MINISTERE DE LA JEUNESSE DE L'ÉDUCATION NATIONALE DE LA RECHERCHE ET DE LA TECHNOLOGIE

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Niveau: Supérieur, Master, Bac+5
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'ÉDUCATION NATIONALE, DE LA RECHERCHE ET DE LA TECHNOLOGIE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté par Cyril CHAVAGNAC Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes PHYSIOPATHOLOGIE DE L'HYPERSENSIBILITÉ RETARDÉE DE CONTACT – RÔLE DU STRESS PSYCHOLOGIQUE Soutenu le 26 Novembre 2003 devant le jury suivant : Président : Pr Jean-Marie Exbrayat Rapporteur : Pr Geneviève Cordier Examinateur : Pr Jean-François Nicolas Examinateur : Dr Serge Lebecque Laboratoire EPHE Directeur : Pr Geneviève Cordier Interactions cellulaires, rétrovirus et cancer 50, Av. Tony Garnier 69365 LYON cedex 07 Laboratoire d'accueil : INSERM U503 Directeur : Dr Vincent Lotteau Laboratoire d'immunobiologie Responsable : Pr Jean- EPHE Banque de Monographies SVT 1

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Publié le 01 novembre 2003
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MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'ÉDUCATION NATIONALE, DE LA RECHERCHE ET DE LA TECHNOLOGIE  ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la Vie et de la Terre   
MEMOIRE   Présenté par Cyril CHAVAGNAC  Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes    PHYSIOPATHOLOGIE DE L’HYPERSENSIBILITÉ RETARDÉE DE CONTACT – RÔLE DU STRESS PSYCHOLOGIQUE   Soutenu le 26 Novembre 2003 devant le jury suivant :   
 Président : Pr Jean-Marie Exbrayat Rapporteur : Pr Geneviève Cordier Examinateur : Pr Jean-François Nicolas Examinateur : Dr Serge Lebecque    Laboratoire EPHE Directeur : Pr Geneviève Cordier Interactions cellulaires, rétrovirus et cancer 50, Av. Tony Garnier 69365 LYON cedex 07  Laboratoire d’accueil : INSERM U503 Directeur : Dr Vincent Lotteau Laboratoire d’immunobiologie Responsable : Pr Jean-
François Nicolas fondamentale et clinique e-mail : nicolas@cervi-lyon.inserm.fr 21, Av. Tony Garnier 69365 LYON cedex 07
Ecole Pratique des Hautes Etudes - Sciences de la Vie et de la Terre  Physiopathologie de l’Hypersensibilité Retardée de Contact Rôle du stress psychologique  Chavagnac Cyril  Résumé  Dans une première partie de notre travail, nous nous sommes intéressés à la physiopathologie de la dermatite de contact (DAC). La DAC est une réaction d’hypersensibilité de type IV qui se développe suite à un deuxième contact avec un haptène chez des individus préalablement sensibilisés. Dans la DAC classique, la réponse inflammatoire nécessite deux applications d’haptène qui correspondent à deux phases : une première phase de sensibilisation asymptomatique, puis une deuxième phase de révélation, au cours de laquelle les populations T spécifiques d’haptène sont recrutées au site de révélation. De façon intéressante, des individus non sensibilisés peuvent développer une réaction de DAC primaire, après un contact unique avec un haptène, qui donne lieu à une réaction inflammatoire présentant toutes les caractéristiques d’une DAC classique. Au cours de notre travail, nous avons développé un modèle murin de DAC primaire et étudié la physiopathologie de cette réaction et les similitudes avec la réaction de DAC classique. Nous avons montré qu’une application unique d’une dose non-irritante d’haptène (dinitrofluorobenzène, DNFB et isothiocyanate de fluorescéine, FITC), est suffisante pour induire une réaction de DAC primaire au site de contact avec l’haptène, et ne nécessite pas de seconde application. Comme dans la réaction de DAC classique, les cellules effectrices sont des lymphocytes T CD8+ spécifiques producteurs d’haptène d’IFN-g, et les cellules régulatrices, des lymphocytes T CD4+. Dans notre modèle de DAC primaire, l’utilisation de FITC, un haptène fluorescent, a permis de démontrer que celui-ci était encore présent sur la peau 14 jours après son application. Les résultats obtenus suggèrent que le développement d’une réaction de DAC primaire est associé à la persistance de l’haptène dans la peau, ce qui permet le recrutement de lymphocytes T CD8+au site de l’application unique de l’haptène.   Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés au rôle du stress sur le développement d’une réaction de DAC classique. Le stress psychologique affecte la
physiopathologie de nombreuses maladies infectieuses, inflammatoires et auto-immunes. Cependant, les mécanismes par lesquels le stress module les réponses immunitairesin vivo sont peu connus. Afin d’étudier ces mécanismes, nous avons utilisé un modèle de DAC classique. Au cours de notre travail, nous avons montré que l’application d’un stress avant la sensibilisation conduit à une augmentation des réactions d’HSRC. Cet effet du stress psychologique passe par l’augmentation de la migration, vers les ganglions drainants, des cellules dendritiques (DC) ayant captées l’haptène au niveau de la peau. Ceci aboutit à l’augmentation de l’activation lymphocytaire T CD8+ dans les ganglions, ainsi qu’à l’augmentation du recrutement de cellules T CD8+ de la réaction d’HSRC, au site de effectrices deuxième la application de l’haptène. Comme nous l’avons démontré grâce à des expériences d’HSRC et de migration de DC, suite à une déplétion sélective de la noradrénaline ou à l’administration d’antagoniste des glucocorticoïdes, l’effet adjuvant observéin vivo sur la population de DC semble mettre en cause la noradrénaline, et non les glucocorticoïdes. Les résultats obtenus suggèrent que le relargage de noradrénaline, en périphérie, par les terminaisons nerveuses sympathiques joue un rôle adjuvant sur la migration des DC jusqu’aux ganglions lymphatiques, d’où une augmentation de l’activation lymphocytaire T CD8+dans le ganglion.  Mots-clés : peau, hypersensibilité de contact, persistance de l’haptène, lymphocytes T CD8+, stress psychologique, HSRC, DC, migration, noradrénaline.
Tables des matières
  Abréviations                                                                                                                        p 5  Introduction                                                                                                                        p 8  CHAPITRE I : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES                                                      p 12  L’hypersensibilité retardée de contact aux haptènes                                                      p 12 1. Les haptènes                                                                                                                     p 12 1.1. Propriétés physico-chimiques des hap ènes               t                                     p 13
 1.2. Potentiel de sensibilisation                                                                            p 13 . phase de sensibilisatio                                                           2 La n                                     p 14 2.1. Les cellules dendritiques                                                                                                p 14  2.1.1. Distribution des cellules dendritiques                                                         p 15  2.1.1.1. Les DC épithéliales ou cellules de Langerhans                          p 15  2.1.1.2. Les autres localisations des DC                                              p 16  2.1.2. Propriétés des cellules dendritiques                                                            p 18  2.1.2.1. Capture et dégradation de l'antigène                                                           p 19  2.1.2.1.1. Phagocytose                                                                        p 19  2.1.2.1.2. Macropinocytose                                                                 p 20  2.1.2.1.3. Endocytoseviades récepteurs membranaires                      p 20  2.1.2.2. Apprêtement des antigènes                                                                     p 21 2.1.2.2.1. Voie de présentation des molécules du CMH de classe I p 21  2.1.2.2.2. Voie de présentation des molécules du CMH de classe II p 22 2.1.2.3. Migration et maturation des cellules dendritiques p 24 2.1.2.3.1. Migration des DC de la peau jusqu’aux ganglions drainant le site d’application de l’haptène p 25  2.1.2.3.2. Maturation des DC  p 27 2.2. Activation des LT  p 28  2.2.1. Interaction TCR / complexe CMH-peptide
 p 29  2.2.2. Ies molécules de co-stimulation  p 30  2.2.3. La synapse immunologique et le dialogue LT-DC  p 31  2.2.4. Constitution des populations T CD4 et CD8 spécifiques d’haptène p 33  2.2.5. Migration à la périphérie des lymphocytes activés  p 34 3. La phase de révélation                                                                  p 35  3.1. Recrutement des lymphocytes T spécifiques au site d’application de l’haptène p 36  3.2. Rôle effecteur des lymphocytes Tc1 et Th1 dans la phase de révélation p 38  3.2.1. Identification des populations effectrices chez l’homme p 38  3.2.2. Identification des populations effectrices chez la souris p 38  3.2.3. Activité cytotoxique et production d’IFN-g  p 39 3.3 Régulation de l’inflammation  p 41  3.3.1. Rôle des lymphocytes T CD4 régulateurs  p 41  3.3.2. Les autres cellules régulatrices  p 44 Le stress psychologique                                                                   p 45 1. Le système nerveux autonome et l’axe hypothalamo-hypophysaire 46 p  1.1. Le système limbique  p 46 1.2. L hypothalamus  p 47 1.3. L’hypophyse antérieure                                                     p 48 1.4. Fonctions cibles  p 48 1.4.1. Généralités
 p 48 1.4.1.1. Action sur le métabolisme glucidique  p 49 1.4.1.2. Action sur le métabolisme protidique  p 49 1.4.1.3. Action sur le métabolisme lipidique  p 50 1.4.1.4. Action anti-inflammatoire et immunitaire  p 50 2. Le système nerveux sympathique                                                 p 50 3. Conséquences cliniques                                                                 p 52  RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES                                     p 53  
Abréviations
 AA : acides aminés Ac : anticorps Ag : antigène ADN : acide désoxyribonucléique ARN : acide ribonucléique BCR : B cell Receptor BSA : albumine sérique bovine BM-DC : bone marrow derived dendritic cells (cellules dendritiques dérivés de la moelle osseuse) CCL : chimiokine, ligand du récpeteur CCR : récepteur de chimiokine CD : cluster de différenciation CFSE : carboxyfluorescein succinimidyl ester CL : cellules de Langerhans CLIP : Class II associated Invariant chain Peptide CPAg : cellule présentatrice de l'antigène cpm : coup par minute CMH : complexe majeur d'histocompatibilité