 3.1.1.      Charges virales............................................................................................. 28 3.1.2.      Evolution de la diversité virale......................................................................... 30 3.1.3.      Cytopathogénicité.......................................................................................... 30 3.1.4.      Le tropisme cellulaire..................................................................................... 31 3.2.         C ITUQRÉSISERACTA   MMNUIUEIQOGOLS .................................................................. 32 3.2.1.      Réponse humorale.......................................................................................... 32 3.2.2.      Dynamique cellulaire...................................................................................... 32 3.2.2.1.     Déplétion des lymphocytes T CD4+............................................................ 32 3.2.2.2.     Activation et prolifération.......................................................................... 33 3.2.2.3.     Apoptose................................................................................................ 34 3.2.2.4.      expressionRéponse CTL et des cytokines.................................................... 35 3.3.         L ES   CAS   SIOPTELNNECXE   DE SIDA CHEZ   LES   MODÈLES   AFRICAINS ................................ 36 4.        PHYSIOPATHOLOGIE DES VIS APRÈS TRANSMISSION À UNE ESPÈCE HÉTÉROLOGUE : MODÈLES DITS « PATHOGÈNES » 38 4.1.         G SÉTILARÉNÉ .................................................................................................... 38 4.1.1.      Les infections « pathogènes non progresseurs ».................................................. 39 4.1.2.      infections « pathogènes intermédiaires progresseurs ».................................... 39Les 4.1.3.      Les infections « pathogènes rapides progresseurs »............................................. 39 4.2.         I NFECTION VIS SM / SEUQACAM ............................................................................. 40 4.2.1.      Caractéristiques virologiques........................................................................... 40 4.2.1.1.     Charges virales......................................................................................... 40 4.2.1.2.     Evolution de la diversité virale.................................................................... 41 4.2.1.3.     Le tropisme cellulaire................................................................................ 42 4.2.2.      Caractéristiques immunologiques..................................................................... 42 4.2.2.1.     Réponse humorale.................................................................................... 43 4.2.2.2.     Dynamique cellulaire................................................................................. 43 4.2.2.2.1.     Activation cellulaire........................................................................... 43 4.2.2.2.2.     Apoptose.......................................................................................... 44 4.2.2.2.3.     Déplétion......................................................................................... 45 4.2.2.2.4.     Prolifération et régénération cellulaire.................................................... 45 4.2.2.3.     Réponse CTL et production de cytokines...................................................... 46

4.3.         I NFECTION VIS AGM / AMUQACE ............................................................................ 47 4.4.     I NFECTION VIS LHOEST   ET VIS SUN / EMACAQU ......................................................... 48      4.5.         I SNTCOINEF VIS MND -2, VIS TAL , VIS RCM / SEUQACAM ............................................. 49 4.5.1.      Infection de macaques rhésus par VISmnd-2........................................................ 49 4.5.2.      Infection de macaques cynomolgus et rhésus par VISrcm....................................... 50 4.5.3.      Infection de macaques cynomolgus et rhésus par VIStal........................................ 50        

 

  ABREVIATIONS ADN : Acide désoxyribonucléique AGM : singes verts APOBEC3G :apolipoprotein B editing catalytic polypeptide ARN : Acide ribonucléique CCR5 :CC chemokine receptor 5 CD : Cluster de differentiation CTL : Lymphocyte T cytotoxique CXCR4 :CXC chemokine receptor 4 CYN : macaque cynomolgus DC :Dentritic Cellsou cellules dendritiques DC-SIGN :Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule 3-Grabbing Nonintegrin FoxP3 :Forkhead transcription factor 3 gp : Glycoprotéine HLA :Human leucocytes antigens IFNγ: Interféronγ IL : Interleukine LAV :Lymphadenopathy associated virus LPS : Lipopolysaccharide bactérien LTR :Long Terminal Repeat   MNE : macaque nemestrina Nef :Negative Regulatory Factor p : Protéine p.i : post-infection pb : Paires de bases PBMC :Peripheral Blood Mononuclear Cells RM ou RH : macaque rhésus

RT :Reverse Transcriptaseou transcriptase inverse SIDA : Syndrome de l’Immunodéficience Acquise   SM :sooty mangabey Th :T helper TNF :Tumor Necrosis Factor TREC :T-cell receptor excisional circles TRIM5α:Tripartite motif containing 5, isoforme alpha Tat :Transactivator of Transcription Vif :Viral Infectivity Factor   VIS : Virus de l’Immunodéficience Simienne VIH : Virus de l’Immunodéficience Humaine Vpr :Viral protein R   Vpu :Viral protein U   Vpx :Viral protein X    

     

REVUE DE LA LITERATURE   1. Généralités sur les lentivirus Les lentivirus appartiennent à la famille des Rétrovirus, laquelle comprend également les Oncovirus et les Spumavirus. La particularité de ces lentivirus est d’être composée d’un ARN double brin associé à une reverse transcriptase dans un core cylindrique composé d’une protéine de core, d’une protéine de matrice, le tout dans une enveloppe lipidique d’origine cellulaire contenant les protéines glycosylées. Ils entraînent des infections virales lentes et chroniques souvent mortelles. On peut trouver parmi eux, le virusMaedi Visna du mouton, le virus de l’anémie infectieuse du cheval (EIAV), le virus de l’arthrite et de l’encéphalite de la chèvre (CEAV), les virus du syndrome d’immunodéficience du bovin (BIV), du chat (FIV) et du singe (SIV). 1.1.        l’immunodéficienceStructure et organisation du virus de humaine VIH

   En 1983, un premier lentivirus est identifié chez l’homme, responsable du syndrome de l’immunodéficience humaine acquise (SIDA) (Barre-Sinoussi et al., 1983). Ce premier virus a été nommé LAV puis par la suite LAV-1 par opposition au LAV-2, second virus de l’immunodéficience humaine isolé en 1986 (Clavel et al., 1986). Finalement il a été décidé de renommer ces virus HIV-1 et HIV-2 ou VIH-1 et VIH-2, les deux formes d’acronymes étant utilisables dans les travaux scientifiques. VIH-1 est actuellement responsable de la majorité des cas de SIDA dans le monde. Le VIH est un virus sphérique comportant une enveloppe formée d’une bicouche lipidique recouverte de spicules, qui sont des glycoprotéines virales majeures, la gp120 et la gp41 (Figure 1). La